EFAVIRENZ Sandoz film tablets 600 mg

Wirkstoffe

Efavirenz.

Hilfsstoffe

Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum*, hydroxypropylcellulosum, natrii laurilsulfas (E487)*, lactosum monohydricum^#, magnesii stearas, macrogolum 400, hypromellosum, quinoline yellow aluminium lake (E104), titanii dioxidum, macrogolum/PEG 400, ferri oxidum rubrum (E172).

*corresp. natricum: 5,1 mg

^#lactosum monohydricum: 100,3 mg

Filmtabletten: 600 mg.

Efavirenz Sandoz ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-1 infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 40 kg Köpergewicht, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Efavirenz Sandoz wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heisst bei Patienten mit CD4-Zahlen von <50 Zellen/mm³ oder nach Versagen von Schemata, die einen Proteaseinhibitor (PI) enthalten, nicht ausreichend untersucht. Eine Kreuzresistenz von Efavirenz mit Proteaseinhibitoren wurde nicht dokumentiert. Gegenwärtig liegen keine ausreichenden Daten über die Wirksamkeit der anschliessenden Anwendung einer auf Proteaseinhibitoren basierenden Kombinationstherapie nach Versagen der Efavirenz enthaltenden Schemata vor.

Efavirenz Sandoz darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis von Efavirenz Sandoz in Kombination mit einem Proteasehemmer und/oder Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) beträgt 600 mg einmal täglich.

Die Einnahme von Efavirenz Sandoz Filmtabletten mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Efavirenz Sandoz nüchtern am Abend vor dem Schlafen empfohlen.

Zur Verbesserung der Verträglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf das Nervensystem wird empfohlen, in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung Efavirenz Sandoz erst unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Dasselbe gilt für Patienten, bei denen solche Nebenwirkungen weiterbestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche (bis zu 17 Jahren): Die tägliche Einzeldosis für Kinder mit einem Körpergewicht ≥40 kg beträgt 600 mg. Für Kinder mit einem Körpergewicht von 13-40 kg sind Filmtabletten mit niedrigeren Dosisstärken und eine Lösung zum Einnehmen einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Efavirenz Sandoz Filmtabletten dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die Filmtabletten zuverlässig zu schlucken vermögen. Die Einnahme von Efavirenz Sandoz mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Efavirenz Sandoz nüchtern, vorzugsweise am Abend vor dem Schlafen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme»). Bezüglich des Einsatzes von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Bezüglich der Anwendung von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. unter 13 kg Körpergewicht liegen keine Studien vor. Es gibt Hinweise, dass Efavirenz bei Kleinkindern eine andere Pharmakokinetik haben könnte. Aus diesem Grund sollte Efavirenz nicht an Kinder unter 3 Jahren verabreicht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Besondere Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre gewöhnlich, empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Besondere Patientengruppen»).

Efavirenz Sandoz darf nicht von Kindern unter 40 kg Körpergewicht eingenommen werden.

Efavirenz Sandoz ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch relevanter Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.

Efavirenz Sandoz ist mit Elbasvir/Grazoprevir kontraindiziert wegen der erwarteten erheblichen Abnahmen der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Diese Wirkung beruht auf einer Induktion von CYP3A4 durch Efavirenz, und es wird erwartet, dass dies zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führt.

Efavirenz Sandoz sollte nicht gleichzeitig mit Standarddosen von Voriconazol angewendet werden, da Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant senkt und Voriconazol die Plasmakonzentration von Efavirenz signifikant erhöht (für die Anwendung von angepassten Dosen von Voriconazol und angepassten Dosen von Efavirenz Sandoz siehe «Interaktionen»).

Efavirenz Sandoz sollte nicht gleichzeitig mit Paritaprevir/Ritonavir und/oder Dasabuvir angewendet werden, da dies zu erhöhten ALT-Spiegeln aufgrund einer möglichen CYP3A4-Induktion durch Efavirenz führen kann.

Efavirenz Sandoz darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe «Interaktionen»).

Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentrationen dürfen während der Einnahme von Efavirenz keine pflanzlichen Zubereitungen eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Dieser Effekt besteht auf Grund einer CYP3A4-Induktion und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu Resistenzentwicklungen führen (siehe «Interaktionen»).

Efavirenz darf bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht angewendet werden (Child Pugh Klassifikation C) (siehe «Pharmakokinetik»).

Efavirenz Sandoz darf weder als Monotherapie zur HIV-Infektionsbehandlung, noch als einzige Zusatztherapie zu einem erfolglosen antiretroviralen Behandlungsschema eingesetzt werden. Eine Therapie mit Efavirenz Sandoz sollte immer in Kombination mit einem bzw. mehreren neuen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen werden, mit denen der Patient noch nie behandelt wurde. Bei der Wahl des (der) neuen antiretroviralen Arzneimittel(s) zur Kombinationstherapie mit Efavirenz Sandoz sollte das potentielle Risiko einer Kreuzresistenz in Betracht gezogen werden. Resistente Virenstämme treten bei einer Monotherapie mit Efavirenz Sandoz schnell auf.

Bei der Verschreibung von Präparaten in Kombination mit Efavirenz Sandoz ist stets die entsprechende Fachinformation zu beachten. Die Kombination von Efavirenz Sandoz mit Saquinavir und/oder Ritonavir kann nicht empfohlen werden (siehe auch «Interaktionen»).

Wird ein antiretrovirales Arzneimittel innerhalb einer Kombinationstherapie aufgrund einer vermuteten Unverträglichkeit abgebrochen, dann sollte der gleichzeitige Abbruch sämtlicher antiretroviraler Arzneimittel dringend erwogen werden. Die Wiedereinnahme der antiretroviralen Präparate sollte nach Abklingen der Unverträglichkeitssymptome gleichzeitig erfolgen. Von einer intermittierenden Monotherapie mit darauffolgender sequentieller Wiederaufnahme der antiretroviralen Behandlung wird abgeraten, da dies die Selektion behandlungsresistenter Viren begünstigen würde.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz Sandoz und anderen Arzneimitteln, welche Efavirenz enthalten wird nicht empfohlen, es sein denn zur Dosisanpassung (z.B. mit Rifampicin).

