L-Polamidone Oral Solution 5mg/ml 3 Fl 100ml

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Wirkstoff: Levomethadonhydrochlorid.

Hilfsstoffe:

Conserv.: Methyl4-hydroxybenzoat (E 218), Betainhydrochlorid, Arom.: Glycerol 85%, gereinigtes Wasser.

1 ml klare und farblose Lösung zum Einnehmen enthält: 5 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechend 4,47 mg Levomethadon.

Die mittlere Dichte der Lösung zum Einnehmen beträgt 1,040 g/ml.

Mittelstarke bis starke akute und prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika und/oder schwacher Opioide, wie z.B. bei:

• starken Schmerzzuständen, Nieren- und Gallenkoliken, postoperativen Schmerzen;
• starken Schmerzzuständen, die als Folge maligner Geschwüre auftreten.

Orale Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit, im Rahmen einer medizinischen, sozialen und psychologischen Behandlung.

Art der Anwendung

Die Lösung zum Einnehmen darf nur oral angewendet werden. Im Allgemeinen erfolgt die Einnahme in mindestens 100 ml Wasser oder Fruchtsaft (z.B. Orangensaft, Himbeersirup).

Die Einzeldosis-Entnahme aus der 100 ml-Flasche erfolgt volumetrisch mit einer geeigneten, graduierten handelsüblichen Einmalspritze über den Luer-Kegeleinsatz.

Aus der 500 ml Glasflasche kann die Entnahme in der Apotheke z.B. über eine handelsübliche kalibrierte Dispensierhilfe erfolgen.

Weitere Hinweise zur Abgabe und Zubereitungen siehe «Sonstige Hinweise».

Dosierung

Levomethadon ist auf Massebasis (mg) etwa doppelt so wirksam wie Methadon (Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon). Bei der Umstellung von Methadon-Razemat auf Levomethadon ist daher die bisherige Dosis zu halbieren.

Schmerzbehandlung

Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre

Als Analgetikum soll L-Polamidon in der kleinsten effektiven Dosis angewendet werden, um eine Abhängigkeit und Toleranzentwicklung zu vermeiden. Eine Dosisanpassung muss bei jungen und älteren Patienten (ab 65 Jahren) sowie bei gleichzeitiger Applikation von Medikamenten, die auf das ZNS hemmend wirken, vorgenommen werden. Abhängig von der individuellen Situation können höhere Dosen als die üblichen Maximaldosen notwendig sein.

Einzeldosis: 1,25‑7,5 mg (0,25‑1,5 ml Lösung zum Einnehmen), bei Bedarf bis 3-mal täglich.

Maximale Einzeldosis: 10 mg (2 ml Lösung zum Einnehmen).

Übliche maximale Tagesdosis: 30 mg (6 ml Lösung zum Einnehmen).

Umstellung von anderen starken Opioiden

Die in klinischen Leitfäden verfügbaren Empfehlungen zur Umstellung von einem oral oder parenteral verabreichten Opioid auf L-Polamidon können nur als Orientierungshilfe dienen, da deren relative Wirkstärke von Patient zu Patient variieren kann. Grundsätzlich sollte der Bedarf eines Patienten an L-Polamidon über 24 Stunden eher niedriger angesetzt werden. In der Regel wird mit der Hälfte der geschätzten Tagesdosis begonnen und anschliessend unter klinischer Kontrolle individuell auftitriert.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre

Erfahrungsgemäss brauchen diese Patienten eine sorgfältige Überwachung bzw. Unterstützung. Aus Sicherheitsgründen wird empfohlen, die Medikation täglich in der Praxis unter Aufsicht durchzuführen und L-Polamidon nach Möglichkeit nur in trinkfertiger Form für kurze Zeit abzugeben.

Ausserdem ist auf die Risiken der Kombination mit anderen Drogen und/oder Alkohol hinzuweisen.

Zu Beginn und im Verlauf einer Substitutionsbehandlung soll der zusätzliche Konsum anderer psychotroper Substanzen zur Abschätzung der möglichen Interaktionen und der benötigten Dosierung von L‑Polamidon thematisiert und auf die Gefahren hingewiesen werden (siehe auch «Interaktionen»).

Besonders während der ersten fünf Tage der Therapieeinstellung sollte die Dosiseinnahme engmaschig kontrolliert werden bzw. unter Sicht erfolgen. Einen Therapiebeginn zu Wochenanfang vermeidet den Wochenendunterbruch während der Therapieeinstellung.

