LINEZOLID Sandoz film tablets 600 mg

Wirkstoffe

Linezolidum 600 mg

Hilfsstoffe

Infusionslösung 600 mg/300 ml:

Acidum citricum anhydricum, glucosum monohydricum, natrii citras dihydricus, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia.

1 ml enthält 0,38 mg Natrium sowie 48 mg Glucose.

Filmtabletten 600 mg:

Kern: Cellulosum microcrystallinum, silica colloidalis anhydrica, carboxymethylamylum natricum A, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas.

Überzug: Hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400.

1 Filmtablette enthält maximal 2,1 mg Natrium.

Infusionslösung: 1 ml enthält 2 mg Linezolid.

Filmtabletten: 1 Filmtablette enthält 600 mg Linezolid.

Behandlung erwachsener Patienten mit den folgenden Infektionen:

• Nosokomiale Pneumonien, sofern nachgewiesenermassen oder mit hoher Wahrscheinlichkeit durch gegen Linezolid empfindliche Stämme von Staphylococcus aureus oder Streptococcus pneumoniae verursacht. Die Erfahrung bei Infektionen durch Penicillin-resistente Pneumokokken ist noch beschränkt. Linezolid ist nicht wirksam gegen Gram-negative Infektionen. Wird eine Mischinfektion mit Gram-negativen Erregern vermutet oder nachgewiesen, muss gleichzeitig eine spezifische Behandlung gegen Gram-negative Erreger eingeleitet werden. Geprüft wurden bisher nur Aztreonam und Aminoglykoside.
• Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen: Für die Behandlung von komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen ist Linezolid Sandoz nur dann angezeigt, wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht, dass die Infektion durch empfindliche Gram-positive Bakterien der Arten Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes oder Streptococcus agalactiae verursacht ist.
  Linezolid ist nicht wirksam gegen Gram-negative Infektionen. Bei Patienten mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen, bei welchen eine Co-Infektion mit Gram-negativen Erregern vermutet oder nachgewiesen wird, darf Linezolid nur angewendet werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In diesen Fällen muss gleichzeitig eine Behandlung gegen Gram-negative Erreger eingeleitet werden. Geprüft wurden bisher nur Aztreonam und Aminoglykoside.
  Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlung von diabetischen oder Decubitus-Ulcera.
• Vancomycin-resistente Enterococcus faecium Infektionen, einschliesslich Bakteriämie.
  Es liegen keine Erfahrungen vor bei Infektionen des ZNS, Osteomyelitis und Endokarditis.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Linezolid im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgt. Die Therapie kann ambulant weitergeführt werden.

Sowohl die Linezolid Sandoz 600 mg/300 ml i.v., Infusionslösung wie auch die Filmtablette kann als Initialtherapie verwendet werden. Patienten, die eine Behandlung mit der parenteralen Form starten, können auf die orale Form umgestellt werden. Es sind dabei keine Dosisanpassungen erforderlich, da Linezolid eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 100% besitzt.

Die Infusionslösung sollte über einen Zeitraum von 30 bis 120 Minuten verabreicht werden. Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die empfohlene Dosis sollte 2× täglich verabreicht bzw. eingenommen werden.

Empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung bei Erwachsenen:

Die Dauer der Behandlung ist variabel und abhängig vom Erreger, Infektionsort und Schweregrad sowie von der klinischen Reaktion des Patienten. Die maximale Behandlungsdauer beträgt 28 Tage.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linezolid bei einer Therapiedauer von mehr als 28 Tagen ist nicht etabliert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen nur beschränkte Daten zur Sicherheit und Effizienz von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) vor. Bis weitere Daten vorliegen, wird die Anwendung von Linezolid in dieser Altersgruppe daher nicht empfohlen (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Bei älteren Patienten und Frauen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion jeden Schweregrades wurde keine Akkumulation von Linezolid beobachtet.

Bei Patienten mit milder bis mässiger Niereninsuffizienz (CL_CR >30 ml/min) ist ebenfalls keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CL_CR <30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig. Da die klinische Bedeutung der erhöhten Konzentration (bis 10 fach) der zwei primären Metaboliten von Linezolid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz unklar ist, soll Linezolid bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht, angewendet werden und nur wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Da ungefähr 30% einer Linezoliddosis während einer 3 stündigen Hämodialyse entfernt werden, sollte Linezolid bei diesen Patienten nach der Dialyse verabreicht werden. Die primären Metaboliten von Linezolid werden zu einem gewissen Teil durch Hämodialyse eliminiert, die Konzentrationen dieser Metaboliten sind jedoch deutlich höher nach der Dialyse als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und Dialysebehandlung sollte Linezolid daher mit besonderer Vorsicht angewendet werden und nur wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Bislang fehlen Erfahrungen zur Anwendung von Linezolid bei Patienten, die eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) oder andere Behandlungsverfahren bei Nierenversagen (ausser Hämodialyse) durchlaufen.

Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Es gibt jedoch nur wenig klinische Daten und es wird empfohlen, dass Linezolid bei diesen Patienten nur angewendet werden soll, wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Überempfindlichkeit gegenüber Linezolid oder anderen Inhaltsstoffen des Präparates.

Lactazidose wurde bei der Behandlung mit Linezolid beobachtet. Patienten mit wiederkehrender Übelkeit und Erbrechen, unerklärbarer Azidosen oder tiefen Bicarbonatspiegeln sollten sofort medizinisch überwacht werden.

Linezolid zeigt auch eine schwache, reversible, nichtselektive Monoaminoxidase (MAO) hemmende Wirkung; es wurden in Einzelfällen unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Interaktionen mit anderen Arzneimitteln gemeldet, die möglicherweise auf diese Eigenschaft zurückzuführen sind und sich z.B. in Blutdruckanstieg und Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, (Anzeichen hierfür können sein: Verwirrtheit, Delirium, Koma, vegetative Labilität mit möglicherweise raschen Schwankungen der Lebenszeichen, Ruhelosigkeit, Tremor, Erröten, Schwitzen, Hyperpyrexie) äussern können, siehe «Interaktionen».