Schwangerschaft

Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz Sandoz einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Arzneimittelinteraktionen

Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz in vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Efavirenz Sandoz keine Arzneimittel einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben. Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche können diese mit Vorsicht angewendet werden.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Interaktionen»). Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes oder Patienten mit einem höheren Risiko für Torsade de pointes (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes) verabreicht wird.

Hautausschlag

Beim Auftreten von Hautausschlag kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit einem schweren Hautausschlag, welcher mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergeht, sollte die Behandlung mit Efavirenz Sandoz abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren (NNRTIs) aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, haben möglicherweise ein höheres Risiko, während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag zu entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.

Psychiatrische Symptome

Bei Patienten unter Therapie mit Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in ihrer Vorgeschichte scheinen ein grösseres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es gab auch Berichte nach der Markteinführung über schwere Depressionen, Todesfälle durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nervensystembedingte Symptome

Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1–2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2–4 Wochen wieder ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.

Eine später einsetzende Neurotoxizität, einschliesslich Ataxie und Enzephalopathie (gestörtes Bewusstsein, Verwirrtheit, verlangsamte Psychomotorik, Psychose, Delirium) kann auch zu einem späteren Zeitpunkt (Monate bis Jahre nach Beginn der Efavirenz-Therapie) auftreten.

Einige Ereignisse der spät auftretenden Neurotoxizität wurden bei Patienten mit genetischem CYP2B6-Polymorphismus berichtet. Hier kann es zu erhöhten Efavirenz-Spiegeln kommen, obwohl Efavirenz nach Standardanweisung dosiert wurde.

Patienten, die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zeigen, sollten sofort hinsichtlich der Möglichkeit überprüft werden, ob diese Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen, und ob das Absetzen von Efavirenz Sandoz notwendig ist.

Konvulsionen

Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, in der Regel bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.

Einfluss der Nahrungsaufnahme

Die Einnahme von Efavirenz Sandoz mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Die Einnahme von Efavirenz Sandoz nüchtern am Abend vor dem Schlafen sollte daher in Betracht gezogen werden.

Immunrekonstitutionssyndrom

Über ein Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, berichtet. Während der Initialphase der Behandlung kann ein Patient, dessen Immunsystem auf eine antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, eine entzündliche Reaktion auf indolente oder opportunistische Infektionen machen, die weiterer Abklärung und Behandlung bedürfen.

Im Zusammenhang mit Immunrekonstitution wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. 'Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Leberenzyme

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Hepatitis B oder C in der Anamnese und bei solchen, die Arzneimittel assoziiert mit Lebertoxizität einnehmen, ist eine Überwachung der Leberwerte angezeigt.

Osteonekrose

Obwohl angenommen wird, dass die Ätiologie der Osteonekrose multifaktoriell ist (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, hoher Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose speziell bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder bei Patienten unter kombinierter antiretroviraler Langzeittherapie beschrieben. Patienten sollten bei Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsproblemen medizinischen Rat einholen.

Besondere Patientengruppen

Lebererkrankungen:

Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh Score C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver chronischer Hepatitis, haben unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5-fach erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw. das Absetzen der Therapie erwogen werden.

Wenn Patienten mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht werden, wird auch eine Überwachung der Leberenzyme empfohlen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Eine geringe Anzahl von Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen betraf Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren. Eine Überwachung der Leberenzyme sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, welche keine vorbestehende hepatische Dysfunktion oder andere Risikofaktoren aufweisen.

Niereninsuffizienz:

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung empfohlen.

Ältere Patienten:

Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Lipide

Bei Patienten unter Efavirenz Sandoz sollte eine Überwachung der Lipidwerte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Efavirenz ist ein CYP3A4- und CYP2B6-Induktor und ein Inhibitor einiger CYP-Isoenzyme, einschliesslich CYP3A4 (siehe «Pharmakokinetik»). Andere Verbindungen, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2B6 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Arzneimittelinteraktionen»). Auch die gleichzeitige Aufnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen (beispielsweise Grapefruitsaft), kann möglicherweise die Efavirenz-Exposition verändern.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Die Angaben zum Potential für pharmakodynamische Interaktionen zwischen Efavirenz und Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern, sind limitiert. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Alternativen sind in Betracht zu ziehen, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes verabreicht wird, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon.

Gleichzeitige Gabe von antiretroviralen Arzneimitteln

Proteasehemmer

Indinavir: Wenn Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (200 mg alle 24 Stunden) gegeben wurde, waren die AUC und C_min um ungefähr 31% bzw. 40% erniedrigt. Bei Anwendung einer erhöhten Dosierung von Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an nicht infizierten Probanden sanken die AUC- und C_min-Werte für Indinavir im Mittel um 33–46% bzw. um 39–57% im Vergleich zu Indinavir, wenn es alleine mit der Standarddosis (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Ähnliche Unterschiede in AUC und C_min wurden ebenso bei HIV-infizierten Patienten gesehen, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), verglichen mit Indinavir allein (800 mg alle 8 Stunden) erhielten. Obwohl die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. In klinischen Studien mit Efavirenz war die Indinavir-Dosis 1000 mg alle 8 Stunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir ist keine Anpassung der Efavirenz-Dosis notwendig.

Bei Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich zusammen mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich waren die Indinavir AUC, C_min und C_max bei nichtinfizierten Probanden (N=14) um ca. 25%, 50% bzw. 17% erniedrigt, verglichen mit der Gabe von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. Das geometrische Mittel C_min für Indinavir (0,33 mg/l), wenn es mit Ritonavir und Efavirenz zusammen gegeben wurde war höher als C_min (0,15 mg/l) wenn Indinavir alleine (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Die Pharmakokinetik von Efavirenz in Kombination mit Indinavir/Ritonavir war vergleichbar mit Efavirenz alleine (600 mg einmal täglich).