Therapiebeginn bei Opioid-abhängigen Patienten ohne Vorbehandlung

Die Substitution mit L-Polamidon ist mit folgender Dosis zu beginnen:

• 10 mg (2 ml Lösung zum Einnehmen) einmal täglich,
• bei hoher Toleranz 15 mg (3 ml Lösung zum Einnehmen) einmal täglich,
• bei unsicherer Toleranz 5‑7,5 mg (1‑1,5 ml Lösung zum Einnehmen) einmal täglich.

Bei Verdacht auf eine hohe Opioidtoleranz oder einen schnellen Metabolismus kann die Patientin bzw. der Patient nach 4 Stunden noch einmal einbestellt werden; liegen noch eindeutige Entzugssymptome vor, kann bis zu 10 mg (entsprechend 2 ml Lösung zum Einnehmen) zusätzlich verabreicht werden.

Die tägliche Dosissteigerung soll nicht mehr als 2,5‑5 mg (0,5‑1 ml Lösung zum Einnehmen) betragen. Leitsymptome für eine Dosissteigerung sind objektive und subjektive Entzugssymptome und zusätzlich konsumierte Opioide. Bei Intoxikationszeichen ist die Dosis unverzüglich zu reduzieren.

Die tägliche Dosis muss klinisch ermittelt werden und beträgt mindestens 30‑40 mg (6‑8 ml Lösung zum Einnehmen) einmal täglich, wobei auch niedrigere Dosierungen ausreichend bzw. hohe Dosen über 60 mg (über 12 ml Lösung zum Einnehmen) einmal täglich nötig sein können.

Therapiebeginn bei vorbehandelten Opioid-abhängigen Patienten

Eine Umstellung von einer laufenden Substitutionsbehandlung auf L‑Polamidon sollte von einem Tag zum anderen erfolgen.

Levomethadon ist in der Substitutionstherapie im Mittel ca. 12‑16× stärker wirksam verglichen mit Morphin, wobei die nötige Dosierung immer individuell, ausgehend von der kleinsten effektiven Dosis, unter Berücksichtigung von Entzugs- und Intoxikationssymptomen klinisch ermittelt werden muss.

Weiter muss die lange und je nach Anzahl der Dosierungen variierende Halbwertszeit von Levomethadon beachtet werden.

Bei einer Umstellung in einem niedrigen Dosisbereich sollte auf eine 50% niedrigere Levomethadon-Dosis als die errechnete umgestellt und individuell auftitriert werden.

Bei Bedarf und guter Verträglichkeit ist die Dosis schrittweise bis zur optimalen Tagesdosis anzupassen.

Bei einer Umstellung von Buprenorphin oder Diamorphin auf L‑Polamidon ist die adäquate Dosierung klinisch zu ermitteln.

Fortsetzung der Behandlung

Bei stabilisiertem psychischem und physischem Zustand wird die geeignete Dosierung weitergeführt und je nach Klinik angepasst.

Bei Bezugsunterbrüchen von einem Tag ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei längeren Bezugsunterbrüchen ist die nächste Dosis proportional so zu reduzieren, dass nach 5 Tagen Unterbruch eine Initialdosis von 15 mg (3 ml Lösung zum Einnehmen) erreicht wird. Eine schrittweise Dosiserhöhung bis zur optimalen Tagesdosis sollte wie bei einem Therapiebeginn ohne Vorbehandlung erfolgen.

Ist eine Beendigung der Substitutionstherapie vorgesehen, erfolgt diese über Wochen bis Monate durch schrittweise Dosisreduktionen nach Massgabe der Befindlichkeit und eventuell auftretender Entzugsbeschwerden. Die tägliche Dosis von L-Polamidon kann wöchentlich um 2,5 mg (0,5 ml Lösung zum Einnehmen) reduziert werden. Bei Tagesdosen unter 10‑15 mg (2‑3 ml Lösung zum Einnehmen) sind kleinere wöchentliche Dosisreduktionen empfehlenswert. Dosisreduktionen sollten erst erfolgen, wenn eventuelle Beschwerden vom vorhergehenden Reduktionsschritt abgeklungen sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

Schmerzbehandlung

Die Anwendung von L-Polamidon zur Schmerzbehandlung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren wird aufgrund mangelnder Erfahrung nicht empfohlen.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Es liegen keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von L‑Polamidon zur Substitutionsbehandlung bei Opioid-abhängigen Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren vor.