Linezolid sollte daher bei Patienten mit folgender zu Grunde liegender klinischer Symptomatik oder unter folgenden Begleitmedikationen nicht angewendet werden, es sei denn, es liegen Möglichkeiten zur genauen Beobachtung und zur Kontrolle des Blutdrucks vor:

• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreotoxikose, bipolarer Depression, schizoaffektiver Psychose, akuten Verwirrtheitszuständen.
• Patienten, die eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva, Serotonin-5HT 1 Rezeptoragonisten (Triptane), direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika (einschliesslich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin), vasopressorische Mittel (z.B. Adrenalin, Noradrenalin), dopaminerge Mittel (z.B. Dopamin, Dobutamin), Pethidin oder Buspiron.

Es liegen begrenzte Daten aus Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen und Daten zur Unbedenklichkeit von Linezolid für Patienten vor, die auf Grund einer Grunderkrankung oder Begleitmedikation durch eine MAO-Hemmung einem Risiko ausgesetzt sein könnten. Deshalb ist die Anwendung von Linezolid in Kombination mit adrenergen oder serotonergen Substanzen oder bei entsprechenden Grunderkrankungen nicht empfohlen, es sei denn, eine genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten ist möglich. Linezolid sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die ein Arzneimittel, das die Monoaminoxidase A oder B (z.B. Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid) hemmt, einnehmen oder innerhalb der letzten zwei Wochen eingenommen haben (siehe auch «Interaktionen»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin und Linezolid wurde die C_max bzw. AUC von Linezolid bei gesunden Probanden um 21 resp. 32% gesenkt. (siehe «Interaktionen»). Die klinische Signifikanz dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde bei Anwendung von praktisch allen Antibiotika – einschliesslich Linezolid – beobachtet; der Schweregrad kann von einer leichter Diarrhoe bis zu einer tödlich verlaufenden Colitis variieren. Die Anwendung von Antibiotika verändert die übliche Kolon-Flora und kann so zu übermässigem Wachstum von Clostridium difficile führen.

Beim Auftreten einer solchen Superinfektion muss sofort eine spezifische Therapie eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

C. difficile bildet die Toxine A und B, welche zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Behandlung u. U. nicht ansprechen und eine Kolektomie bedingen können.

Eine CDAD ist bei allen Patienten, welche nach Verabreichung eines Antibiotikums unter Diarrhoe leiden, in Betracht zu ziehen. Da ein Auftreten von CDAD auch über zwei Monate nach Antibiotikaanwendung beobachtet wurde, ist eine sorgfältige medizinische Anamnese erforderlich.

In einer offenen klinischen Studie an schwerkranken Patienten mit (intravaskulär-) katheter-assoziierten Infektionen wurde bei den mit Linezolid behandelten Patienten eine erhöhte Mortalität im Vergleich zu den mit Vancomycin/Dicloxacillin/Oxacillin behandelten Patienten beobachtet. Während der Behandlung, einschliesslich der Nachbeobachtungszeit von 7 Tagen nach Ende der Behandlung, verstarben im Linezolidarm 43/363 (12%) Patienten, im Vergleichsarm jedoch nur 22/363 (6%) Patienten (Odds Ratio 2,12; 95% Konfidenzintervall 1,23–3,66), ein auch statistisch signifikanter Unterschied. Im weiteren Verlauf der Nachbeobachtungszeit (Tag 8 nach Ende der Behandlung bis 84 Tage nach der ersten Dosis) verstarben in beiden Armen der Studie etwa gleich viele Patienten (35 vs. 36 Patienten), was als Folge der schweren Grunderkrankungen der in dieser Studie aufgenommenen Patienten angesehen werden kann.

Trotz vertiefter Analysen der in dieser Studie beobachteten Todesfälle bis zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 7 Tagen nach Ende der Behandlung, konnte eine Ursache für die Mortalitätsunterschiede in den beiden Studienarmen nicht gefunden werden. Feststellbare Risikofaktoren (ohne Nachweis der Kausalität) für den Unterschied in der Mortalität zwischen den Studienarmen waren insbesondere (ein Wert über 1 für die untere Limite des Vertrauensintervalls zeigt ein höheres Mortalitätsrisiko für mit Linezolid behandelte Patienten an):

• Patienten mit Gram-negativen Infektionen zu Beginn der Therapie, inkl. Gram-positiven/Gram-negativen Mischinfektionen (Odds Ratio 2,35; 95% Konfidenzintervall 0,69–8,01) oder gar keinem nachgewiesenen Erreger zu Behandlungsbeginn (Odds Ratio 3,59; 95% Konfidenzintervall 1,22–10,59).
• Aufenthalt der Patienten in der Intensivstation direkt vor Studieneintritt (Odds Ratio 2,95; 95% Konfidenzintervall 1,49–5,84).
• Sehr schwere Erkrankungen basierend auf MPM II scores >24 (Odds Ratio 1,82; 95% Konfidenzintervall 0,98–3,36).

Weitere Risikofaktoren, die jedoch das Mortalitätsrisiko in beiden Studienarmen gleichermassen erhöhten, wurden ebenfalls identifiziert, z.B. eine gleichzeitige Behandlung mit Steroiden.

Die Mortalitätsraten waren bei Patienten mit rein Gram-positiven Infektionen in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Odds Ratio 1,54; 95% Konfidenzintervall 0,75–3,18).

Zusätzliche Beobachtungen in dieser Studie:

• Im Linezolidarm kam es während der Behandlung bei einer grösseren Anzahl von Patienten zu Neuinfektionen mit Gram-negativen Erregern.
• Bei Patienten mit Gram-negativen Bakteriämien wurde auch bei der Untergruppe von Patienten mit eigentlich adäquater, gegen Gram-negative Erreger gerichteter Zusatztherapie im Linezolidarm eine gegenüber dem Vergleichsarm erhöhte Mortalität beobachtet (3/15 vs. 0/10).

