PIPERACILLIN/TAZOB. Fresenius i.v. 4.5g

Wirkstoffe

Piperacillinum (Piperacillinum-Natricum), Tazobactamum (Tazobactamum-Natricum).

Hilfsstoffe

Keine.

1 Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. 2 g/0,25 g enthält:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2,0 g ut Piperacillinum natricum, Tazobactamum 0,25 g ut Tazobactamum natricum pro vitro.

1 Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. 4 g/0,5 g enthält:

Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4,0 g ut Piperacillin natricum, Tazobactamum 0,5 g ut Tazobactamum natricum pro vitro.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler Infektionen angezeigt, bei denen sensible Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:

Erwachsene

• Infektionen der Atemwege
• Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege
• Intraabdominelle Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen
• Infektionen der Haut und Weichteile
• Infektionen bei immunsupprimierten und/oder neutropenischen Patienten
• Sepsis einschliesslich Septikämie

In bedrohlichen Situationen kann die Therapie mit Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. schon eingeleitet werden, bevor ein Antibiogramm vorliegt.

Im Bedarfsfall (drohende bakterielle Allgemeininfektion, schwere Infektionen, unbekannte oder weniger empfindliche Erreger, Patienten mit Abwehrschwäche, Superinfektionen) ist eine Kombinationstherapie mit anderen bakterizid wirksamen Substanzen möglich.

Bei der Behandlung von neutropenischen Patienten sollte Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. in der üblichen Dosierung mit einem Aminoglykosid kombiniert werden.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Piperacillin/Tazobactam ist bei hospitalisierten Kindern für die Behandlung von intraabdominellen Infektionen einschliesslich hepatobiliärer Infektionen angezeigt.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Kindern unter 2 Jahren in diesen Indikationen nicht untersucht.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Übliche Dosierung

Die übliche Dosierung beträgt 3mal täglich 2 g/0,25 g–4 g/0,5 g Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v.

Die Gesamttagesdosis richtet sich nach der Schwere und der Lokalisation der Infektion und kann zwischen 2 g/0,25 g und 4 g/0,5 g Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v., 3–4mal täglich verabreicht, variieren.

Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht.

Kinder und Jugendliche (2 bis 12 Jahre)

Bis weitere Erfahrungen vorliegen, soll Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. bei Kindern unter 2 Jahren nicht und bei Kindern von 2 bis 12 Jahren nur zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen angewendet werden.

Empfohlene Dosierung

Hospitalisierte Kinder mit intra-abdominellen Infektionen:

Für 2-12jährige Kinder mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 112.5 mg/kg (100 mg Piperacillin, 12.5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht über 40 kg und normaler Nierenfunktion soll die Anweisung für Erwachsene befolgt werden, d.h. 4.5 g (4 g Piperacillin, 0.5 g Tazobactam) alle 8 Stunden. Die Behandlungsdauer sollte von der Schwere der Infektion und dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten abhängig gemacht werden. Es wird geraten, während mindestens 5 und höchstens 14 Tagen zu therapieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeiten von Piperacillin und Tazobactam verlängert. Dosisanpassungen bei dieser Patientengruppe sind jedoch nicht erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund seiner potentiellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Im Folgenden sind die empfohlenen täglichen Dosen angegeben:

* Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die tägliche Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam. Da durch die Hämodialyse ca. 31% des Piperacillins und 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin/250 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode gegeben werden.

Hinweis: Durch Peritonealdialyse werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactamdosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei Hämodialyse ist nicht erforderlich.

Kinder von 2–12 Jahren: Die Pharmakokinetik von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. wurde in pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die folgende Dosierungsanpassung wird für 2–12jährige Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen:

Diese Dosierungsmodifikation ist nur eine Annäherung, jeder Patient muss sorgfältig auf seine Reaktion auf das Medikament beobachtet werden. Die Dosierung und das Dosierungsintervall sollten entsprechend angepasst werden.

