IMUREK film tablets 25 mg

Wirkstoffe

Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolyl-thio) purin].

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Lactosum monohydricum (37 mg pro 25 mg Filmtablette bzw. 74 mg pro 50 mg Filmtablette), Maydis amylum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Acidum stearicum;

Filmüberzug 25 mg Tabletten: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum flavum (E172), Ferrum oxidatum rubrum (E172); 50 mg Tabletten: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Natrii hydroxidum.

Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.) enthält 4,35 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 50 mg.

In Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Substanzen und Behandlungen zur Verhütung der Abstossungsreaktion bei Transplantat-Empfängern.

Imurek kann allein oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Behandlungen bei folgenden Krankheiten angewendet werden:

- Schwere primär chronische Polyarthritis

- Lupus erythematodes visceralis

- Dermatomyositis/Polymyositis

- Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis

- Pemphigus vulgaris

- Periarteriitis nodosa

- Autoimmune hämolytische Anämie

- Chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)

Imurek sollte nur i.v. verwendet werden, wenn eine orale Anwendung unmöglich ist und ein Wechsel von der i.v. zur oralen Applikation sollte sobald als möglich vorgenommen werden.

In speziellen Situationen ist die medizinische Literatur zu konsultieren.

Imurek Filmtabletten werden am besten nach dem Essen mit Flüssigkeit eingenommen, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren.

Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird nach Rekonstitution und Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht, oder - wenn eine verdünnte Applikation nicht möglich ist - unverdünnt langsam intravenös injiziert. Zubereitung der Lösung und Verabreichung: siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».

Übliche Dosierung

Bei Transplantationen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):

Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich entweder oral oder i.v., normalerweise als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1-3 mg/kg täglich oral (i.v. sollte nur gegeben werden, wenn oral nicht möglich) und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Imurek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität»).

Bei anderen Erkrankungen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):

Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1-3 mg/kg täglich oral (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Imurek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Imurek überdacht werden.

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei älteren Patienten oder bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz:

Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und Patienten mit Nieren- und/ oder Leberinsuffizienz. Es sollten eine möglichst niedrige Dosierung gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit der NUDT15-Variante:

Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum -Toxizität Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Siehe „Spezielle Dosisierungsanweisungen"

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Siehe „Spezielle Dosisierungsanweisungen"

Ältere Patienten

Siehe „Spezielle Dosisierungsanweisungen"

Kinder und Jugendliche

Siehe „Übliche Dosierungen"

Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder einem der Hilfsstoffe von Imurek.

Es bestehen potentielle Gefahren beim Gebrauch von Imurek und daher sollte es nur verwendet werden, wenn eine adäquate Kontrolle des Blutbildes möglich ist.

Das ganze Blutbild, inklusive Thrombozyten, sollte während der ersten 8 Wochen wöchentlich, bei hohen Dosen oder schwerer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz häufiger, kontrolliert werden. Später sollte das Blutbild mindestens alle 3 Monate kontrolliert werden.

Die Patienten sollten sich bei einer Infektion, blauen Flecken, Blutungen oder anderen Zeichen einer Knochenmarkssuppression sofort beim behandelnden Arzt melden.

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Imurek eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten (siehe «Interaktionen»). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum -Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe «Dosierung und Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von Imurek bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ungünstig ist. Angesichts des abnormen Stoffwechsels ist Imurek bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Es wurden gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Cholestase gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird angenommen, dass die Imidazolseitenkette verantwortlich ist für die Überempfindlichkeit und das 6-Mercaptopurin-Molekül für die Cholestase. Unverzügliches Absetzen von Azathioprin und unterstützende Massnahmen haben in fast allen Fällen zu einer Erholung geführt. Andere zugrunde liegende pathologische Zustände waren mitverantwortlich für die wenigen Todesfälle. Imurek sollte nach Auftreten eines solchen klinischen Symptoms endgültig abgesetzt werden.

Während einer Therapie mit Imurek durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Varicella zoster-Virusinfektion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»): Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei einer Verabreichung von Immunsuppressiva einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Vor Aufnahme einer Behandlung mit Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob die Vorgeschichte des Patienten eine VZV-Infektion enthält. Dies kann mit serologischen Tests überprüft werden. Patienten ohne früheren Kontakt mit diesem Virus sollten Kontakte mit Personen, die an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt sind, meiden. Besondere Vorsicht ist geboten, falls der Patient bereits früher dem VZV exponiert war. Damit er nicht an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt, kann eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunglobulin (VZIG) in Erwägung gezogen werden. Falls der Patient an einer VZV-Infektion leidet, sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden, unter anderem eine antivirale Therapie mit unterstützender Pflegebehandlung.

Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunosuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fertilität: Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation und die Verwendung von Imurek wird begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Mutagenität: Bei weiblichen und männlichen Transplantat-Empfängern sowie deren Kindern wurden unabhängig von Imurek chromosomale Veränderungen gefunden, die jedoch wieder verschwanden.

Karzinogenität siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“:
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.

Das Risiko lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi Sarkome) und In-situ Karzinome der Cervix uteri, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Ebstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Das bei immunsupprimierten Patienten mit Rheumatoider Arthritis festgestellte erhöhte Risiko für die Entstehung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Vergleich zur Gesamtbevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Krankheit selbst zurückzuführen zu sein.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Imurek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF- Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hilfsstoffe von besonderem Interesse:

Imurek Filmtabletten:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Allopurinol: Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben wird, sollte die 6-Mercaptopurin- und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden.

Neuromuskuläre Blocker: Imurek kann eine neuromuskuläre Blockade, bedingt durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, potenzieren und eine Blockade, bedingt durch nicht depolarisierende Substanzen wie Curare-Derivate, reduzieren.

Zytostatika: Imurek sollte bei Patienten, die ein anderes knochenmarksupprimierendes Arzneimittel erhalten oder kürzlich erhalten haben, mit Vorsicht verwendet werden

Aminosalizylate: Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Imurek verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verschiedenes: Interaktionen zwischen Imurek und Cimetidin, Penicillamin und Furosemid sollen angeblich vorkommen, aber Art und klinische Bedeutung sind nicht untersucht.

Schwangerschaft:

Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»).

Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet. Es liegen Berichte über das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombinationen mit Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden.

Eine Imurek-Therapie sollte nicht bei einer geplanten oder bekannten Schwangerschaft eingeleitet werden. Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Massnahmen treffen.

Ob Imurek während einer Schwangerschaft weiter gegeben werden soll oder nicht, oder ob die Schwangerschaft abgebrochen werden soll, hängt von der zu behandelnden Krankheit ab, wobei der Nutzen für die Mutter gegenüber dem möglichen Risiko für das Kind abgewogen werden muss.

Eine neonatale Leukopenie und/oder Thrombozytopenie, die klinisch nicht in Erscheinung treten muss, kann durch eine Dosisreduktion verhindert werden, wenn in der 32. Schwangerschaftswoche die Leukozytenzahlen 8'600/mm³ oder darunter sind.

Stillzeit

6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während der Therapie mit Azathioprin soll nicht gestillt werden.

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Imurek wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung schwanken. Zur Klassifikation der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Sehr häufig:  Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei Transplantationspatienten, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten (62,3 %).

Gelegentlich: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei anderen Patientengruppen.

Patienten unter Imurek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten:    Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neoplasmen

Selten:  Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten:    hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Bluts und Lymphsystems

Sehr häufig:  Störung der Knochenmarksfunktion, Leukopenie (15 %).

Häufig:  Thrombozytopenie.

Gelegentlich:  Anämie.

Selten:  Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, erythroide Hypoplasie.

Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die Dosis von

Imurek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten:  Makrophagenaktivierungssyndrom

Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien, Hautausschläge, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase, cholestatischer Ikterus (siehe «Hepatobiliäre Störungen»), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Imurek wurde in vielen Fällen durch eine Re-Exposition bestätigt.

Atmungsorgane

Sehr selten:  reversible interstitielle Pneumonitis.

Gastrointestinale Reaktionen

Häufig:  Übelkeit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Sehr selten:  Kolitis; Divertikulitis und Darmperforation, schwerer Durchfall bei entsprechender Anfälligkeit.

Hepatobiliäre Störungen

Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion, welche in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel sind und mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe «Störungen des Immunsystems») assoziiert sein können.

Selten:  Lebensbedrohliche Leberschädigungen im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azathioprin, vor allem bei Transplantatempfängern. Histologisch fanden sich eine Erweiterung der Lebersinusoide, Peliosis hepatis, venöse Verschlusskrankheit und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder anhaltenden Besserung der Leberhistologie und -symptome.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:  Haarausfall (50 %) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz Fortführen der Therapie reversibel.