Wegen dieser Beobachtungen darf Linezolid bei komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen bei Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener Co-Infektion mit Gram-negativen Erregern nur angewendet werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen (siehe Abschnitt «Indikationen»). In diesen Fällen muss gleichzeitig eine Behandlung gegen Gram-negative Erreger eingeleitet werden.

Die Anwendung von Linezolid wurde nicht untersucht bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid-Syndrom oder unbehandelter Hyperthyreose.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Linezolidbehandlung von mehr als 28 Tagen wurde nicht untersucht.

Über Fälle von Myelosuppression (einschliesslich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie) wurde bei einigen mit Linezolid behandelten Patienten berichtet. In den Fällen mit bekanntem Ausgang waren die veränderten Parameter meist vollständig reversibel nach Absetzen von Linezolid. Das Risiko für diese Effekte scheint in einem Zusammenhang mit der Therapiedauer zu stehen. Thrombozytopenie kann bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, mit oder ohne Dialysebehandlung häufiger vorkommen. Während einer Linezolid-Therapie sollten wöchentliche Blutbildkontrollen vorgenommen werden. Bei Patienten, welche unter einer schweren Niereninsuffizienz leiden, bei Patienten, welche länger als 2 Wochen behandelt werden, solche mit vorbestehender Myelosuppression, bei Patienten mit Begleitmedikation, die eine Knochenmarkssuppression verursachen können oder bei Patienten mit chronischem Infekt und vorhergehender oder gleichzeitiger Antibiotika-Therapie sollte eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein. Bei Auftreten oder Verschlechterung einer Myelosuppression sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte Linezolid mit besonderer Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Linezolid nur angewendet werden soll, wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Periphere Neuropathie und optische Neuropathie, welche in einigen Fällen zu Sehverlust führten, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Linezolid behandelt wurden. Es waren vorwiegend Patienten betroffen, welche länger als die maximal empfohlene Therapiedauer von 28 Tagen behandelt wurden.

Alle Patienten sollten angewiesen werden, Zeichen von Sehverschlechterung wie Änderungen der Sehschärfe, des Farbsehens, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In diesen Fällen ist eine sofortige Kontrolle empfohlen, wenn nötig mit einer Überweisung an den Ophtalmologen. Bei Patienten, welche Linezolid Sandoz länger als die empfohlene Therapiedauer von 28 Tagen einnehmen, sollte die Sehfunktion regelmässig überprüft werden. Beim Auftreten von peripherer oder optischer Neuropathie sollte das Weiterführen der Linezolid Sandoz Therapie gegen das potentielle Risiko abgewogen werden.

Es wurde über seltene Fälle von Konvulsionen bei Patienten berichtet, welche mit Linezolid behandelt wurden. In den meisten Fällen waren bereits früher Anfälle aufgetreten oder es bestanden Risikofaktoren für Anfälle. Patienten sollten aufgefordert werden, ihrem Arzt eine allfällige Vorgeschichte von Anfällen und Konvulsionen mitzuteilen.

Dieses Arzneimittel enthält 114 mg Natrium pro Infusionsbeutel zu 300 ml, entsprechend 5.7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 14.4 g Glucose pro Infusionsbeutel zu 300 ml. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Linezolid ist ein schwacher, reversibler, nicht-selektiver Monoaminoxidasehemmer (MAOH). Die Möglichkeit einer Interaktion mit Adrenergika (z.B. direkt oder indirekt wirksame Sympathomimetika einschliesslich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin, Vasopressiva wie Adrenalin und Noradrenalin, dopaminerge Mittel wie Dopamin und Dobutamin) oder Serotonergika (z.B. Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (= SSRIs), trizyklische Antidepressiva, Triptane, Buspiron, Bupropion) inklusive einiger Opioide (z.B. Tramadol, Pethidin, Buprenorphin oder Dextromethorphan) sollte daher in Betracht gezogen werden.

Adrenergika: Bei Patienten, die Linezolid Sandoz erhalten, kann es zu einer reversiblen Verstärkung des durch indirekt wirksame Sympathomimetika, Vasopressiva oder Dopaminergika hervorgerufenen Blutdruckanstiegs kommen. Spezifisch untersucht wurden häufig eingesetzte Wirkstoffe wie Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin. Initialdosen von Adrenergika wie Dopamin und Adrenalin sollten reduziert und bis zum gewünschten Ansprechen titriert werden.

Serotonergika: Im klinischen Einsatz von Linezolid, zusammen mit serotonergen Wirkstoffen einschliesslich Antidepressiva, wie z.B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), wurde das Auftreten eines Serotonin-Syndroms, einer potentiell lebensbedrohlichen Erkrankung, beobachtet. Patienten, welche Linezolid Sandoz zusammen mit Serotonergika (z.B. Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), trizyklische Antidepressiva, Triptane, Buspiron, Bupropion) inklusive einiger Opioide (z.B. Tramadol, Pethidin, Buprenorphin oder Dextromethorphan) erhalten, sollten sorgfältig in Hinblick auf Symptome eines Serotonin Syndroms (Verwirrtheit, Hyperpyrexie, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) beobachtet werden. Treten entsprechende Anzeichen auf, sollte das Absetzen eines oder beider Medikationen (Linezolid Sandoz oder der gleichzeitig verabreichten Serotonergika) erwogen werden, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Keine Blutdruckreaktionen wurden bei Versuchspersonen beobachtet, die Linezolid zusammen mit weniger als 100 mg Tyramin erhalten haben. Dies legt nahe, dass nur übermässiger Konsum von tyraminhaltigen Ess- und Trinkwaren (z.B. reifer Käse, Hefeextrakte, undestillierte alkoholische Getränke, fermentierte Sojaprodukte wie Sojasauce) zu vermeiden ist.