Art der Anwendung

Art der Anwendung/Zubereitung der Gebrauchslösung vgl. Angaben unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Bekannte Allergie gegenüber β-Lactamen (einschliesslich Penicilline und Cephalosporine) oder β-Lactamasehemmern.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Piperacillin/Tazobactam sollte eine sorgfältige Untersuchung hinsichtlich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen und anderen Allergenen erfolgen. Schwere und selten auch letal ausgehende (anaphylaktische/anaphylaktoide [inklusive Schock]) Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche mit Penicillinen behandelt wurden. Diese Reaktionen werden häufiger bei Personen festgestellt, die eine Anamnese mit multiplen Allergenen aufweisen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern daher die Absetzung des Antibiotikums und gegebenenfalls die Anwendung von Epinephrin oder anderer Notmassnahmen.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam Fresenius, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Piperacillin/Tazobactam Fresenius sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Während einer längeren Behandlungsdauer sollten systematische Untersuchungen der Organfunktionen inkl. renaler und hepatischer Analysen durchgeführt werden.

Leukopenie und Neutropenie können – insbesondere während einer längeren Behandlungsdauer – auftreten. Deshalb sollten regelmässige Kontrollen der Blutbildung durchgeführt werden.

Blutungen sind bei einigen Patienten mit β-Lactam-Antibiotika beobachtet worden. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Werten der Koagulationstests, wie z.B. Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation, Prothrombinzeit, einher und kommen eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und Gegenmassnahmen getroffen werden.

Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen können, insbesondere bei der Verabreichung hoher Dosen oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, neurologische Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krampfanfälle) auftreten (siehe auch «Überdosierung»).

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung dieses Arzneimittels zu einer Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen (einschliesslich Pilzen) führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Massnahmen zu treffen.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. ist eine Na⁺-haltige Verbindung (Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. enthält 56 mg Natrium pro 1 g Piperacillin), was die Gesamtnatriumaufnahme eines Patienten erhöhen kann. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Patienten unter Salzrestriktions-Diät stehen. Periodische Elektrolytbestimmungen sollten bei Patienten mit kleinen Kaliumreserven durchgeführt werden, und die Möglichkeit einer Hypokaliämie sollte bei Patienten mit geringen Kaliumreserven, die eine zytotoxische Behandlung oder Diuretika oder andere Medikamente, die den Kaliumspiegel senken, erhalten, berücksichtigt werden.

Wie bei anderen semisynthetischen Penicillinen kann eine Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. -Therapie mit einer erhöhten Fieber- und Rash-Inzidenz bei Patienten mit zystischer Fibrose einhergehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Aufgrund seiner potentiellen Nephrotoxizität sollte Piperacillin/Tazobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialysepatienten angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepatienten sollte die intravenöse Gabe dem jeweiligen Grad der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In einer klinischen Studie wurde die Anwendung von Piperacillin/Tazobactam (im Vergleich zu anderen Antibiotika) mit einer Verzögerung der Nierenverbesserung (Verbesserung der GFR) bei kritisch kranken Patienten verbunden. Dies deutet auf eine renale Toxizität von Piperacillin/Tazobactam hin. Diese Verzögerung war reversibel beim Absetzen von Piperacillin/Tazobactam.

Die gleichzeitige Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz von akutem Nierenversagen verbunden sein (siehe «Interaktionen»).

Bei schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Kolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. Teicoplanin oder Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Die Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotika-Behandlung auftreten.

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Heparin, von oralen Antikoagulantien und anderen Mitteln, die das Blutgerinnungssystem und/oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten die Gerinnungsparameter häufiger kontrolliert und regelmässig überwacht werden.

Probenecid

Eine gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam. Die max. Plasmakonzentrationen beider Substanzen werden nicht beeinträchtigt.