Wenn Efavirenz 600 mg einmal täglich mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich HIV-infizierten Patienten verabreicht wurde (N=6) war die Pharmakokinetik von Indinavir und Efavirenz im allgemeinen vergleichbar mit den Daten bei nichtinfizierten Probanden.

Lopinavir/Ritonavir: Bei der gleichzeitigen Anwendung der Kombination Lopinavir/Ritonavir mit Efavirenz wurde, im Vergleich zur alleinigen Anwendung der Kombination Lopinavir/Ritonavir, eine signifikante Reduktion der C_min für Lopinavir beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz sollte eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten auf 500/125 mg zweimal täglich (2 Filmtabletten 200/50 mg und 1 Filmtablette 100/25 mg) oder Sirup auf 520/130 mg zweimal täglich (6,5 ml) zusammen mit dem Essen in Betracht gezogen werden. Für die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz mit der Kombination Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten und Sirup sollte die Fachinformation dieser Formulierungen zur Anleitung konsultiert werden.

Nelfinavir: Die AUC und die C_max für Nelfinavir steigen bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz um 20% resp. 21% an. Die Kombination war allgemein gut verträglich; eine Dosisanpassung bei kombinierter Verabreichung mit Efavirenz Sandoz ist nicht nötig.

Fosamprenavir: Es gibt keine klinisch relevante Interaktion, wenn 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich gleichzeitig mit Efavirenz (600 mg 1x täglich) angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Atazanavir: Wenn Atazanavir mit Efavirenz kombiniert wird, sollte die Dosis von Atazanavir auf 400 mg erhöht werden und mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit Nahrung sowie Efavirenz 600 mg auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, eingenommen werden.

Darunavir/Ritonavir: Wenn Efavirenz Sandoz (600 mg einmal täglich) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg einmal täglich) angewendet wird, kann eine suboptimale C_min von Darunavir resultieren.

Falls Efavirenz Sandoz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verwendet wird, sollte Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in einer Dosierung

600/100 mg verabreicht werden. Konsultieren Sie die Fachinformation von Darunavir/Ritonavir für Instruktionen zur kombinierten Anwendung mit Efavirenz Sandoz.

Maraviroc: Die AUC₁₂ und C_max für Maraviroc (100 mg zweimal täglich) sind um 45% bzw. 51% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz Sandoz (600 mg einmal täglich), im Vergleich zu Maraviroc alleine, angewendet wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz mit Maraviroc und ohne einen PI (ausser Tipranavir/Ritonavir) oder andere starke CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von Maraviroc auf 2x täglich 600 mg erhöht werden.

Raltegravir: Die AUC, C_max, und C_min für Raltegravir (400 mg Einzeldosis) waren um 36%, 36% bzw. 21% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) verabreicht wurde, im Vergleich zu Raltegravir alleine. Es ist keine Dosisanpassung für Raltegravir notwendig.

Ritonavir: Die Kombination Efavirenz 600 mg (1-mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir 500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten klinischen Wirkungen (z.B. Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten (Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wurde in einer Studie mit Patienten nicht vertragen, es traten vermehrt schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere erhöhte Transaminasen) auf bei der max. Dosis von 600 mg Ritonavir. Die Kombination von Efavirenz Sandoz und Ritonavir wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese Kombination verwendet wird, ist eine Überwachung der Leberenzyme angezeigt.

Tipranavir/Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Efavirenz einmal täglich und mehrfachen Dosen von Tipranavir/Ritonavir

750 mg/200 mg zweimal täglich ergab keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Parameter (AUC, C_max oder C_min) von Efavirenz oder Tipranavir/Ritonavir. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig.

Saquinavir: Nach kombinierter Gabe von Efavirenz mit Saquinavir

(1200 mg 3-mal täglich, als Soft-Gel Kapseln) nahmen die AUC und die C_max von Saquinavir um 62% resp. 45–50% ab. Die Anwendung von Efavirenz Sandoz in Kombination mit Saquinavir ist nicht zu empfehlen.

Saquinavir/Ritonavir: Es gibt keine Daten über mögliche Interaktionen von Efavirenz mit der Kombination von Saquinavir und Ritonavir.

Antivirale Arzneimittel gegen HCV

Boceprevir: Wenn Efavirenz (600 mg einmal täglich) zusammen mit Boceprevir (800 mg dreimal täglich) verabreicht wurde, war der Plasma-Talspiegel von Boceprevir erniedrigt (C_min ↓ 44%). Der Mechanismus der Interaktion ist die Induktion von CYP3A. Das klinische Ergebnis der beobachteten Reduktion ist nicht direkt beurteilt worden.

Telaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir und Efavirenz führte zu einer reduzierten steady-state Verfügbarkeit von Telaprevir und Efavirenz. Wenn Telaprevir 1125 mg alle 8 Stunden zusammen mit Efavirenz 600 mg einmal täglich verabreicht wurde, waren die AUC, C_max und C_min von Telaprevir um 18%, 14%, bzw. 25% vermindert im Vergleich zur Verabreichung von Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden alleine und die AUC, C_max und C_min von Efavirenz waren um 18%, 24%, bzw. 10% vermindert. Der Mechanismus für diesen Effekt auf Telaprevir ist die Induktion von CYP3A durch Efavirenz. Zur Anleitung für die gleichzeitige Verabreichung mit Efavirenz wird auf die Fachinformation von Telaprevir verwiesen.

Simeprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz Sandoz ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Simeprevir verwiesen.

Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir reduziert die AUC und C_max von Elbasvir um 54% bzw. 45% und die AUC und C_max von Grazoprevir um 83% bzw. 87% verglichen mit der alleinigen Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»), weil sie zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Verlust ist auf eine erhebliche Abnahme der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zurückzuführen, verursacht durch eine CYP3A4-Induktion. Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Elbasvir/Grazoprevir verwiesen.

Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit einem Velpatasvir-haltigen HCV-Behandlungsregime die Exposition gegenüber Velpatasvir verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz verringerte die Velpatasvir-AUC, -C_max und -C_min um 53%, 47% bzw. 57% verglichen mit der alleinigen Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir verwiesen.

Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Studien über die Interaktion zwischen Efavirenz und der Kombination von Zidovudin und Lamivudin wurden bei HIV-infizierten Patienten durchgeführt. Dabei wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen verzeichnet. Spezifische Interaktions-Studien von Efavirenz mit anderen NRTIs wurden nicht durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da die NRTIs und Efavirenz über unterschiedliche Wege metabolisiert werden und daher eine Kompetition um gemeinsame Enzyme unwahrscheinlich ist.

Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Bezüglich einer kombinierten Anwendung von Efavirenz mit anderen NNRTIs existieren keine Studien und das Potential für pharmakokinetische und -dynamische Wechselwirkungen ist somit unbekannt.

Antibiotika

Rifamycine

Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und dessen C_max um 20%. Die Efavirenz-Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr auf 800 mg täglich erhöht werden. Entsprechende Dosisstärken sind von einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz Sandoz wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen.

In einer Studie bei nichtinfizierten Probanden induzierte Efavirenz eine Reduktion der Rifabutin C_max und AUC um 32% bzw. 38% und erhöhte die Rifabutinclearance. Rifabutin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Diese Daten deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Medikation mit Efavirenz die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden sollte und bei Therapien, bei denen Rifabutin 2 bis 3-mal pro Woche in Kombination mit Efavirenz gegeben wird, sollte die Rifabutindosis verdoppelt werden.

Makrolide

Azithromycin: Die Verabreichung einer Einzeldosis Azithromycin gleichzeitig mit Mehrfachgaben von Efavirenz an nichtinfizierte Probanden bewirkte keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen. Bei kombinierter Gabe von Azithromycin mit Efavirenz Sandoz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 400 mg 1-mal täglich mit Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die C_max von Clarithromycin sanken bei kombinierter Gabe mit Efavirenz um 39% resp. 26%, während für den hydroxylierten Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die C_max um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist unbekannt. Bei nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Efavirenz und Clarithromycin einen Hautausschlag. Eine Dosisanpassung von Efavirenz Sandoz in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Alternativen zu Clarithromycin sollten erwogen werden.

Studien über eine Kombination von Efavirenz mit anderen Makroliden, wie z.B. Erythromycin, wurden nicht durchgeführt.

Antimykotika

Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (400 mg einmal täglich oral) mit Voriconazol (200 mg alle 12 Stunden oral) führte bei nichtinfizierten Probanden zu einer beidseitigen Interaktion. Die steady-state AUC und C_max von Voriconazol sank um 77% respektive um 61% während die steady-state AUC und C_max von Efavirenz sich 44% respektive 38% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (300 mg oral einmal täglich) und Voriconazol (300 mg zweimal täglich) bei nichtinfizierten Probanden war die AUC und C_max von Voriconazol um 55% bzw. 36% erniedrigt im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich alleine. Die AUC von Efavirenz war äquivalent, aber C_max war um 14% erniedrigt gegenüber Efavirenz 600 mg einmal täglich alleine.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (300 mg oral einmal täglich) und Voriconazol (400 mg zweimal täglich) bei nichtinfizierten Probanden war die AUC von Voriconazol um 7% erniedrigt und C_max war um 23% erhöht im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich alleine. Diese Unterschiede wurden als nicht klinisch signifikant betrachtet. Die AUC von Efavirenz war um 17% erhöht und C_max war mit derjenigen von Efavirenz 600 mg einmal täglich alleine vergleichbar.

Wenn Efavirenz gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht wird, sollte die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht werden und die Efavirenz-Dosis um 50% gesenkt werden, d.h. auf 300 mg täglich. Entsprechende Dosisstärken sind von einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Wenn die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt wird, sollte die initiale Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden.

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) und Itraconazol (200 mg oral alle 12 Stunden) bei nichtinfizierten Probanden senkte die steady-state AUC, C_max und C_min von Itraconazol um 39%, 37% bzw. 44% und von Hydroxyitraconazol um 37%, 35% bzw. 43% verglichen mit Itraconazol alleine. Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde nicht beeinflusst. Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol gemacht werden kann, sollte eine alternative antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden.

Fluconazol: Bei Komedikation von Fluconazol und Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Die möglichen Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Imidazol- und Triazol-Antimykotika, wie z.B. Ketoconazol, wurden nicht untersucht.

Posaconazol: Die Komedikation von Efavirenz (400 mg einmal täglich oral) mit Posaconazol (400 mg zweimal täglich oral) reduziert die AUC und C_max von Posaconazol um 50% bzw. 45%, im Vergleich zur Anwendung von Posaconazol alleine. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz Sandoz sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Antimalariawirkstoffe

Atovaquone und Proguanilhydrochlorid: Bei Kombination von Efavirenz (600 mg einmal täglich) mit Atovaquone und Proguanil (250/100 mg Einzeldosis) verringern sich die AUC und C_max um 75% und 44% bei Atovaquone und die AUC von Proguanil um 43% via Induktion der Glukuronisierung. Die Kombination von Atovaquone/Proguanil mit Efavirenz sollte möglichst vermieden werden.

Artemether/Lumefantrin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg einmal täglich) zusammen mit Artemether 20 mg/Lumefantrin 120 mg Tabletten (sechs 4-Tablettendosen über 3 Tage) führte zu einer Verminderung der Verfügbarkeit (AUC) von Artemether, Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit von Artemether), und Lumefantrin um ca. 51%, 46%, bzw. 21%. Die Verfügbarkeit von Efavirenz war nicht signifikant beeinträchtigt. Da verminderte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer Verminderung der Wirksamkeit gegen Malaria führen können, sollten Efavirenz Sandoz und Artemether/Lumefantrin Tabletten nicht zusammen verabreicht werden.

Lipidsenkende Wirkstoffe

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit den HMG-CoA-Reduktasehemmern Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin hat bei nichtinfizierten Probanden die Plasmakonzentration der Statine reduziert. Cholesterinwerte sollten periodisch gemessen werden und eine Dosisanpassung der Statine könnte notwendig sein.

Atorvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und C_max von Atorvastatin um 43% bzw. 12%, von 2-Hydroxy-Atorvastatin um 35% bzw. 13%, von 4-Hydroxy-Atorvastatin um 4% bzw. 47% und von allen aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 34% bzw. 20% verglichen mit Atorvastatin alleine.

Pravastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Pravastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und C_max von Pravastatin um 40% bzw. 18% verglichen mit Pravastatin alleine.

Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Simvastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und C_max von Simvastatin um 69% bzw. 76%, von Simvastatinsäure um 58% bzw. 51%, von allen aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 62% und von allen HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 70% verglichen mit Simvastatin alleine.

Die gleichzeitige Gabe von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste weder die AUC noch C_max von Efavirenz. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Antikoagulanzien

Warfarin/Acenocoumarol: Plasmakonzentrationen und Wirkung möglicherweise durch Efavirenz erhöht oder reduziert.

Antikonvulsiva

Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Carbamazepin (400 mg täglich) bei nichtinfizierten Probanden ergab eine beidseitige Beeinflussung. Die steady-state AUC, C_max und C_min von Carbamazepin sanken um 27%, 20% bzw. 35%, während die steady-state AUC, C_max, C_min von Efavirenz um 36%, 21% bzw. 47% sanken. Die steady-state AUC, C_max und C_min des aktiven Carbamazepinepoxidmetaboliten blieben unverändert. Carbamazepin Plasmaspiegel sollten periodisch überprüft werden. Es gibt keine Daten zur Coadministration von höheren Dosierungen beider Arzneimittel, weshalb keine Dosierungsempfehlung gemacht werden kann und andere antikonvulsive Behandlungen in Betracht gezogen werden sollten.

Andere Antikonvulsiva

Es gibt keine Daten über potentielle Interaktionen von Efavirenz mit Phenytoin, Phenobarbital oder anderen Antikonvulsiva, die Substrate von CYP450 Isoenzymen sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einer dieser Substanzen besteht die Möglichkeit der Erniedrigung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen, deshalb sollten die Plasmaspiegel periodisch überprüft werden. Mit Efavirenz und Vigabatrin oder Gabapentin wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da Vigabatrin und Gabapentin unverändert im Urin ausgeschieden werden und deshalb nicht um die gleichen metabolischen Enzyme und Eliminationswege wie Efavirenz konkurrieren.

Hypericum-Extrakte

Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration erheblich senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Proteasehemmer bzw. NNRTIs führen, und es dadurch zu einem Verlust der antiviralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder NNRTIs wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.

Weitere Interaktionen

Antacida/Famotidin

Die Resorption von Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wird weder durch Aluminium-/Magnesium-Hydroxid noch durch Famotidin beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Änderung des gastrischen pH-Wertes durch andere Arzneimittel die Resorption von Efavirenz nicht beeinflussen dürfte.

Hormonale Kontrazeptiva

Oral: Bei einer gleichzeitigen Anwendung eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0,035 mg/Norgestimat 0,25 mg einmal täglich) und Efavirenz (600 mg einmal täglich) über 14 Tage, hatte Efavirenz keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Konzentrationen, aber die Plasmakonzentrationen von Norelgestromin und Levonorgestrel, aktive Metaboliten von Norgestimat, waren in Anwesenheit von Efavirenz deutlich vermindert (Norelgestromin: 64%, 46% und 82% Reduktion von AUC, C_max und C_min; Levonorgestrel: 83%, 80% und 86% Reduktion von AUC, C_max und C_min).

Die klinische Bedeutung solcher Effekte ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz wurden durch Ethinylestradiol/Norgestimat nicht beeinflusst.

Injektion: Es existieren nur begrenzte Informationen über Efavirenz und hormonale Kontrazeption mittels Injektion. In einer 3-monatigen Arzneimittelinteraktionsstudie mit Depot-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) und Efavirenz, blieben die Plasmakonzentrationen für Progesteron bei allen Studienteilnehmern unter 5 ng/ml, passend zu einer Unterdrückung der Ovulation.

Implantat: Es kann eine verminderte Verfügbarkeit von Etonogestrel erwartet werden aufgrund einer CYP3A4-Induktion durch Efavirenz, und es liegen Berichte nach der Markteinführung über das kontrazeptive Versagen von Etonogestrel bei Patienten unter Efavirenz vor.

Da die potentielle Wechselwirkung zwischen Efavirenz und Kontrazeptiva noch unvollständig charakterisiert ist, sollte zusätzlich zu den Kontrazeptiva eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden.

Immunsuppressiva

Wenn ein Immunsuppressivum, welches über CYP3A4 metabolisiert wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus), gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, muss damit gerechnet werden, dass die Verfügbarkeit des Immunsuppressivums durch Induktion von CYP3A4 herabgesetzt wird. Es liegen jedoch keine Interaktionsstudien mit Immunsuppressiva vor. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können angezeigt sein. Bei Behandlungsbeginn oder -ende mit Efavirenz wird eine engmaschige Überwachung der Immunsuppressivumkonzentrationen während mindestens 2 Wochen empfohlen (bis stabile Konzentrationen erreicht werden).

Es ist nicht zu erwarten, dass Immunsuppressiva, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, die Verfügbarkeit von Efavirenz beeinflussen.

Methadon

In einer Studie mit HIV-infizierten Drogenabhängigen ergab die gleichzeitige Gabe von Efavirenz und Methadon niedrigere Plasmaspiegel von Methadon mit Anzeichen für Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugserscheinungen zu kompensieren. Die Patienten sollten auf Entzugserscheinungen hin beobachtet werden und ihre Methadondosis so erhöht werden, dass diese verschwinden.

Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Paroxetin gab es keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter, deshalb ist bei Komedikation von Efavirenz und Paroxetin keine Dosisanpassung notwendig. Sertralin ändert die Pharmakokinetik von Efavirenz nicht signifikant. Efavirenz senkte die C_max, C_24h und die AUC von Sertralin um 28,6 bis 46,3%. Um die Induktion des Metabolismus von Sertralin durch Efavirenz zu kompensieren, sollte die Dosis von Sertralin erhöht werden, diese Dosiserhöhung sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten.