Das Potential der durch MAO-Hemmung verursachten Arzneimittelinteraktionen wurde in Studien mit gesunden Probanden untersucht. Eine moderate, schnell reversible Wirkungsverstärkung der adrenergen Substanzen Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin auf den Blutdruck wurde bei der Verabreichung von Linezolid an normotensive Personen beobachtet. Keine Interaktion wurde zwischen Linezolid und dem adrenergen Bronchodilatator Salbutamol beobachtet. Bei gesunden Probanden, welche Linezolid und die serotonergen Substanzen Dextromethorphan, Pethidin oder Paroxetin erhielten, wurden ebenfalls keine Serotoninsyndromeffekte beobachtet.

Der Metabolismus von Linezolid erfolgt nicht durch das Cytochrom P450 (CYP) Enzymsystem und Linezolid induziert oder inhibiert keine der klinisch relevanten humanen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Es sind daher keine CYP450-induzierten Interaktionen mit Linezolid zu erwarten. CYP2C9-Substrate wie Warfarin und Phenytoin können ohne Dosisanpassungen zusammen mit Linezolid verabreicht werden.

Weder mit Aztreonam noch mit Gentamycin wurden in pharmakokinetischen Studien Interaktionen beobachtet. Der Effekt von Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Linezolid wurde in einer Studie an 16 gesunden, männlichen Erwachsenen untersucht, welche zweimal täglich 600 mg Linezolid über 2,5 Tage ohne bzw. zusammen mit einmal täglich 600 mg Rifampicin über 8 Tage erhielten.

Rifampicin verminderte die C_max bzw. AUC von Linezolid um ein Mittel von 21% [90% CI, 15, 27], resp. 32% [90% CI, 27, 37]. Der Mechanismus dieser Interaktion sowie deren klinische Signifikanz sind nicht bekannt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer pharmakokinetischen Studie wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Antazida mit Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von oral eingenommenem Linezolid hat.

Kontrollierte Studien mit Linezolid bei schwangeren Frauen sind nicht verfügbar.

Reproduktionsstudien bei Ratten und Mäusen haben keine teratogenen Effekte von Linezolid gezeigt. Schwache fötale Toxizität wurde bei Mäusen nur für maternell toxische Dosen beobachtet.

Bei Ratten manifestierte sich die fötale Toxizität in Form von reduziertem fötalem Körpergewicht und reduzierter Ossifikation des Sternums (was oft in Zusammenhang mit reduziertem fötalen Körpergewicht beobachtet wird). Eine reduzierte Anzahl überlebender Nachkommen und verlangsamtes Wachstum wurde bei Ratten beobachtet. Bei Paarung dieser Nachkommen zeigte sich eine reversible, dosisabhängige Erhöhung der Frühaborte (vor der Einnistung).

Bei Ratten wird Linezolid in die Muttermilch sezerniert. Es ist hingegen nicht bekannt, ob Linezolid auch beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird.

In der Schwangerschaft und Stillzeit soll Linezolid Sandoz deshalb nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus, resp. Säugling, übersteigt.

Linezolid reduzierte die Fertilität bei männlichen Ratten.

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») ist, insbesondere zu Beginn der Behandlung sowie nach längerer Behandlung (Sehstörungen), bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die nachfolgenden Informationen basieren auf Daten aus klinischen Studien mit Erwachsenen. Über 2000 Patienten erhielten die empfohlenen Dosen Linezolid während bis zu 28 Tagen. In diesen Studien waren die meisten unerwünschten Wirkungen von milder bis mässiger Intensität, von beschränkter Dauer und bedingten keinen Therapieabbruch. Die unerwünschten Wirkungen waren nicht dosisabhängig.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt: überwiegend auf Meldungen aus der Marktüberwachung basierend, Häufigkeit kann aufgrund der vorhandenen Angaben nicht abgeschätzt werden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Moniliose oder Pilzinfektion, vaginale Moniliose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Selten: Sideroblastische Anämie.

Nicht bekannt: Reversible Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaxien, Angioödeme.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie.

Nicht bekannt: Laktazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Geschmacksveränderungen (Metallgeschmack).

Gelegentlich: Schwindel, Hypaesthesie, Insomnie, Parästhesie.

Nicht bekannt: Konvulsionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), periphere Neuropathie (vorwiegend Patienten betroffen, welche länger als die maximal empfohlene Dauer von 28 Tagen mit Linezolid behandelt wurden, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Nicht bekannt: optische Neuropathie (welche manchmal zu Sehverlust führen kann; es sind vorwiegend Patienten betroffen, welche länger als die maximal empfohlene Dauer von 28 Tagen mit Linezolid behandelt wurden, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertension, Phlebitis/Thrombophlebitis.

Selten: Hypotension.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Blähungen.

Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Konstipation, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastritis, Glossitis, Pankreatitis, Stomatitis, Zungenverfärbung, -schwellung.

Sehr selten: oberflächliche Zahnverfärbungen (in den Fällen mit bekanntem Ausgang konnten die Verfärbungen mit zahnhygienischen Massnahmen (manuell) entfernt werden).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: abnormale Leberfunktionstests.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Dermatitis, Diaphorese, Juckreiz, Rash, Urticaria.

Sehr selten: bullöse Hautveränderungen einschliesslich schwerer Hautreaktionen wie Toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson Syndrom.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Polyurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vulvovaginale Störungen, Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Frösteln, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an der Injektionsstelle, lokalisierte Schmerzen, gesteigerter Durst.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Serum Kreatinphosphokinase Werte.