Vancomycin

In Studien wurde bei Patienten, die gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von akuten Nierenschädigungen gegenüber einer Behandlung mit Vancomycin allein festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Laut einiger dieser Studien ist die Interaktion abhängig von der Vancomycin Dosierung. Experten Leitlinien empfehlen, Vancomycin auf Talspiegeln zwischen 15 mg/l und 20 mg/l zu dosieren und zu erhalten; dies entspricht einer Erhöhung gegenüber den bisher publizierten Empfehlungen für die Soll-Talspiegel von 5-10 mg/l. Um diese Talspiegel zu erreichen, müssen oft höhere Vancomycin Dosen als vom Hersteller empfohlen, verschrieben werden. Daher wird möglicherweise das erhöhte Risiko der Vancomycin-induzierten Nephrotoxizität wie sie bei Einhaltung dieser Guidelines gemeldet wurde, aufgrund der Interaktion mit Piperacillin/Tazobactam noch zusätzlich gesteigert.

Zwischen Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. und Vancomycin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Aminoglykoside

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Bei gleichzeitiger Applikation von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. und Tobramycin wird eine Abnahme der t_½, der Clearance und der AUC von Tobramycin beobachtet. Dies könnte auf eine Inaktivierung von Tobramycin in Anwesenheit von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. zurückzuführen sein. Tobramycin bildet mit Penicillin einen mikrobiologisch inaktiven Komplex. Die Toxizität dieses Komplexes ist nicht bekannt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam mit anderen Aminoglykosiden sind unter «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung» aufgeführt.

Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ

Die simultane Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. und Vecuronium verlängert die neuromuskuläre Blockade von Vecuronium. Aufgrund ihres ähnlichen Wirkungsmechanismus trifft diese Wechselwirkung auf alle Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ zu.

Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen; um eine Methotrexat-Toxizität zu vermeiden, sollten die Serumkonzentrationen von Methotrexat überwacht werden.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren: für Piperacillin/Tazobactam in Kombination oder für Piperacillin oder Tazobactam allein sind keine angemessenen und gut-kontrollierte Studien verfügbar. Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig.

Studien bei Tieren haben bei intravenöser Verabreichung der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Teratogenität gezeigt. In tierexperimentellen Studien an Ratten fand sich bei intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung von für das Muttertier toxischen Dosen eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter «Präklinische Daten»).

Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Piperacillin geht in niedriger Konzentration in die Muttermilch über, die Tazobactam-Konzentrationen in Muttermilch wurden nicht untersucht. Während der Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. soll nicht gestillt werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») auftreten, die diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt, unter Berücksichtigung folgender Definitionen:

sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt (Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Vaginalinfektion, Candidiasis.

Selten: pseudomembranöse Kolitis.

Ebenfalls beobachtet wurde Schnupfen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, positiver direkter Coombs-Test, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert.

Gelegentlich: Leukopenie, Prothrombinzeit verlängert.

Selten: Agranulozytose.

Unbekannt: Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytose, Verlängerung der Blutungszeit, hämolytische Anämie, Eosinophilie.

Wie mit anderen β-Lactam-Antibiotika kommt eine reversible Leukopenie (Neutropenie) eher bei Patienten unter längerer Therapie und bei höherer Dosierung vor oder in Assoziation mit Medikamenten, welche diese Reaktionen hervorrufen.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: Anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoider Schock, anaphylaktischer Schock, Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Albumin im Blut erniedrigt, Gesamtprotein erniedrigt.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Glukose im Blut erniedrigt.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Angst, Depression, Halluzinationen, Schlaflosigkeit.

Unbekannt: Delirium.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Krampfanfälle.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, Arrhythmie, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis, Hitzegefühl.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Selten: Epistaxis.

Unbekannt: Eosinophile Pneumonie.

Ebenfalls beobachtet wurden Dyspnoe, Pharyngitis, Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (11,3%).

Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie.

Selten: Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht.

Gelegentlich: Bilirubin im Blut erhöht.