Das Patientenalter sollte jedoch kein Ausschlusskriterium für eine Substitutionsbehandlung sein. Die Einleitung einer Substitutionsbehandlung entspricht den Empfehlungen für Erwachsene unter vorsichtiger Auftitration und engmaschiger Überwachung.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) sollte generell eine niedrigere Dosierung gewählt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder Lebererkrankungen sollte generell eine niedrigere Dosierung gewählt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

• Überempfindlichkeit gegenüber Levomethadon oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• Signifikante Atemdepression.
• Akutes oder schwerwiegendes Asthma bronchiale in einem Umfeld ohne ärztliche Überwachung oder ohne Ausrüstung zur Reanimation.
• Akutes obstruktives oder paralytisches Abdomen.
• Schwere Leberinsuffizienz oder Leberzirrhose mit begleitender Niereninsuffizienz.
• Gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach deren Absetzen (siehe «Interaktionen»).
• Gleichzeitige Anwendung von µ-Opioidrezeptor-Antagonisten oder ‑Partialagonisten (z.B. Buprenorphin), ausser zur Behandlung einer Überdosierung.
• Während der Schwangerschaft und Stillzeit darf L-Polamidon zur Schmerzbehandlung nicht eingenommen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Es ist zu beachten, dass Levomethadon auf Massebasis (mg) etwa doppelt so wirksam ist wie Methadon (Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon).

Strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei:

• reduziertem Bewusstseinszustand, zum Beispiel bei akuter Alkoholvergiftung,
• erhöhtem Hirndruck, zum Beispiel nach Schädelhirntrauma, aufgrund der Eigenschaft von Opioiden, den Druck der Zerebrospinalflüssigkeit heraufzusetzen,
• Hypotension bei Hypovolämie,
• Bradykardie,
• Phäochromozytom,
• Prostatahypertrophie mit Restharnbildung,
• Pankreatitis,
• Gallenwegserkrankungen,
• entzündlichen Darmerkrankungen,
• Hypothyreose,
• Schwangerschaft und Stillzeit in der Substitutionsbehandlung (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Es wird empfohlen, bei Patienten mit Nierenerkrankungen (glomeruläre Filtrationsrate <90 ml/min/1,73 m²), schweren chronischen Lebererkrankungen [ab Stadium C gemäss Child-Pugh (10 – 15 Punkte)], in höherem Lebensalter (ab 65 Jahren) oder in reduziertem Allgemeinzustand die Dosierung zu verringern (siehe «Pharmakokinetik»).

Atemfunktion

Strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei:

• Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss,
• moderater bis schwerer Beeinträchtigung des Atemzentrums und der Atemfunktion.

Wie andere Opioide sollte L-Polamidon mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

• Asthma bronchiale,
• chronisch obstruktiver Lungenerkrankung,
• Cor pulmonale,
• erheblich eingeschränkter Atemreserve, zum Beispiel bei Adipositas permagna,
• vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion,
• Hypoxie oder Hyperkapnie,
• obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSAS).

Auch bei niedriger Dosierung kann Levomethadon zu Atemdepression und Obstruktion der oberen Atemwege führen. Diese Effekte nehmen bei Erhöhung der Dosierung zu. Daher kann selbst bei den üblichen therapeutischen Dosen die Atemtätigkeit bei diesen Patienten herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird.

Bei Patienten mit atopischer Prädisposition können eine Exazerbation eines bereits bestehenden Asthmas, Hautausschläge und Blutbildveränderungen (Eosinophilie) auftreten.

Zentral dämpfende bzw. atemdepressive Arzneimittel und Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung anderer zentral dämpfender Arzneimittel und Substanzen, einschliesslich Alkohol kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen (siehe «Interaktionen»).

Strenge Indikationsstellung, Aufklärung der Patienten und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral dämpfender Arzneimittel. Die niedrigste wirksame Dosierung und die kürzest mögliche Dauer der gleichzeitigen Behandlungen sind zu wählen und die Patienten sind engmaschig in Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen (siehe «Interaktionen»).

Die Einnahme von Alkohol während der Behandlung mit Levomethadon muss vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Herzrhythmusstörungen

Eine Verlängerung der QT-Zeit im EKG und potentiell lebensbedrohliche ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes) wurden in seltenen Fällen und bei hohen Dosen von Methadon (Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) beobachtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten von Synkopen, ungewöhnlichen Schwindelepisoden oder Palpitationen umgehend den Arzt kontaktieren sollten.