In Zusammenhang mit einer Behandlung mit Linezolid in Dosierungen bis zu 600 mg alle 12 Stunden während bis zu 28 Tagen wurden Thrombozytopenien beobachtet. In kontrollierten Phase III Vergleichsstudien war der Anteil der Patienten, welche eine tiefe Thrombozytenzahl (definiert als weniger als 75% der unteren Grenze des Normalbereiches bzw. des Wertes vor Medikation) aufwiesen mit Linezolid 2,4% (Einzelstudien: 0,3–10%) und mit der Vergleichssubstanz 1,5% (Einzelstudien: 0,4–0,7%). In Zusammenhang mit Linezolid stehende Thrombozytopenien scheinen abhängig von der Therapiedauer zu sein (generell länger als 2 Behandlungswochen). In der Follow-up Periode normalisierten sich jedoch die Thrombozytenzahlen der meisten Patienten wieder. In Phase III Studien wurden bei Patienten mit Thrombozytopenie keine damit in Zusammenhang stehenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen festgestellt. Während eines «compassionate use» Programms wurden bei Patienten mit Thrombozytopenie Blutungen festgestellt, deren Zusammenhang mit Linezolid allerdings nicht erwiesen ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Veränderungen von anderen Laborparametern, unabhängig vom Zusammenhang zum Arzneimittel, zeigten keine grundsätzlichen Unterschiede zwischen Linezolid und den Vergleichssubstanzen. Die Veränderungen waren normalerweise nicht klinisch signifikant, führten nicht zum Abbruch der Therapie und waren reversibel.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Bis heute liegen keine Berichte über Überdosierungen vor.

Im Falle eine Überdosierung sind unterstützende Massnahmen zusammen mit Aufrechterhaltung der glomerulären Filtration angezeigt. Etwa 30% einer Linezoliddosis wird während einer dreistündigen Hämodialyse eliminiert. Auch die primären Metaboliten werden mit der Hämodialyse ausgeschieden.

Für die Elimination via Peritonealdialyse oder Hämoperfusion sind keine Daten vorhanden.

Intoxikationssymptome bei Ratten nach Dosen von 3000 mg/kg/Tag waren reduzierte Aktivität und Ataxie, bei Hunden wurde nach Dosen von 2000 mg/kg/Tag Erbrechen und Tremor beobachtet.

ATC-Code

J01XX08

Wirkungsmechanismus

Mikrobiologie

Linezolid ist eine synthetische, antibakteriell wirksame Substanz, die zur neuen Antibiotikaklasse der Oxazolidinone gehört. Linezolid ist in-vitro gegen aerobe Gram-positive Bakterien und anaerobe Mikroorganismen wirksam. Es stoppt die bakterielle Proteinsynthese durch einen neuartigen Wirkmechanismus. Es bindet an bakterielle Ribosomen und verhindert die Bildung eines funktionellen 70S Initiationskomplexes, und damit einen essentiellen Schritt während des Translationsprozesses. Es wirkt bakteriostatisch gegen Enterokokken und Staphylokokken und ist bakterizid gegen die meisten Streptokokken-Stämme.

Grenzwerte

Die folgenden MHK Grenzwerte unterscheiden empfindliche von unempfindlichen Isolaten (gemäss EUCAST [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing]):

Empfindlich: MHK ≤4 μg/ml

Resistent: MHK >4 μg/ml

Empfindlichkeit

Die Resistenzprävalenz kann für bestimmte Stämme geographisch und zeitlich variieren. Lokale Resistenzdaten sind daher wünschenswert, speziell bei der Behandlung von schweren Infektionen. Die folgende Information ist daher nur als Anhaltspunkt über die Empfindlichkeitswahrscheinlichkeit von Mikroorganismen zu betrachten. Ausserdem sind nur Mikroorganismen aufgeführt, die bei den belegten Indikationen relevant sind. Die Einteilung der Organismen beruht auf in vitro Daten für Mikroorganismen, die für die belegten Indikationen relevant sind. Mikroorganismen für die die klinische Wirksamkeit belegt ist, sind mit einem Stern (*) markiert:

Resistenz

Der Wirkungsmechanismus von Linezolid unterscheidet sich von dem anderer Antibiotikaklassen (z.B. Aminoglykoside, Beta-Lactame, Folsäureantagonisten, Glykopeptide, Lincosamine, Chinolone, Rifamycine, Streptogramine, Tetrazykline und Chloramphenicol). Deshalb ist eine Kreuzresistenz zwischen Linezolid und diesen Antibiotikaklassen unwahrscheinlich. Linezolid ist gegen pathogene Keime wirksam, die gegenüber solchen Antibiotika empfindlich oder resistent sind.

In klinischen Studien entwickelte sich bei 6 Patienten eine Resistenz gegen Linezolid, welche mit E. faecium infiziert waren (4 Patienten erhielten 200 mg alle 12 Stunden; also weniger als die empfohlene Dosis, und 2 Patienten erhielten 600 mg alle 12 Stunden). In einem «compassionate use» Programm entwickelten sich bei 8 mit E. faecium und einem mit E. faecalis infizierten Patienten Resistenzen. Alle Patienten waren Träger von nicht entferntem medizinischen Material oder unbehandelten Abszessen. In vitro tritt Linezolid Resistenz mit einer Häufigkeit von 1× 10^–9 bis 1× 10^–11 auf. In vitro Studien haben gezeigt, dass Punktmutationen in der 23 S ribosomalen RNS mit Linezolidresistenz assoziiert sind. Resistenzen wurden keine gesehen in klinischen Studien mit Patienten, welche mit Staphylokokken oder Streptokokken, einschliesslich S. pneumoniae infiziert waren.

Klinische Wirksamkeit

Vancomycin resistente Enterokokken-Infektionen:

145 erwachsene Patienten mit dokumentierter oder vermuteter Vancomycin resistenter Enterokokken-Infektion wurden in eine randomisierte, multizentrische Doppelblind-Studie eingeschlossen in welcher hochdosiertes Linezolid (600 mg alle 12 Stunden i.v. oder oral) mit niedrigdosiertem Linezolid (200 mg alle 12 Stunden i.v. oder oral) während 7 bis 28 Tagen verglichen wurde. Begleittherapie mit Aztreonam oder Aminoglykosiden war erlaubt.

Heilungsrate bei ITT-Patienten mit dokumentierter Vancomycin resistenter Enterokokken-Infektion (ITT: intent-to-treat)

* Einschliesslich Infektionsquellen wie Leberabszess, biliäre Sepsis, nekrotische Gallenblase, Perikolon-Abszess, Pankreatitis und Katheter bedingte Infektionen.