Bupropion (150 mg Einzeldosis, verzögerte Freisetzung) reduzierte in Kombination mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) die AUC und C_max um 55% bzw. 34%. Die AUC von Hydroxybupropion war unverändert und die C_max wurde via CYP2B6-Induktion um 50% erhöht. Dosiserhöhungen von Bupropion sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch die empfohlene Maximaldosis nicht übersteigen. Es ist keine Anpassung von Efavirenz erforderlich.

Cetirizin

Eine Einzeldosis Cetirizin hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz. Efavirenz senkte die C_max von Cetirizin um 24% aber änderte die AUC von Cetirizin nicht. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Änderungen klinisch signifikant sind, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.

Lorazepam

Efavirenz erhöhte die C_max und die AUC von Lorazepam um 16,3% bzw. 7,3%. Es ist unwahrscheinlich, dass diese pharmakokinetische Interaktion klinisch relevant ist, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kalziumkanalblocker

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) mit Diltiazem (240 mg einmal täglich oral) bei nichtinfizierten Probanden waren die AUC, C_max und C_min von Diltiazem um 69%, 60% bzw. 63% erniedrigt, von Desacetyldiltiazem um 75%, 64% bzw. 62% und von N-Monodesacetyldiltiazem um 37%, 28% bzw. 37% verglichen mit Diltiazem alleine (siehe Fachinformation von Diltiazem).

Obwohl die Pharmakokinetik von Efavirenz leicht erhöht war (11–16%), wird die Änderung nicht als klinisch signifikant bezeichnet und deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem keine Dosisanpassung für Efavirenz notwendig.

Es gibt keine Daten zu potenziellen Interaktionen von Efavirenz mit anderen Kalziumkanalblockern, die Substrate des CYP3A4-Enzyms sind (z.B. Verapamil, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin). Wenn Efavirenz gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen eingenommen wird, könnten möglicherweise die Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker erniedrigt sein. Dosisanpassungen sollten sich an der klinischen Wirkung orientieren (siehe Fachinformationen der jeweiligen Kalziumkanalblocker).

Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen, die mit Efavirenz behandelt werden, verhindert werden. Eine mechanische Kontrazeption (Präservative) sollte immer in Kombination mit anderen Methoden der Kontrazeption (z.B. orale oder andere hormonale Kontrazeptiva) verwendet werden. Wegen der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, adäquate kontrazeptive Massnahmen bis 12 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Efavirenz Sandoz weiterzuführen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor dem Beginn einer Efavirenz-Therapie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Efavirenz Sandoz sollte während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn es gibt keine anderen angemessenen Behandlungsmöglichkeiten.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister für Berichte nach der Markteinführung wurden über 900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Efavirenz wird in die Milch laktierender Ratten sezerniert und kann auch in die menschliche Muttermilch übertreten. Müttern wird geraten, wenn sie Efavirenz Sandoz einnehmen, ihre Kinder nicht zu stillen. Zur Vermeidung einer HIV-Übertragung wird empfohlen, dass an einer HIV-Infektion leidende Frauen ihre Kinder auf keinen Fall stillen sollten.

Spezifische Studien bezüglich der Auswirkungen von Efavirenz auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, sind nicht durchgeführt worden. Mögliche Effekte von Efavirenz sind Benommenheit, Konzentrationsschwäche und/oder Schläfrigkeit. Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome auf das Autofahren und sonstige risikoverbundene Tätigkeiten, wie das Bedienen von Maschinen, zu verzichten.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz Sandoz mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindelgefühl (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Übelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und psychiatrische Symptome.

Als weitere klinisch signifikante behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die mit geringerer Häufigkeit in allen klinischen Prüfungen berichtet wurden, traten auf: allergische Reaktionen, Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrung, Stupor, Vertigo, Erbrechen, Diarrhoe, Hepatitis, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, abnormes Träumen, Schläfrigkeit, Depression, abnormales Denken, Agitiertheit, Amnesie, Delirium, emotionale Labilität, Euphorie, Halluzinationen, Psychosen und Katatonie.

In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n=1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse ist definiert unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: abnormale Träume, Angstgefühl, Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Affektlabilität, Aggression, Katatonie, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie, Paranoia, Suizidversuch, Suizidgedanken.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz.

Gelegentlich: Agitiertheit, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales Denken.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: akute Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (28%).

Häufig: Juckreiz.

Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit.

Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).

Weitere unerwünschte Wirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Bauchschmerzen, Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus, Tremor und Enzephalopathie.

Eine geringe Anzahl der Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen, einschliesslich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren, war durch einen fulminanten Verlauf charakterisiert, in einigen Fällen mit Progredienz zu Transplantation oder Tod.

Das Langzeitsicherheitsprofil von Kombinationstherapien mit Efavirenz wurde in einer kontrollierten Studie (006) untersucht, in der Patienten Efavirenz, Zidovudin und Lamivudin (N=412, mittlere Dauer 180 Wochen), Efavirenz und Indinavir (N=415, mittlere Dauer 102 Wochen), oder Indinavir, Zidovudine und Lamivudine (N=401, mittlere Dauer 76 Wochen) erhielten. Die Langzeittherapie von Efavirenz war in diesen Studien nicht mit Sicherheitsproblemen assoziiert.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautausschlag:

In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0,8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0,3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0,1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1,7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hautausschlag). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0,14%.

Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Efavirenz innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Efavirenz kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Arzneimittel abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Efavirenz wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erfahrungen mit dem Einsatz von Efavirenz nach Abbruch einer Therapie mit anderen nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) sind limitiert. Bisher sind neunzehn Patienten, die wegen Hautausschlag eine Therapie mit Nevirapin abgebrochen hatten, mit Efavirenz behandelt worden. Von diesen Patienten entwickelten neun einen leichten bis mässigen Hautausschlag nach Therapiebeginn mit Efavirenz; zwei brachen die Behandlung ab. Hautausschläge wurden bei 59 von 182 Kindern (32%) unter Efavirenz in drei klinischen Studien über einen Median von 123 Wochen beobachtet. Die Hautausschläge waren bei 6 Patienten schwerwiegend. Der Zeitpunkt des Auftretens der Hautausschläge betrug bei pädiatrischen Patienten im Median 27 Tage (Bereich 3-1504 Tage). Eine vorbeugende Behandlung mit einem geeigneten Antihistaminikum vor Beginn einer Therapie mit Efavirenz Sandoz bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.

