ARNUITY ELLIPTA Inh Plv 90 mcg

Wirkstoffe

Fluticasonfuroat.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat 12.5 mg (mit geringen Mengen an Milchprotein).

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation.

Eine Einzeldosis Arnuity Ellipta 46 enthält 50 µg Fluticasonfuroat. Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 46 µg Fluticasonfuroat.

Eine Einzeldosis Arnuity Ellipta 90 enthält 100 µg Fluticasonfuroat. Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 90 µg Fluticasonfuroat.

Eine Einzeldosis Arnuity Ellipta 182 enthält 200 µg Fluticasonfuroat. Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 182 µg Fluticasonfuroat.

Arnuity Ellipta wird zur regelmässigen Behandlung von Asthma bronchiale bei Erwachsenen und Kindern ab 5 Jahren angewendet.

Anwendung

Arnuity Ellipta ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.

Arnuity Ellipta wird einmal täglich, immer zur gleichen Tageszeit verabreicht.

Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, nach der Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, ohne das Spülwasser zu schlucken, um Mundsoor und Rachenirritationen zu vermeiden.

Die Patienten sollten zudem darauf hingewiesen werden, dass zur dauerhaften Kontrolle ihrer Asthmasymptome eine regelmässige tägliche Anwendung erforderlich ist und dass die Behandlung auch dann fortgesetzt werden muss, wenn keine Symptome mehr vorhanden sind.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

1 Inhalation Arnuity Ellipta 90 1-mal täglich.

oder

1 Inhalation Arnuity Ellipta 182 1-mal täglich.

Wenn die Patienten unter Arnuity Ellipta 90 nicht ausreichend kontrolliert sind, kann eine Aufdosierung auf 182 µg in Erwägung gezogen werden.

Falls im Zeitraum zwischen zwei Verabreichungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirkender Beta-2-Agonist eingesetzt werden.

Die Patienten müssen weiterhin regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Fluticasonfuroat stets in der jeweils optimalen Dosisstärke erhalten. Eine Dosisänderung sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Dosis eingestellt werden.

Kinder zwischen 5 und 12 Jahren:

1 Inhalation Arnuity Ellipta 46 1-mal täglich.

Kinder mit schweren Asthmaexazerbationen in der Vorgeschichte wurden von klinischen Studien ausgeschlossen, weshalb die Sicherheit und Wirksamkeit von Arnuity Ellipta in dieser Subpopulation nicht untersucht ist.

Kinder unter 5 Jahren:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arnuity Ellipta in Kindern unter 5 Jahren mit Asthma wurde noch nicht genügend untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

In Studien an erwachsenen Patienten mit leichter, mässiger und hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung wurde eine bis zu 3-fach erhöhte systemische Fluticasonfuroat-Exposition (sowohl C_max als auch AUC) festgestellt (vgl. «Pharmakokinetik»).

Bei der Verabreichung an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, bei welchen die Gefahr von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen unter Umständen höher sein kann, ist Vorsicht geboten.

Für Patienten ab 12 Jahren mit mässig oder hochgradig beeinträchtigter Leberfunktion beträgt die zulässige Höchstdosis eine tägliche Inhalation mit Arnuity Ellipta 90.

Arnuity Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Fluticasonfuroat, einem anderen Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. «Zusammensetzung»).

Arnuity Ellipta darf nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome angewendet werden, bei denen jeweils ein kurzwirkender Bronchodilatator erforderlich ist. Wenn die Anwendung von kurzwirkenden Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung immer häufiger erforderlich wird, ist dies ein Hinweis auf eine Verschlechterung der Symptomkontrolle; in diesem Fall müssen die betreffenden Patienten ärztlich beurteilt werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen inhalativen Therapien kann es zu einem paradoxen Bronchospasmus mit sofortiger Verstärkung des Giemens nach Verabreichung kommen. Dieser muss umgehend mit einem kurzwirkenden inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. In diesem Fall ist Arnuity Ellipta unverzüglich abzusetzen; der betreffende Patient muss eingehend untersucht werden und gegebenenfalls eine alternative Behandlung erhalten.

Systemische Kortikosteroideffekte

Die gleichzeitige Gabe von Arnuity mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.

Systemische Wirkungen können unter allen inhalativen Kortikosteroiden auftreten, insbesondere, wenn sie langfristig in hohen Dosen verschrieben werden. Die Wahrscheinlichkeit derartiger Wirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») sowie Katarakt und Glaukom oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR).

Sehstörungen:

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Wie alle kortikoidhaltigen Arzneimittel darf Arnuity Ellipta an Patienten mit Lungentuberkulose oder mit chronischen bzw. unbehandelten Infektionen nur bei Einhaltung entsprechender Vorsichtsmassnahmen verabreicht werden.

Pneumonien

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) unter inhalativen Kortikosteroiden traten gehäuft Fälle von Pneumonie auf. In Studien an Asthma-Patienten wurde bezüglich der Pneumonie-Inzidenz kein Unterschied zwischen Arnuity Ellipta 90 und Placebo festgestellt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es bei Asthma-Patienten unter höher dosierten inhalativen Kortikosteroiden häufiger zu Pneumonien kommt.