Nosokomiale Pneumonie:

Erwachsene Patienten mit klinisch und radiologisch dokumentierter nosokomialer Pneumonie wurden in eine randomisierte, multizentrische, Doppelblind-Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden 7 bis 21 Tage lang behandelt. Eine Gruppe erhielt 600 mg Linezolid i.v. alle 12 Stunden und die andere Gruppe 1 g Vancomycin i.v. alle 12 Stunden. Beide Gruppen erhielten als Begleittherapie Aztreonam (1 bis 2 g i.v. alle 8 Stunden), welche fortgesetzt werden konnte, falls klinisch indiziert.

396 Patienten waren in die Studie eingeschlossen worden, insgesamt 225 konnten ausgewertet werden. Die Heilungsrate bei mit Linezolid behandelten Patienten betrug 57%, bei mit Vancomycin behandelten 60%. Für Pneumonien, welche bei intubierten Patienten («ventilator-associated») auftraten, ergaben sich Heilungsraten von 47% für mit Linezolid behandelte und 40% für mit Vancomycin behandelte Patienten.

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen:

819 erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierter komplizierter Haut- und Weichteilinfektion wurden in eine randomisierte, multizentrische doppelblinde und «double-dummy» Vergleichsstudie eingeschlossen. Auf die i.v. Studienmedikation folgte die orale Applikation für gesamthaft 10 bis 21 Tage. Eine Gruppe erhielt 600 mg Linezolid i.v. alle 12 Stunden gefolgt von 600 mg Linezolid Filmtabletten alle 12 Stunden, die andere Gruppe erhielt 2 g Oxacillin alle 6 Stunden i.v. gefolgt von 500 mg Dicloxacillin oral alle 6 Stunden. Falls klinisch indiziert, konnte Aztreonam als Begleittherapie eingesetzt werden. Insgesamt 487 Patienten konnten klinisch evaluiert werden. Die Heilungsrate betrug 90% bei den mit Linezolid behandelten und 85% bei den mit Oxacillin behandelten Patienten. Die Heilungsrate in der MITT (modified intent-to-treat) Analyse betrug 86% in den mit Linezolid behandelten Patienten und 82% in den mit Oxacillin behandelten Patienten. In der folgenden Tabelle sind die Heilungsraten aufgeteilt nach Krankheitserregern für mikrobiologisch auswertbare Patienten dargestellt.

In einer randomisierten offenen Studie an 460 hospitalisierten Patienten mit dokumentierter oder vermuteter Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) Infektion erhielt eine Gruppe der Patienten 600 mg Linezolid i.v. alle 12 Stunden gefolgt von 600 mg Linezolid Filmtabletten alle 12 Stunden. Die andere Gruppe erhielt 1 g Vancomycin alle 12 Stunden. Beide Gruppen wurden während 7 bis 28 Tagen therapiert und konnten als Begleittherapie Aztreonam oder Gentamicin erhalten, falls klinisch indiziert. Die Heilungsrate bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit MRSA Haut- und Weichteilinfektionen betrug 26/33 (79%) für die mit Linezolid behandelten und 24/33 (73%) für die mit Vancomycin behandelten Patienten.

Linezolid Sandoz enthält hauptsächlich (S)-Linezolid, welches biologisch aktiv ist und zu inaktiven Derivaten metabolisiert wird. Die Wasserlöslichkeit von Linezolid ist etwa 3 mg/ml und pH-unabhängig zwischen pH 3 und 9.

In der folgenden Tabelle sind die Mittelwerte (und Standardabweichungen) der pharmakokinetischen Parameter von Linezolid nach einmaliger und multipler (d.h. zweimal täglicher Verabreichung bis zum «steady-state») i.v. und oraler Gabe aufgeführt:

* AUC für Einzeldosen = AUC0-∞

* AUC für Mehrfachdosen = AUC0-τ

^‡ Werte normalisiert von 625 mg Dosis

^† Werte normalisiert von 375 mg Dosis

C_max = Maximale Plasmakonzentration

C_min = Minimale Plasmakonzentration

T_max = Zeit bis C_max

AUC = Fläche unter der «Konzentration vs. Zeit»-Kurve

t_½ = Eliminationshalbwertszeit

CL = Systemische Clearance

Wie aus der obenstehenden Tabelle ersichtlich, entsprechen die erreichten durchschnittlichen C_min-Werte bei der 2× täglichen Gabe von 600 mg Linezolid etwa den höchsten MHK90 Werten (4 μg/ml) für die am wenigsten empfindlichen Mikroorganismen.

Absorption

Linezolid wird nach oraler Gabe rasch und vollständig absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 2 Stunden nach Gabe erreicht und die absolute Bioverfügbarkeit ist etwa 100%. Die Absorption wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinflusst. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die C_max um 17% reduziert; die totale Exposition (AUC) ist aber nicht beeinflusst. Steady-state Bedingungen werden am zweiten bis dritten Behandlungstag erreicht.

Distribution

Linezolid verteilt sich sofort in gut durchblutetes Gewebe. Das Verteilungsvolumen im steady-state beträgt bei gesunden Erwachsenen 40–50 Liter und entspricht etwa dem totalen Körperwasser. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 31% und ist nicht konzentrationsabhängig.

Metabolismus

Linezolid wird in vitro weder durch Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert, noch hemmt es die Aktivität klinisch relevanter humaner CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Bei Ratten wurde keine signifikante Induktion wichtiger Cytochrom P450 Isoenzyme beobachtet und auch humanes CYP2C9 wurde nicht induziert. Metabolische Oxidation des Morpholin-Rings resultiert primär in zwei inaktiven Derivaten mit offenen Carbonsäuren. Der Hydroxyethylglycin-Metabolit (A) ist der prädominante Metabolit beim Menschen und wird durch einen nichtenzymatischen Prozess gebildet. Der Aminoethoxy-Essigsäure-Metabolit (B) ist weniger häufig.