Psychiatrische Symptome:

Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit Kontrollregimen und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen Suizidversuche (0,4%; 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%; 0,3%) und manische Reaktionen (0,1%; 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch Berichte nach der Markteinführung von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.

Nervensystembedingte Symptome:

Häufig berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen erhielten, waren unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen und abnormes Träumen. Bei 19,4% der Patienten traten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.

In einer klinischen Studie, die 57 Kinder einschloss, zeigten sich bei 3,5% der Patienten ZNS-Symptome von moderater Intensität, vorwiegend Schwindel. Kein Kind zeigte schwerwiegende Symptome oder musste die Therapie wegen ZNS-Symptomen abbrechen.

ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten eins bis zwei Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2–4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.

Osteonekrose:

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit antiretroviraler Kombinationstherapie. Die Häufigkeit ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laborbefunde:

Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Langzeitstudie 006 waren 137 Patienten, die Kombinationstherapien mit Efavirenz erhielten (mediane Dauer 68 Wochen), und 84 Patienten, die eine Kontrolltherapie erhielten (mediane Dauer 56 Wochen), seropositiv auf Hepatitis B (Surface Antigen positiv) und/oder C (Hepatitis-C-Antikörper positiv). Unter diesen Patienten mit Begleitinfektion fanden sich AST-Erhöhungen über 5x ULN bei 13% in der Efavirenzgruppe und bei 7% in der Kontrollgruppe; ALT-Erhöhungen über 5x ULN entwickelten sich bei 20% der Patienten unter Efavirenztherapie und bei 7% der Patienten in der Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Begleitinfektion beendeten 3% in der Efavirenzgruppe und 2% in der Kontrollgruppe die Studie aufgrund von Leber- oder Gallenproblemen. Gründe für den Studienabbruch beinhalteten Leberenzymveränderungen, es gab keinen Abbruch aufgrund von cholestatischer Hepatitis, Leberversagen oder Fettleber.

Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10–20% wurden bei einigen nichtinfizierten Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL- und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18% respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit Efavirenz +ZDV+3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Es wurden falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests mit einigen Screening Assays im Urin von nichtinfizierten und mit HIV-infizierten Probanden unter Efavirenz berichtet. Eine Bestätigung positiver Screeningtests für Cannabinoide durch eine spezifischere Methode, wie beispielsweise Gaschromatographie/Massenspektrometrie, wird empfohlen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz eingenommen hatten, berichteten über verstärkt auftretende neurologische Symptome. Ein Patient erlitt unwillkürliche Muskelkontraktionen.

Behandlung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Efavirenz Sandoz empfehlen sich allgemeine Unterstützungsmassnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Zur Beseitigung von nicht absorbiertem Arzneimittel kann Aktivkohle verabreicht werden. Ein spezifisches Gegenmittel gegen überdosiertes Efavirenz existiert nicht. Da Efavirenz sehr stark an Plasmaproteine gebunden ist, eignet sich die Hämodialyse nicht, um die Substanz aus dem Blut zu entfernen.

ATC-Code

J05AG03

Wirkungsmechanismus

Efavirenz ist ein HIV-1-spezifischer, nichtnukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI). Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) ohne signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV-2-RT oder den DNA-Polymerasen der Wirtszelle (α, β, γ oder δ- DNA-Polymerase).

Pharmakodynamik

Mikrobiologie

Die für eine 90 bis 95%-ige Hemmung der Wildtyp- oder Zidovudin-resistenten Isolaten aus Labor und Klinik benötigte Konzentration liegt zwischen 1,7 bis 25 nM bei lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren mononukleären Leukozyten (PBMCs) und Makrophagen-/Monozytenkulturen.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer open-label, positiv- und placebokontrollierten crossover QT-Studie, in einer festgelegten einzigen Sequenz von 3 Behandlungen über 3 Zeitabschnitte bei 58 gesunden Probanden mit CYP2B6-Polymorphismen untersucht. Ein positiver Zusammenhang zwischen Efavirenz-Konzentration und Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc-Intervall, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms mit einer Obergrenze des 90% Konfidenzintervalls von 11,3 ms bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen. Nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen war die mittlere C_max von Efavirenz bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 2,25-mal höher als die mittlere C_max bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *1/*1. Patienten mit erhöhten Efavirenz-Konzentrationen, wie Patienten mit CYP2B6 Genotypen *1/*6 und *6/*6, haben ein höheres Risiko auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Resistenz

In Zellkulturen wurde Resistenz gegen Efavirenz bei folgenden Einzelsubstitutionen der Reversen Transkriptase gefunden: L100I (Leucin-Isoleucin Austausch an Position 100, 17- bis 22-fache Resistenz) und K103N (Lysin-Asparagin Austausch an Position 103, 18- bis 33-fache Resistenz). Über einen mehr als 100fachen Sensitivitätsverlust wurde bei HIV-Varianten berichtet, welche die K103N-Mutation und zusätzliche Mutationen in der Reversen Transkriptase aufwiesen.

K103N war die häufigste Substitution bei Virus-Isolaten von Patienten mit Rebound. Substitutionen an RT-Position 100, 101, 108, 138, 188 bzw. 190 wurden ebenfalls beobachtet, kamen jedoch oft nur in Verbindung mit K103N vor. Bei Isolaten vor der Efavirenz-Behandlung wurde keine K103N-Mutation nachgewiesen.

Kreuzresistenz

Das in Zellkulturen ermittelte Kreuzresistenz-Profil von Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin ergab, dass die K103N-Substitution zu einem Sensibilitätsverlust gegenüber allen drei NNRTIs führte.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist, aufgrund der unterschiedlichen Zielenzyme für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs (Nukleosid-analog Reverse-Transkriptase-Hemmer) als niedrig anzusehen, weil sowohl verschiedene Bindestellen am Zielenzym, als auch verschiedene Wirkmechanismen vorliegen.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Die Daten wurden, wo nicht speziell erwähnt, für Kapseln erhoben.