In den folgenden Situationen ist das Risiko für Herzrhythmusstörungen erhöht und der Nutzen der Behandlung sorgfältig abzuwägen:

• Kongenitale QT-Verlängerung, relevante ventrikuläre Arrhythmien, klinisch relevante Bradykardie, klinisch relevante Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion.
• Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) und Situationen, die diese begünstigen (z.B. anhaltendes Erbrechen oder Diarrhö, Diuretikatherapie).
• Gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika der Klassen IA und III und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe «Interaktionen»).
• Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die potentiell den Metabolismus von Levomethadon hemmen können (siehe «Interaktionen»).

In diesen Situationen sollten vor und zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit L‑Polamidon sowie bei Dosiserhöhung und einmal jährlich eine klinische Untersuchung und wenn möglich ein EKG erfolgen. Bei ungeklärten Synkopen sollte die Möglichkeit einer kardialen Ursache in Betracht gezogen werden. Wenn zusätzliche Arzneimittel verändert werden sollen, müssen mögliche Interaktionen, die das QT-Intervall beeinflussen, in Betracht gezogen werden.

Endokrines System

Opioide wie Levomethadon können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen ist möglich. Levomethadon sollte bei Patienten mit Addisonscher Krankheit (Nebennierenrindeninsuffizienz) mit Vorsicht angewendet werden.

Werden Opioide wie Levomethadon zusammen mit Arzneimitteln verabreicht, welche das serotonerge Neurotransmittersystem beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Serotonergika kann – selbst in der empfohlenen Dosierung - ein potentiell lebensbedrohliches Serotoninsyndrom auftreten, siehe «Interaktionen». Das Serotoninsyndrom kann sich in Veränderungen der geistigen Verfassung (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonomen Instabilitäten (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskulären Auffälligkeiten (z.B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit, Muskelrigidität) und/oder gastrointestinalen Symptomen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) äussern.

Chronische Anwendung von Opioiden kann zu Androgenmangel führen, welcher sich als niedrige Libido, Impotenz, erektile Dysfunktion, Amenorrhö oder Infertilität manifestieren kann.

Missbrauchspotential

L-Polamidon ist ausschliesslich für die orale Einnahme bestimmt. Die missbräuchliche intravenöse Anwendung von L‑Polamidon kann zu schweren unerwünschten Wirkungen, auch mit potenziell tödlichem Ausgang, zum Beispiel Sepsis, Venenentzündungen oder Lungenembolien, führen.

Dopingkontrollen

Die Anwendung von L-Polamidon kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Zudem kann es bei Anwendung von L-Polamidon als Dopingmittel zu einer Gefährdung der Gesundheit kommen.

Schmerzbehandlung

Toleranz und Abhängigkeit

Bei längerfristiger Anwendung zur Schmerzbehandlung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber L‑Polamidon kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes erforderlich sein kann. Eine Kreuztoleranz zu anderen Opioiden kann bestehen. Die chronische Anwendung von L‑Polamidon kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit L‑Polamidon nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis stufenweise zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden.

Der Wirkstoff Levomethadon hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezeptoragonisten, ein Missbrauchspotenzial. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie L-Polamidon entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch ist L-Polamidon nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Besondere Risiken bei Patienten unter Substitutionsbehandlung

Die Einnahme von hohen Dosen von L-Polamidon durch nicht Opioid-tolerante Personen ist lebensgefährlich und kann zum Tod durch Atemstillstand führen (siehe auch «Überdosierung»).

Der Patient ist darüber aufzuklären, dass der gleichzeitige Konsum von illegalen Opioiden, Benzodiazepinen, Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen oder Arzneimitteln in Anbetracht der Potenzierung der Atemdepression zum Tod durch Atemstillstand führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Informationen über alle früher oder aktuell konsumierten psychotropen Substanzen sowie über alle eingenommenen Arzneimittel sind von grösster Wichtigkeit zur Abschätzung von Interaktionen.

Bei der Substitutionsbehandlung ist besonders aufmerksam auf das Auftreten von Symptomen, die auf eine Überdosierung hinweisen, sowie auf Entzugssymptome zu achten. Die Patienten müssen daher engmaschig ärztlich überwacht werden und, falls angemessen, muss die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nur das Fehlen von Entzugssymptomen erlaubt es den Patienten, auf zusätzlichen Opioidkonsum zu verzichten.