Es wurden weitere inaktive Metaboliten charakterisiert.

Elimination

Unter steady-state-Bedingungen wird Linezolid primär als Metabolit A (40%), unverändert (30–35%) und als Metabolit B (10%) im Urin ausgeschieden. In den Faeces wurde praktisch kein unverändertes Linezolid gefunden, jedoch etwa 6% jeder Dosis als Metabolit A und 3% als Metabolit B. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5–7 Stunden.

Die nicht-renale Clearance macht etwa 65% der totalen Clearance von Linezolid aus. Mit steigender Linezolid-Dosis wurde ein kleiner Anteil an Nichtlinearität in der Clearance beobachtet. Dies scheint eine Folge geringerer renaler und nicht-renaler Clearance bei höheren Dosen von Linezolid zu sein.

Die Differenz ist allerdings so klein, dass sich dies nicht auf die Eliminationshalbwertszeit auswirkt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Es liegen nur beschränkte Daten zur Sicherheit und Effizienz von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre alt) vor (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Die C_max sowie das Verteilvolumen (V_ss) von Linezolid sind bei paediatrischen Patienten – unabhängig vom Alter – ähnlich; die Clearance von Linezolid variiert jedoch in Abhängigkeit vom Alter. Lässt man Frühgeborene unter 1 Woche ausser Betracht, ist die Clearance in der niedrigsten Altersgruppe (>1 Woche bis 11 Jahre) am schnellsten, was nach Einzeldosisgabe zu einer niedrigeren systemischen Exposition (AUC) und kürzerer Halbwertszeit als bei Erwachsenen führt. Mit zunehmendem Lebensalter der Kinder nimmt die Clearance von Linezolid schrittweise ab, um sich in der Adoleszenz den mittleren Clearance Werten von Erwachsenen anzunähern. Insgesamt war in allen pädiatrischen Altersgruppen eine grössere interindividuelle Variabilität der Linezolid Clearance und der systemischen Wirkstoffexposition (AUC) als bei Erwachsenen festzustellen.

Nach Verabreichung von 10 mg/kg KG alle 8 Stunden konnte bei Kindern im Alter von 1 Woche bis 12 Jahren eine ähnliche Exposition festgestellt werden wie bei Erwachsenen nach der Gabe von 600 mg Linezolid 2mal täglich. Bei bis zu einer Woche alten Neugeborenen erhöhte sich die systemische Clearance von Linezolid (pro kg Körpergewicht) in der ersten Lebenswoche rasch.

Daher haben Neugeborene, denen 10 mg/kg KG alle 8 Stunden täglich verabreicht werden, die grösste systemische Exposition am ersten Tag nach der Geburt.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

Die Linezolid Pharmakokinetik nach einer 600 mg Dosierung war ähnlich (vergleichbar) bei Jugendlichen und Erwachsenen. Daher erfahren Jugendliche eine den Erwachsenen ähnliche Exposition nach der Gabe von 600 mg alle 12 Stunden.

Zusammenfassung pharmakokinetische Parameter nach einmaliger intravenöser Infusion von 10 mg/kg oder 600 mg Linezolid bei Kindern und Erwachsenen (MW: (%CV); [Min, Max Werte])

* AUC = AUC_0-∞ nach einmaliger Gabe

** «Frühgeborene» hier definiert als vor der 34. Schwangerschaftswoche Geborene (Bitte beachten: eingeschlossen wurde auch 1 Frühgeburt der Altersgruppe 1 Woche bis 28 Tage)

*** «Termin-Geborene» hier definiert als ab der 34. Schwangerschaftswoche Geborene

^† Dosis von 10 mg/kg

^‡ Dosis von 600 mg oder 10 mg/kg bis zu einem Maximum von 600 mg

^§ Dosis normiert auf 600 mg

C_max = Maximale Plasma Konzentration; V_ss = Verteilungsvolumen; AUC = Area under concentration-time curve;

t_½ = Apparente Eliminationshalbwertszeit; CL = Systemische Clearance auf Körpergewicht normiert

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolid sind bei Patienten über 65 nicht verändert.

Frauen

Einige pharmakokinetische Parameter von Linezolid weichen bei Frauen ab. Frauen haben ein geringfügig kleineres Verteilungsvolumen als Männer und die Clearance ist um etwa 20% reduziert, wenn sie nach Körpergewicht korrigiert wird. Die Plasmakonzentrationen sind bei Frauen etwas höher, was dem unterschiedlichen Körpergewicht zugeschrieben werden kann. Da die mittlere Halbwertszeit von Linezolid von Frauen und Männern sich nicht signifikant unterscheidet, ist nicht zu erwarten, dass sich die Plasmakonzentration bei Frauen substantiell über gut tolerierte erhöht. Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzeldosen von 600 mg wurde im Plasma von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) eine 7–8 fache Erhöhung der beiden primären Metaboliten von Linezolid gemessen. Die AUC der Muttersubstanz war jedoch nicht erhöht. Obwohl ein gewisser Teil der Hauptmetaboliten von Linezolid bei der Hämodialyse eliminiert wird, waren die Plasmakonzentrationen der Metaboliten nach Einzeldosen von 600 mg bei Patienten nach Hämodialyse deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.

Bei 24 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, von welchen 21 regelmässig hämodialysiert wurden, war die maximale Plasmakonzentration der beiden Hauptmetaboliten nach einigen Therapietagen ungefähr um das 10 fache erhöht verglichen mit den Patienten mit normaler Nierenfunktion. C_max von Linezolid war unverändert.

Aufgrund der beschränkten Datenlage ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtung momentan unklar (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Hämodialysepatienten soll Linezolid nach der Dialyse verabreicht werden, da etwa 30% der verabreichten Dosis während einer 3-stündigen Dialyse ausgeschieden wird. Es liegen keine Daten vor bei Patienten unter Peritonealdialyse.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es gibt nur wenige Daten. Diese weisen darauf hin, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolid, PNU-142300 und PNU-142586 bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A oder B) nicht verändert sind. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten deshalb nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolid nicht ermittelt. Da Linezolid durch nicht-enzymatische Prozesse metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass der Abbau von Linezolid durch eine beeinträchtigte Leberfunktion beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei der männlichen Ratte kam es zu einer Abnahme der Fertilität und Reproduktionsleistung bei Dosierungen, die ungefähr den beim Menschen erwartenden entsprachen. Bei geschlechtsreifen Tieren waren diese Wirkungen reversibel.