Absorption

Nach oraler Einzelgabe von 100 mg- bis 1600 mg-Einzeldosen an gesunden Probanden wurden für Efavirenz maximale Plasmawerte von 1,6–9,1 µM innerhalb von 5 Stunden erreicht. Ein dosisbezogener Anstieg der C_max- und AUC-Werte wurde im Dosisbereich bis maximal 1600 mg festgestellt; der Anstieg war dosis-unter-proportional, was wohl darauf beruht, dass bei Verabreichung höherer Dosen die Resorptionsrate sinkt. Auch nach Mehrfachgaben blieb die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Maximalwerte (3–5 Stunden) unverändert; Steady-State-Konzentrationen im Plasma wurden nach 6–7 Tagen erreicht.

Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von C_max, C_min und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Efavirenz behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State für C_max 12,9 µM, für C_min 5,6 µM und für AUC 184 µM × h.

Bei nichtinfizierten Probanden lagen die C_max und AUC einer 240 mg Dosis der Lösung bei 78% bzw. 97% der Werte, die nach Einnahme einer 200 mg Kapsel gemessen wurden.

Einfluss der Nahrungsaufnahme: Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis 600 mg Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden war nach Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt oder normaler Zusammensetzung um 24% respektive 22% höher im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Es wird empfohlen, Efavirenz Sandoz auf nüchternen Magen einzunehmen.

Distribution

Efavirenz wird sehr stark (zu ca. 99,5–99,75%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Bei HIV-1-infizierten, während mindestens 1 Monat 1mal täglich mit 200 bis 600 mg Efavirenz behandelten Patienten (N=9) betrug die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 0,26 bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Im Verhältnis liegt dieser Prozentsatz ungefähr 3mal höher als jener der ungebundenen (freien) Efavirenz-Fraktion im Plasma.

Metabolismus

Studien beim Menschen und in vitro-Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend über das Cytochrom P450-System metabolisiert wird. Die entstehenden hydroxylierten Metaboliten werden anschliessend glukuronidiert. Diese Metaboliten sind gegenüber HIV-1 praktisch inaktiv. Die in vitro-Studien deuten darauf hin, dass für die Metabolisierung von Efavirenz hauptsächlich die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 zuständig sind. Die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 werden durch Efavirenz gehemmt. In vitro zeigte Efavirenz keine hemmende Wirkung gegenüber CYP2E1 und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 erst ab Konzentrationen, die über den erreichten klinischen Werten lagen.

Bei Patienten mit der homozygoten genetischen Variante G516T des CYP2B6 Isoenzyms können die Efavirenz Plasmaspiegel erhöht sein. Die klinischen Implikationen sind unbekannt, jedoch sind häufigere und schwerwiegendere unerwünschte Wirkungen nicht auszuschliessen.

Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200–400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22–42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40–55 Stunden gegenüber 52–76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird in das inaktive 8-OH-Efavirenz und dessen Glucuronid umgewandelt.

Elimination

Efavirenz hat eine relativ lange terminale Halbwertszeit; diese beträgt für Einzeldosen 52–76 Stunden und für Mehrfachdosen 40–55 Stunden. Efavirenz wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Rund 14–34% einer radioaktiv markierten Efavirenzdosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Efavirenz weniger als 1% darstellte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern:

Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populations-pharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1

Modell-errechnete Steady-State Pharmakokinetik für Efavirenz bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten

Klinische Daten bei Kindern

Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag C_max im Steady-State bei 11.8 µM, C_min im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM•h. Das mittlere Alter der Patientenpopulation lag bei 4,95 Jahren und das mittlere Körpergewicht betrug 18,03 kg.

Einfluss von Geschlecht, Rasse, Lebensalter

Die Pharmakokinetik von Efavirenz scheint bei den untersuchten männlichen und weiblichen Patienten sowie zwischen Rassen ähnlich zu sein. Bei älteren Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Leberfunktionsstörungen

Da Efavirenz extensiv über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung in der Behandlung von chronisch leberkranken Patienten noch limitiert ist, sollte Efavirenz Sandoz bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei dem einzigen untersuchten Patienten, der an einer schweren Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) litt, war die Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel grösseres Anreicherungspotential hin.

Nierenfunktionsstörungen

Über die Pharmakokinetik von Efavirenz bei niereninsuffizienten Patienten liegen keine Studien vor. Da jedoch weniger als 1% einer Efavirenzdosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, dürften die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz minimal sein.

Efavirenz war in den konventionellen Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.

Bei mit Efavirenz behandelten Ratten wurden keine foetalen Missbildungen beobachtet; bei Tagesdosen von 200 mg/kg wurde jedoch eine erhöhte foetale Resorption beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte bei trächtigen Ratten unter der obengenannten Efavirenzdosis entsprachen den Werten beim Menschen unter täglicher Einzeldosis von 600 mg. Bei trächtigen Kaninchen war Efavirenz bei einer täglichen Dosierung von 75 mg/kg weder teratogen noch embryotoxisch. Mit der verwendeten Dosierung wurden Plasmaspiegel entsprechend einer Dosis von 600 mg/Tag bei Erwachsenen und etwa halb so hohe AUC-Werte erreicht.

Efavirenz passiert nachweislich die Plazentaschranke bei Ratten, Kaninchen und Cynomolgus-Affen. Bei diesen Tierarten entsprachen die foetalen Efavirenzblutspiegel den im mütterlichen Blut gemessenen Werten.

Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.

Effekte auf die Leber wurden sowohl bei Ratten als auch bei Affen in niedrigen Dosierungen beobachtet. Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten, die zu circa um das 2fache höheren mittleren AUC-Werten führte, als sie bei Menschen unter der empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4 bis 13fach höheren Plasma AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kanzerogenitätsstudien zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, aber nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Kanzerogenitätsstudien an männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das kanzerogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

62751 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

April 2020