Unbekannt: Hepatitis, Ikterus, Gammaglutamyltransferase (GGT) erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Erythema multiforme, Ausschlag makulo-papulös.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie Stevens-Johnson Syndrom, bullöse Dermatitis, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP), Dermatitis exfoliativa, Purpura (Häufigkeit unbekannt für alle) und toxische epidermale Nekrolyse (Häufigkeit selten) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie.

Ebenfalls beobachtet wurde Myasthenie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnretention, Dysurie, Oligurie, Haematurie, Inkontinenz, Kreatinin im Blut erhöht, Harnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen - BUN) im Blut erhöht.

Unbekannt: tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen.

Ebenfalls beobachtet wurde Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Brustkorbschmerzen, Ödem, Unwohlsein, Schwitzen, Durst, Photophobie, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Schüttelfrost.

Ebenfalls beobachtet wurden Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle bei nicht empfehlungsgemäss hergestellter Lösung, Hitzegefühl.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Bei der Kombination von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. mit einem Aminoglykosid treten Hautausschlag und Durchfall häufiger auf.

Bei Patienten mit Mukoviszidose wurde eine Therapie mit Piperacillin mit einem erhöhten Auftreten von Fieber und Exanthem in Zusammenhang gebracht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es liegen Berichte zur Überdosierung von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. nach Markteinführung vor. Die Mehrheit der beobachteten Ereignisse (darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) wurde auch unter üblichen therapeutischen Dosen schon gemeldet.

Anzeichen und Symptome

Krampfzustände, hypererge Reaktionen, schwere Durchfälle. In sehr hohen Dosen kann es - insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz - zu Konvulsionen oder zentralnervösen Erregungszuständen kommen.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte daher unterstützend und symptomatisch aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes des Patienten erfolgen.

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Massnahmen angezeigt.

Zu hohe Serumspiegel sowohl von Piperacillin als auch von Tazobactam können durch Dialyse reduziert werden.

Bei motorischer Erregung oder Krampfzuständen können Antikonvulsiva (wie Diazepam oder Barbiturate) angezeigt sein.

Im Falle schwerer hypererger (anaphylaktischer) Reaktionen sind die üblichen Gegenmassnahmen einzuleiten.

ATC-Code

J01CR05

Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.

Wirkungsmechanismus

Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Organismen, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.

Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.

Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:

• Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
• Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.

Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.

Resistenzmechanismus

Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:

• Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
• Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
• niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.

Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP den primären Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz der Staphylococci sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Viridans-Gruppen Streptococci. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.

Sensibilität

Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.

Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.

EUCAST hat auch klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.

Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam

Quellen:

• EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012
• Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, v. 1.0, 22. November 2010

S = sensitiv. R = resistent.

^a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.

^b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.

Für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints gilt gemäss EUCAST: Sensibilität von Staphylococci wird abgeleitet aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität. Für Streptococci der Gruppen A, B, C und G sowie Streptococcus pneumoniae wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für andere Streptococci, Enterococci und β-Lactamase-negative Haemophilus influenzae wird die Sensibilität von der Amoxicillin-Clavulanate-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptococci aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Resistenzlage in Europa

^$ Spezies mit natürlicher mässiger Empfindlichkeit.

⁺ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50% beobachtet wurden.

^£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.

Resistenzlage in der Schweiz

Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. kann intravenös verabreicht werden.

Piperacillin

Absorption

Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Nach intravenöser Applikation von 2 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam (resp. 4 g Piperacillin, 500 mg Tazobactam) werden max. Serumspiegel von 237 µg/ml Piperacillin, 23,4 µg/ml Tazobactam (resp. 364 µg/ml Piperacillin, 34,4 µg/ml Tazobactam) erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit bei gesunden Probanden beträgt 0,6-1,2 h.

Distribution

Die Serumproteinbindung von Piperacillin ist niedrig (16-21%). Piperacillin wird gut in Körpergeweben und -flüssigkeiten verteilt und erreicht hohe Konzentrationen in der Galle (über 400 µg/ml). Wie bei anderen Penicillinen tritt bei nicht entzündeten Meningen nur eine geringe Menge in den Liquor cerebrospinalis über.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Wie andere Penicilline wird Piperacillin primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert.