Bei Jungtieren, die während fast der gesamten Zeit ihrer sexuellen Reifung mit Linezolid behandelt wurden, zeigte sich keine Normalisierung. Bei erwachsenen männlichen Ratten wurde in den Hoden eine veränderte Spermienmorphologie gefunden, im Nebenhoden lag eine Hypertrophie und Hyperplasie der Epithelialzellen vor. Linezolid schien die Reifung der Spermatozoen der Ratten zu beeinflussen. Die Gabe von Testosteron hatte keinen Einfluss auf die unerwünschten Fertilitätswirkungen. Eine Hypertrophie des Nebenhodens wurde bei Hunden nach einer Behandlungsdauer von einem Monat nicht beobachtet. Allerdings zeigten sich Gewichtsveränderungen von Prostata, Hoden und Nebenhoden.

Bei Reproduktionsstudien zur Toxizität an Mäusen und Ratten zeigten sich keine Anhaltspunkte für einen teratogenen Effekt bei einer Exposition bis zum vierfachen der beim Menschen erwarteten.

Bei Mäusen allerdings waren die gleichen Linezolid-Konzentrationen für Muttertiere toxisch, mit Anstieg der Todesrate bei Embryonen einschliesslich Verlust des gesamten Wurfes, einer Verringerung des fetalen Körpergewichtes sowie einer Exazerbation der normalen genetischen Prädisposition und Veränderungen des Brustbeines im verwendeten Mäusestamm. Bei der Ratte wurde eine leichte Toxizität bei Muttertieren in Form einer verminderten Gewichtszunahme bei einer Exposition beobachtet, die niedriger lag als die beim Menschen erwartete.

Eine leichte fetale Toxizität wurde beobachtet. Diese manifestierte sich als verringertes Körpergewicht des Feten, verminderte Verknöcherung der Brustbeine, höhere Sterblichkeit der Jungtiere und als leichte Reifungsverzögerung. Nach der Paarung zeigten diese Jungtiere Hinweise auf eine reversible, dosisabhängige Verminderung der Einnistung mit einer daraus folgenden Verringerung der Fertilität.

Linezolid und seine Stoffwechselprodukte gehen in die Muttermilch von stillenden Ratten über; die dabei erreichten Konzentrationen lagen höher als die im Plasma der Muttertiere.

Linezolid verursachte bei Ratten und Hunden eine reversible Myelosuppression.

Die präklinischen Befunde, die auf Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe und Genotoxizität basieren, ergaben kein spezifisches Risiko für die Anwendung beim Menschen, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Informationen hinausgehen. Auf Grund der kurzen Anwendungsdauer und dem Fehlen einer Toxizität bei genetischen Studien wurden Untersuchungen zur Karzinogenität und Tumorbildung nicht durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Infusionslösung

Es sollen der Infusionslösung keine Zusätze beigefügt werden. Muss Linezolid gleichzeitig mit anderen Medikamenten verabreicht werden, soll jedes Medikament separat gemäss den eigenen Anwendungshinweisen verabreicht werden.

Falls dieselbe Zuleitung für die sequentielle Verabreichung verschiedener Medikamente benutzt wird, muss die Zuleitung vor und nach einer Linezolidgabe mit einer kompatiblen Infusionslösung gespült werden.

Linezolid Sandoz 600 mg/300 ml i.v. Infusionslösung ist mit folgenden Substanzen physikalisch inkompatibel: Amphotericin B, Chlorpromazinhydrochlorid, Diazepam, Pentamidin-Isothionate, Erythromycinlactobionat, Phenytoin-Natrium und Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Ausserdem ist Linezolid Sandoz 600 mg/300 ml i.v. mit Ceftriaxon-Natrium chemisch inkompatibel.

Siehe auch «Hinweise für die Handhabung» für die Infusionslösung.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Linezolid hatte keinen substantiellen klinischen Effekt auf Laborparameter. Die beobachteten Änderungen (unabhängig von der Kausalität) reflektierten im Allgemeinen die Infektion, waren nicht klinisch signifikant, führten nicht zum Abbruch der Therapie und waren reversibel.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Linezolid Sandoz 600 mg/300 ml i.v., Infusionslösung: In der Originalverpackung, nicht über 25°C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Linezolid Sandoz 600 mg, Filmtabletten: In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Infusionslösung

Schutzfolie erst kurz vor dem Gebrauch entfernen und den Beutel auf Dichtigkeit prüfen. Undichte Beutel dürfen nicht verwendet werden, da die Sterilität nicht mehr garantiert ist. Die Infusionslösung muss nach Anbruch sofort verwendet werden. Restmengen unverbrauchter Lösung müssen vernichtet werden. Teilweise verwendete Beutel dürfen nicht wiederverwendet werden.

Die Linezolid Sandoz 600 mg/300 ml i.v. Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten in Kontakt kommen, ausser wenn die Kompatibilität belegt ist. Falls die gleiche i.v. Leitung zur sequentiellen Infusion verschiedener Medikamente verwendet wird, muss diese vor Gabe von Linezolid Sandoz 600 mg/300 ml i.v. mit einer kompatiblen Lösung gespült werden. Linezolid Sandoz 600 mg/300 ml i.v. Infusionslösung ist kompatibel mit folgenden Infusionslösungen:

Glukoselösung 5%, NaCl 0,9%, Ringer-Laktat.

Inkompatibilitäten siehe «Sonstige Hinweise».

65708 (Infusionslösung), 65446 (Filmtabletten) (Swissmedic).

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

April 2021