Bei Beendigung der Substitutionsbehandlung ist eine langsame Dosisreduktion über Wochen bis Monate angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen über den Toleranzverlust und die erhöhte Gefahr einer Überdosierung bei erneutem Opioidkonsum informiert werden.

Gleichzeitige Substitutions- und Schmerzbehandlung

Schmerzen sind grundsätzlich nach dem WHO-Schema zu behandeln. Aufgrund der Kreuztoleranz für die analgetische Wirkung von Opioiden müssen solche zur Erreichung der Schmerzfreiheit meist in einer hohen Dosierung verabreicht werden. Die Substitutionsdosierung soll beibehalten und nicht reduziert werden.

Abhängigkeitsstörungen können eine Hyperalgesie begünstigen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Zentral dämpfend wirkende Substanzen wie Benzodiazepine, Barbiturate, andere Opioide, Alkohol, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H₁-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentin, Pregabalin, Anästhetika, Sedativa, Hypnotika oder Anxiolytika können das Risiko von Atemdepression, Hypotonie und einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit erhöhen. In schweren Fällen können ausgeprägte Sedierung, Koma und Tod eintreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Fälle von Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion wurden nach gleichzeitiger Einnahme von Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) beobachtet. Ähnliches Interaktionspotenzial mit L-Polamidon kann nicht ausgeschlossen werden. L-Polamidon ist nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tagen nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch «Kontraindikationen»).

Bei gleichzeitiger Einnahme von QTc-Zeit verlängernden Arzneimitteln ist das Arrhythmierisiko erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»): Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid u.a.) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), gewisse Neuroleptika (z.B. Phenothiazin, Thioridazin), bestimmte Antidepressiva, bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Moxifloxazin, Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, Malariamittel, besonders Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Mizolastin) und andere (Cisaprid, Vincamin i.v.) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung von partiellen Agonisten der µ‑Opioidrezeptoren (z.B. Buprenorphin) kann die Wirksamkeit von Levomethadon reduzieren und ggf. zu Entzugserscheinungen führen. Buprenorphin darf frühestens 20 Stunden nach Absetzen von L‑Polamidon angewendet werden.

Die mögliche blutdrucksenkende Wirkung von Levomethadon kann durch Antihypertensiva wie Clonidin, Urapidil und Prazosin verstärkt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Opioiden wie Levomethadon mit Serotonergika wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inibitoren (SNRI), trizyklischen Antidepressiva (TCA), Triptanen, 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten, Wirkstoffen, welche das serotonerge Neurotransmitter-System beeinträchtigen (z.B. Mirtazapin, Trazodon, Tramadol) oder Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI) können das Risiko für ein Serotoninsyndrom, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetische Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Levomethadon mit weiteren Arzneimitteln bzw. Substanzen, die durch Leberenzyme metabolisiert werden oder die Proteinbindung beeinflussen können (Levomethadon wird überwiegend an alpha-saures Glykoprotein und Albumin gebunden, siehe «Pharmakokinetik»), sowie nach Absetzen dieser Arzneimittel bzw. Substanzen wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten in Hinblick auf klinische Symptome von Überdosierungen, Unterdosierungen bzw. Entzugssymptome und eine entsprechende Dosisanpassung empfohlen.

Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Levomethadon in der Leber (Cytochrom-P450-System) hemmen, kann die Plasmakonzentration von Levomethadon erhöht bzw. die Wirkdauer verlängert werden, wie z.B. durch:

• Cimetidin,
• Azol-Antimykotika (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol),
• Makrolidantibiotika (u.a. Erythromycin, Clarithromycin),
• Antiarrhythmika (über CYP3A4: Amiodaron, Lidocain; über CP2D6: Flecainid, Propafenon),
• Antidepressiva der Klasse der Serotoninwiederaufnahmehemmer wie z.B. Sertralin, Fluvoxamin, Fluoxetin und Paroxetin,
• Ciprofloxacin,
• Amitriptylin.

Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Levomethadon in der Leber fördern, kann die Plasmakonzentration von Levomethadon verringert bzw. die Wirkdauer verkürzt werden. Daher ist mit Entzugserscheinungen zu rechnen bei gleichzeitiger Anwendung von Levomethadon mit z.B.:

• Carbamazepin,
• Phenobarbital,
• Phenytoin,
• Rifampicin,
• Johanniskraut,
• Fusidinsäure,
• Spironolacton,
• Nevirapin,
• Efavirenz,
• HIV-Proteaseinhibitoren (Fosamprenavir, Ritonavir, Nelfinavir),
• Kontrazeptiva (Östrogene).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon (als Methadonrazemat) und antiretroviralen Arzneimitteln wurde beschrieben, dass sich bei unveränderter Plasmakonzentration von Methadon die Plasmakonzentration der antiretroviralen Arzneimittel entweder erniedrigt (Didanosin und Stavudin) oder erhöht (Zidovudin). Für diese Patienten ist eine engmaschige Überwachung auf adäquates klinisches Ansprechen auf die Behandlung mit Levomethadon bzw. auf Anzeichen einer Toxizität von Levomethadon erforderlich.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien mit Methadon (dem Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Methadon bzw. Levomethadon passiert die Plazenta.

Bei Langzeitgebrauch oder in hohen Dosen bei Geburt gibt es für Methadon klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus.

Längerer Gebrauch von Methadon kann nicht nur bei der Mutter sondern auch beim Föten zu körperlicher Abhängigkeit mit Entzugserscheinungen führen. Dabei ist die Intensität der Entzugssymptome beim Kind von der total verabreichten Dosis während des letzten Trimenons, von der Tagesdosis der Mutter am Tag der Geburt sowie von der mütterlichen Serum-Methadon-Konzentration während der Geburt abhängig.

Schmerzbehandlung

Zur Schmerzbehandlung darf L-Polamidon während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Bei schwangeren Opioidabhängigen ist die Einleitung bzw. die Fortsetzung einer Substitutionsbehandlung empfohlen. Eine ausreichende Substitution zur Vermeidung von Entzugssyptomen verringert das Ausmass der Schädigung des Fötus.

Aufgrund der physiologischen Änderungen während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») kann es notwendig sein, die Dosis zu erhöhen oder die Tagesdosis aufzuteilen.

Stillzeit

Schmerzbehandlung

Zur Schmerzbehandlung darf L-Polamidon während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Methadon wird in kleinen Mengen mit der Muttermilch ausgeschieden. Die vom Kind erhaltene Gesamtdosis beträgt 2-3% der Dosis der Mutter und reicht möglicherweise nicht aus, um eventuell auftretende Entzugserscheinungen beim Neugeborenen zu unterdrücken. Die Einnahme von L-Polamidon während der Stillzeit erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.

L-Polamidon beeinflusst die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach Dosiserhöhung oder einer Umstellung auf L‑Polamidon sowie beim Zusammenwirken von L‑Polamidon mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Die Häufigkeiten sind eingeteilt in «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: bei Langzeitanwendung Lymphozytose, Hyperalbuminämie, Hyperglobulinämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufigkeit nicht bekannt: Appetitlosigkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Unruhe, Dysphorie, Euphorie.

Häufigkeit nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientiertheit, Schlaflosigkeit, Arzneimittelabhängigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Sedierung, Nervosität, Schwindel.

Häufigkeit nicht bekannt: Benommenheit, Kopfschmerzen, Krämpfe.

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Sehstörungen, Miosis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Verlängerung der QT-Zeit im EKG/ventrikuläre Arrhythmien (Synkopen), Torsades de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufigkeit nicht bekannt: kardiovaskuläre Insuffizienz, Palpitationen, Bradykardie, Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: orthostatische Hypotonie.

Schock, Sickerblutungen (Hämorrhagie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: dosisabhängige Atemdepression, nicht-kardiogenes Lungenödem bei intensivmedizinisch behandelten Patienten.

Häufigkeit nicht bekannt: Atemstillstand.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation.

Häufigkeit nicht bekannt: Mundtrockenheit.

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Spasmen der Gallen- und Pankreasgänge, Gallenkoliken.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hyperhydrosis.

Häufigkeit nicht bekannt: Urtikaria, Rash, Pruritus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention.

Häufigkeit nicht bekannt: verminderte Harnmenge.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: bei längerdauernder Anwendung verminderte Libido, Erektionsstörungen.

Sehr selten: Hyperprolaktinämie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Müdigkeit, Schwächeanfälle, Ödeme, Flush.

Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.

Symptome

Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, Verlängerung des QT-Intervalls, Arrhythmien, verminderter Muskeltonus und Darmatonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

In der substitutionsgestützten Behandlung können Mischintoxikationen u.a. mit Benzodiazepinen, Alkohol und Kokain auftreten, die die typischen Symptome einer Levomethadon-Intoxikation verschleiern können. Aus diesem Grund muss bei der Abklärung auf die Symptome geachtet werden.