Piperacillin wird schnell und unverändert zu ca. 70% mit dem Urin und zu 10-20% über die Galle ausgeschieden.

Das pharmakokinetische Verhalten von Piperacillin wird durch die gleichzeitige Gabe von Tazobactam nicht beeinflusst.

Tazobactam

Absorption

Spitzenkonzentrationen von Tazobactam im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung der Kombination bei gesunden Probanden beträgt 0,7–1,2 h.

Distribution

Die Serumproteinbildung von Tazobactam ist niedrig (20–23%). Tazobactam wird gut in Körpergeweben und Flüssigkeiten bei Tieren verteilt.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Tazobactam und sein einziger inaktiver Metabolit werden primär durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert; 80% in unveränderter Form, der Rest als Metabolit.

Bei alleiniger Anwendung von Tazobactam werden die Spitzenkonzentrationen im Serum unmittelbar nach intravenöser Infusion erreicht. Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit für Tazobactam nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden beträgt 0,6–0,7 h. Die kürzere Halbwertszeit von Tazobactam bei alleiniger Gabe, verglichen mit der kombinierten Anwendung mit Piperacillin, beruht wahrscheinlich auf einer konkurrierenden Wechselwirkung bei der tubulären Sekretion.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Ausscheidung von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt. Dosisanpassungen sind jedoch nicht nötig.

Nierenfunktionsstörungen

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam nimmt bei Verminderung der Kreatininclearance zu. Die Verlängerung der Halbwertszeit beträgt das 2- bzw. 4-fache für Piperacillin bzw. Tazobactam bei einer Kreatininclearance unter 20 ml/Min., im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung sollte daher bei tieferen Clearancewerten als 40 ml/Min. vorgenommen werden.

Mutagenität

Piperacillin/Tazobactam

Piperacillin/Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

• mikrobieller Mutagenitätsassay,
• unscheduled DNA-Synthese Test (UDS Test),
• HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary),
• Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen.

Piperacillin

In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Piperacillin verursachte keine DNA Schädigungen in Bakterien (Rec assay). Piperacillin war negativ im UDS Test und im Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen. Piperacillin war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen. In vivo verursachte Piperacillin intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Mäusen.

Tazobactam

Tazobactam war in folgenden Tests negativ:

• mikrobieller Mutagenitätsassay
• unscheduled DNA-Synthese Test (UDS Test)
• HPRT Punktmutationstest an CHO Zellen (Chinese Hamster Ovary cells)
• Zelltransformationsassay an BALB/c-3T3-Zellen

Tazobactam war positiv im Punktmutationstest an Maus-Lymphoma-Zellen.

In einem in vitro Zytogenetiktest an CHL Zellen (Chinese Hamster lung cells) war Tazobactam negativ.

In vivo verursachte Tazobactam intravenös verabreicht keine chromosomalen Aberrationen bei Ratten.

Karzinogenität

Mit Piperacillin, Tazobactam oder einer Kombination der beiden Wirkstoffe wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur embryo-foetalen Entwicklung gab es keine Hinweise auf Teratogenität nach intravenöser Verabreichung von Tazobactam oder von Piperacillin/Tazobactam in Kombination; bei Ratten gab es jedoch bei für das Muttertier toxischen Dosen leichte Verminderungen des fötalen Körpergewichts.

Intraperitoneale Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam war bei für das Muttertier toxischen Dosen verbunden mit einer leichten Verminderung der Wurfgrösse und einer erhöhten Häufigkeit von geringen Skelettanomalien (Verzögerungen der Knochenossifikation). Die peri-/postnatale Entwicklung war eingeschränkt (reduziertes Gewicht der Jungen, erhöhte Häufigkeit von Totgeburten, erhöhte Mortalität der Jungen) bei gleichzeitiger Toxizität für das Muttertier.