Bei anderen Indikationen scheint dies kein Problem zu sein.

Sehr selten:  Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachen, blaue Flecken und Blutungen sind die hauptsächlichsten Zeichen einer Überdosierung mit Imurek, bedingt durch eine Knochenmarksuppression, die nach 9 - 14 Tagen am stärksten ausgeprägt ist. Diese Zeichen treten häufiger nach einer chronischen Überdosierung als nach einer einmaligen Überdosis auf. Die Einnahme von 0,5 - 7,5 g als einmalige Überdosis mit unkompliziertem Verlauf wurde gelegentlich erwähnt.

Die Behandlung der Überdosierung ist symptomatisch. Azathioprin ist dialysierbar, aber da Azathioprin rasch metabolisiert wird, dürfte eine Dialyse nur von geringem Wert sein. Ein spezielles Antidot steht nicht zur Verfügung.

ATC-Code

L04AX01

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten 6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol.

Azathioprin fördert in Kombination mit anderen Immunsuppressiva das Überleben von Organ-Transplantaten und ermöglicht die Behandlung von Krankheiten, bei denen sich eine Immunsuppression als therapeutisch wertvoll erwiesen hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imurek mit Kortikosteroiden hat Imurek eine steroidsparende Wirkung.

Absorption

Azathioprin wird rasch und fast vollständig (ca. 88 %) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Innerhalb weniger Minuten erscheint die Substanz im Plasma und erreicht ein Maximum nach 2 h (S³⁵-Azathioprin). Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit oder der Toxizität von Imurek.

Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Azathioprin wurde nicht untersucht.

Distribution

Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet. Studien bei Mäusen mit S³⁵-markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben. Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30 %.

Metabolismus

Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person. 6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metaboliten 6-Thioharnsäure metabolisiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0.3 % der weissen Bevölkerung sind defizient.

Elimination

Ca. 12 % der oralen Dosis von Azathioprin werden unverändert im Stuhl und 20 – 50 %, je nach Markierung, innerhalb von 24 h hauptsächlich in Form von Metaboliten (6-Thioharnsäure) im Urin ausgeschieden. Nur geringe Mengen werden als unverändertes Azathioprin und als 6-Mercaptopurin im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit für S³⁵-markiertes Azathioprin beträgt 4,5 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren- und Leberinsuffizienz:

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten Leber- und/oder Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Es liegen nur wenige Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Kinder und Jugendliche

Spezielle Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Populationen liegen nicht vor.

Mutagenität:

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

Kanzerogenität

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-Fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumore (Ratte) auf.

Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5 – 15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 – 2 mg/kg KG/Tag zum Absterben der Embryonen.

Inkompatibilitäten

Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Imurek Filmtabletten und Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind vor Licht geschützt, in der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise zur Handhabung») ist 5 Tage bei Raumtemperatur (15⁰C bis 25⁰C) physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Die verdünnte Lösung (siehe «Hinweise zur Handhabung») ist 24 Stunden bei Raumtemperatur (15⁰C bis 25⁰C) physikalisch und chemisch stabil.

Bei Trübung oder bei Kristallisation muss die Lösung verworfen werden.

Hinweise für die Handhabung

Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung von Imurek, insbesondere von Imurek Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Vorsicht geboten. Das Präparat sollte nur durch Personen verabreicht werden, die gewohnt sind mit solchen Substanzen umzugehen.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der Durchstechflasche wird in 5 – 15 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Diese Lösung wird 20 – 200 ml Infusionslösung (NaCl 0.45 % oder 0.9%; NaCl 0.18 % + Glucose 4.0 %) zugefügt.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 10 – 12, derjenige der verdünnten Lösung zwischen 8,0 - 9,5 (je stärker verdünnt, desto tiefer der pH).

Die verdünnte Lösung wird über 15 bis 60 Minuten i.v. infundiert. Wenn eine verdünnte Applikation nicht möglich ist, wird die unverdünnte Lösung langsam (≥1 min) i.v. injiziert und die Vene mit mindestens 50 ml einer Infusionslösung gespült. Es ist streng auf intravenöse Applikation zu achten, da sonst ein Gewebeschaden entstehen könnte.

31'887, 38'047 (Swissmedic)

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Juli 2021