Behandlung

Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.

Dosierung: 0,4-2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01-0,1 mg/kg Körpergewicht).

Falls notwendig 2-3× jeweils nach 2-3 Minuten wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation). In der substitutionsgestützten Behandlung kann es vorkommen, dass aufgrund schlechter oder kollabierter Venen eine intramuskuläre oder intranasale Applikation notwendig ist.

Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t_½ Naloxon = 1-1,5 Stunden, t_½ Levomethadon = 16-53 Stunden), die Atemdepression kann langanhaltend sein. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.

Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.

In speziellen Situationen kann nach Einnahme eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.

ATC-Code: N02AC06

Levomethadon ist das wirksame R(–)-Enantiomer von Methadon.

Levomethadon gehört zur Gruppe der stark wirksamen Analgetika vom Morphin-Typ. Methadon bindet selektiv an Opioid-spezifische Rezeptoren (v.a. μ-Agonist) im Gehirn und reguliert die Schmerzleitung und Schmerzempfindung durch Stimulation des endogenen schmerzhemmenden Systems. Zentrale Wirkungen sind ferner Sedierung, Atemdepression, Hemmung des Hustenzentrums, Verengung der Pupillen, Erbrechen sowie Antidiurese. In der Peripherie wird der Tonus der glatten Muskulatur erhöht, dadurch wird die Entleerung von Magen-, Gallen- und Harnblase gehemmt und die Darmpassage verlangsamt.

Als Opioid-Agonist erzeugt Levomethadon morphinartige Wirkungen, die bei der Behandlung von opioidabhängigen Personen Entzugssymptome unterdrücken. Die orale Einnahme verhindert zusätzlich einen raschen Konzentrationsanstieg im Gehirn und vermindert so die euphorisierende Wirkung.

Levomethadon blockiert 3,5-mal schwächer die kardialen humanen hERG-Kaliumkanäle (hERG = human ether-a-go-go related gene), die für die Repolarisierung der Herzmuskelzellen verantwortlich sind, als Dextromethadon.

Levomethadon reduziert wie andere Opioide die gastrointestinale Motilität und erhöht den Tonus der glatten Muskulatur, v.a. im Magenantrum und Sphincter Oddi.

Analgesie

Nach oraler Gabe von Levomethadon erreicht die analgetische Wirkung nach 1‑2 Stunden ihr Maximum. Die Analgesiedauer von 4‑6 Stunden ist trotz längerer Halbwertszeit gleich lang wie bei Morphin. Bei längerer oraler Applikation kann die Wirkdauer bis auf 22‑48 Stunden ansteigen.

Absorption

Levomethadon wird nach oraler Applikation schnell und fast vollständig absorbiert und kann nach ca. einer halben Stunde im Plasma nachgewiesen werden. Maximale Plasmapeaks werden innerhalb von 3 Stunden bei oraler Applikation gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt mindestens 80%.

Nach Einmalverabreichung von 5 mg L-Polamidon an gesunde erwachsene Probanden betrug der durchschnittliche maximale Levomethadon-Plasmaspiegel 8,8 ng/ml.

Distribution

Levomethadon hat ein grosses Verteilungsvolumen und die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 85%. Die Substanz wird an verschiedene Gewebsproteine – insbesondere im Hirn – gebunden. Dies erklärt die kumulativen Effekte und die langsame Elimination von Methadon. Bei wiederholter Gabe ist eine sorgfältige Dosiseinstellung erforderlich.

Levomethadon passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus

Levomethadon wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem (primär über CYP2B6-Enzyme, ausserdem über CYP3A4) hauptsächlich zu den inaktiven Metaboliten 2-Ethyl-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin (EDDP) und 2-Ethyl-5-methyl-3,3-diphenylpyralin (EMDP) abgebaut. In geringerem Ausmass spielen CYP2D6 und CYP2C19 eine Rolle.

Elimination

Levomethadon und seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin und über die Faeces ausgeschieden. Die Methadonausscheidung im Urin ist pH-abhängig, je niedriger der Harn-pH-Wert, desto grösser die Clearance.

Die terminale Halbwertszeit von Levomethadon unterliegt starken individuellen Schwankungen und beträgt 16‑53 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die terminale Halbwertszeit kann im höheren Alter (ab 65 Jahren) verlängert sein.

Schwangerschaft

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die gastrointestinale Resorption erniedrigt und die Verteilung und die Clearance (durch Induktion vom CYP3A4-Isoenzym) von Levomethadon erhöht sein.