Beeinträchtigung der Fertilität

Reproduktionsstudien in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität aufgrund von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam nach intraperitonealer Verabreichung.

Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Instabilität sollte Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. nicht gleichzeitig mit natrium-hydrogencarbonathaltigen Lösungen verabreicht werden.

Bei kombinierter Anwendung von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. mit anderen Antibiotika (z.B. Aminoglykosiden) müssen die Substanzen bzw. Lösungen getrennt dem Patienten verabreicht werden.

Das Mischen von Piperacillin/Tazobactam mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer substantiellen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. sollte grundsätzlich nicht zusammen mit anderen Medikamenten in einer Spritze oder Infusionsflasche vermischt werden, da keine Kompatibilitätsuntersuchungen vorliegen.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. soll nicht Blutprodukten oder Eiweisshydrolysaten zugesetzt werden.

Ringer-Laktat-Lösungen ist mit Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. nicht kompatibel.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie auch andere Penicilline kann Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. im Urinzuckertest, der mit der Kupferreduktionsmethode durchgeführt wird, zu falsch-positiven Reaktionen führen.

Es wird deshalb empfohlen, den Glukosetest zu verwenden, der auf der enzymatischen Glukoseoxidase-Reaktion beruht.

Es gab Berichte über positive Testresultate mit dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) bei mit Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. behandelten Patienten, bei denen im Nachhinein dann festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion gehabt hatten. Es wurde über Kreuzreaktionen zwischen non-Aspergillus-Polysacchariden und -Polyfuranosen und dem Platelia Aspergillus EIA Test (Bio-Rad Laboratories) berichtet. Aus diesem Grund sollten alle positiven Testresultate bei mit Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. behandelten Patienten mit Vorsicht interpretiert und mit weiteren diagnostischen Methoden abgesichert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die rekonstituierte/verdünnte Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v.-Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung aber unmittelbar nach Rekonstitution/Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, sofern die Rekonstitution/Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalpackung aufbewahren. Lichtempfindlich.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Rekonstitution und die Verdünnung ist unter aseptischen Bedingungen vorzunehmen. Die Lösung ist vor Gebrauch visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung zu überprüfen. Es dürfen nur klare, partikelfreie Lösungen verwendet werden.

Zubereitung der Infusionslösungen

Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. wird parenteral angewendet. Es muss als langsame intravenöse Infusion (über 30 Min.) verabreicht werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. Trockensubstanz soll mit dem in der folgenden Tabelle angegeben Volumen eines für die Rekonstitution kompatiblen Lösungsmittels rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche soll kreisend geschwenkt werden, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Bei kontinuierlichem kreisendem Schwenken erfolgt die vollständige Auflösung im Allgemeinen innerhalb von 5-10 Minuten.

* Lösungsmittel die für die Rekonstitution von Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. kompatibel sind

• 0,9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion.
• Wasser für Injektionszwecke¹.

¹ Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer Spritze aus der Durchstechflasche entnommen werden. Bei entsprechend den Anweisungen durchgeführter Rekonstitution, entspricht der mit der Spritze entnommene Inhalt der Durchstechflasche dem angegebenen Gehalt an Piperacillin und Tazobactam.

Die rekonstituierte Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v.-Lösung kann mit einem der unten aufgeführten Lösungsmittel für intravenöse Anwendung weiterverdünnt werden auf das gewünschte Volumen (z.B. 50–150 ml)

• 0,9% (9 mg/ml) Natriumchloridlösung zur Injektion.
• Wasser für Injektionszwecke¹.
• Glucose 5%.
• Dextran 6% in 0,9% Natriumchloridlösung.

¹ Das empfohlene Maximalvolumen von Wasser für Injektionszwecke beträgt pro Dosis 50 ml.

63001 (Swissmedic).

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Juni 2020.