Genetische Polymorphismen

Bei langsamen CYP2B6-Metabolisierern (7-8% aller Kaukasier) sind höhere Levomethadon-Plasmaspiegel und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen möglich.

Leberfunktionsstörung

Da Levomethadon in der Leber metabolisiert wird, besteht bei Patienten mit schweren chronischen Lebererkrankungen das Risiko erhöhter Levomethadon-Plasmaspiegel.

Nierenfunktionsstörung

Besteht eine Niereninsuffizienz, wird Levomethadon vermehrt über die Galle ausgeschieden. Bei Anurie wurden keine erhöhten Plasmakonzentrationen beobachtet. Die Kumulationsgefahr scheint daher gering zu sein. Aufgrund der limitierten Datenlage kann jedoch das Risiko erhöhter Levomethadon-Plasmaspiegel bei Nierenfunktionsstörung nicht ausgeschlossen werden.

Levomethadon ist nur geringfügig dialysierbar. Modellberechnungen zufolge werden während einer vierstündigen Hämodialyse ca. 12 ng/ml Methadon (bezogen auf das Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) aus dem systemischen Kreislauf entfernt.

Präklinisch wurde Levomethadon nicht ausreichend untersucht. Zur Bewertung der präklinischen Sicherheit können jedoch Erkenntnisse zu Methadon (dem Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) herangezogen werden.

Mutagenität und Kanzerogenität

In vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität von Methadon ergaben teilweise widersprüchliche Befunde mit Hinweisen auf ein schwach klastogenes Potenzial. Ein Risiko für den Menschen lässt sich nach derzeitigem Kenntnisstand daraus nicht ableiten. Langzeitstudien an Maus und Ratte zeigten keine karzinogenen Eigenschaften von Methadon.

Reproduktionstoxikologie

Die Nachkommen von einigen Tagen vor der Paarung mit Methadon behandelten männlichen Nagern (bis zu 38 mg/kg/Tag) zeigten eine erhöhte neonatale Sterblichkeit von bis zu 74%. In Embryotoxizitätsstudien bei Ratten und Kaninchen war Methadon nicht teratogen. Die Verabreichung von Methadon an Labortiere während der Trächtigkeit bzw. der Säugezeit führte jedoch zu Exenzephalie (Hamster und Maus), embryotoxischen Effekten und einer erhöhten neonatalen Sterblichkeit sowie zu einer verzögerten körperlichen und neurologischen postnatalen Entwicklung bei den Jungtieren. Die Befunde korrelierten mit dem Auftreten einer maternalen Toxizität.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nach Anbruch der Flasche ist die Lösung 3 Monate haltbar.

Für die gebrauchsfertigen Zubereitungen wurde die Stabilität wie folgt geprüft und nachgewiesen:

• Mischung mit Himbeersirup: bis zu 7 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder bei Raumtemperatur,
• Mischung mit Orangensaft: bis zu 2 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder bei Raumtemperatur.

Hinweise für die Handhabung

Aus der 100-ml-Glasflasche kann die Lösung über den Luer-Kegeleinsatz mittels einer geeigneten graduierten handelsüblichen Einmalspritze volumetrisch entnommen werden (die Einmalspritze ist nicht in der Packung enthalten). Es ist dabei folgendermassen vorzugehen:

1. Die Spritze wird (ohne Nadel) auf den Luer-Kegeleinsatz aufgesetzt.
2. Anschliessend wird die Flasche mit aufgesetzter Spritze umgedreht, sodass die gewünschte Menge Lösung von unten abgezogen werden kann.
3. Vor dem Trennen der Spritze von der Flasche sollte die Flasche wieder in aufrechte Stellung gebracht werden, um ein Ausfliessen der Lösung zu verhindern. Ebenso muss die Flasche aufrecht gehalten werden, wenn zu viel entnommene Lösung in die Flasche zurückgegeben werden soll, weil sonst die Lösung aus der Belüftungsöffnung des Luer-Kegeleinsatzes herausgedrückt wird.

Aus der 500 ml-Glasflasche kann die Entnahme in der Apotheke z.B. über eine handelsübliche kalibrierte Dispensierhilfe erfolgen (Rundgewinde GL 25 DIN 168).

Im Falle einer Mitgabe wird L-Polamidon portionsweise, entsprechend der Tagesdosis, kindergesichert abgefüllt und gekennzeichnet.

65042 (Swissmedic).

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Februar 2019.