Klinisch relevante, durch Fluticasonfuroat bei klinischer Dosierung vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln werden aufgrund der niedrigen Plasmakonzentrationen nach inhalativer Verabreichung als unwahrscheinlich eingestuft.

Pharmakokinetische Interaktionen:

CYP3A4-Inhibitoren

Fluticasonfuroat wird im Rahmen eines umfassenden, durch das Leberenzym CYP3A4 vermittelten First-Pass-Metabolismus rasch abgebaut.

Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft

Zur Exposition in der Schwangerschaft liegt beim Menschen nur eingeschränktes Datenmaterial vor. Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Kortikosteroiden bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).

Arnuity Ellipta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Zur Ausscheidung von Fluticasonfuroat bzw. seiner Metaboliten in die Muttermilch liegt nur eingeschränktes Datenmaterial vor. Andere Kortikosteroide sind jedoch in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Arnuity Ellipta eingestellt werden.

Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Arnuity Ellipta auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Angesichts der Pharmakologie von Fluticasonfuroat ist nicht mit einer ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten zu rechnen.

Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit Arnuity Ellipta wurde anhand von Daten aus grossangelegten klinischen Studien zu Asthma bestimmt. Im klinischen Entwicklungsprogramm für Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) gingen die Daten von über 6'000 Patienten in eine integrierte Auswertung der unerwünschten Wirkungen ein, mehr als 1'600 Patienten wurden mit 100 µg Fluticasonfuroat und mehr als 600 Patienten wurden mit 200 µg Fluticasonfuroat behandelt.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten in den Schlüsselstudien zur Wirksamkeit bei erwachsenen und jugendlichen Personen unter Fluticasonfuroat-Monotherapie mit einer Häufigkeit von 3 % oder mehr und häufiger als unter Placebo auf.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen absteigend nach ihrem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Grippesymptome, Candidose von Mund und Rachen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (7-14%).

Atmungsorgane

Sehr häufig: Nasopharyngitis (9-11%).

Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Sinusitis, Pharyngitis, Husten.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Das Entwicklungsprogramm für Fluticasonfuroat bei pädiatrischem Asthma umfasste eine klinische Studie an 593 Patienten im Alter zwischen 5 und 12 Jahren. Die Teilnehmer wurden mit Dosen zwischen 25 µg und 100 µg Fluticasonfuroat einmal täglich behandelt; 120 Teilnehmer davon erhielten 50 µg Fluticasonfuroat. Die unerwünschten Wirkungen waren den bei Erwachsenen und Jugendlichen beobachteten ähnlich. Die unter Fluticasonfuroat 50 µg mit einer Häufigkeit von mindestens 3 % und häufiger als unter Placebo auftretenden unerwünschten Wirkungen waren Bronchitis, Pharyngitis und virale Infektionen. Alle fielen unter die Kategorie «häufig».

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Es liegen keine relevanten Daten vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien hinsichtlich einer Überdosierung von Arnuity Ellipta (Fluticasonfuroat) vor.

Im Falle einer Überdosierung von Arnuity Ellipta (Fluticasonfuroat) kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide entsprechen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Behandlung

Für die Überdosierung von Arnuity Ellipta (Fluticasonfuroat) ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

ATC-Code

R03BA09

Wirkungsmechanismus

Fluticasonfuroat ist ein synthetisches, trifluoriniertes Kortikosteroid mit hochpotenter antiinflammatorischer Wirksamkeit.

Pharmakodynamik

Immunsystem

Kortikosteroide haben nachweislich ein breites Wirkungsspektrum auf unterschiedliche Zellarten (z.B. Eosinophile, Makrophagen, Lymphozyten) und Mediatoren (z.B. die am Entzündungsgeschehen beteiligten Zytokine und Chemokine).

HPA-Achse

Eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an Asthma-Patienten im Alter zwischen 5 und 12 Jahren (n = 104) zeigte unter einer einmal täglichen Behandlung mit Fluticasonfuroat 50 µg bezüglich der Serumcortisol-Mittelwerte (0–24 h) nach und vor der sechswöchigen Behandlung ein logarithmiertes Verhältnis von 1.06, unter Placebo betrug dieses Verhältnis 0.97.

Längenwachstum:

In einer 2-Weg «Crossover»-Studie wurden 60 Kinder im Alter von 5-11 Jahren (Mädchen prä-Menarche) mit persistierendem Asthma jeweils über 2 Wochen entweder mit Placebo oder Fluticasonfuroat 50 µg behandelt. Endpunkt war die durchschnittliche Wachstumsrate (mm/Woche) am Unterschenkel (Knemometrie). Sie betrug durchschnittlich 0.37mm/Woche unter Placebo und 0.30mm/Woche unter Fluticasonfuroat 50 µg. Diese Resultate lagen in einem Bereich, wie er unter einer Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden erwartet wird. Sie erlauben aber keine abschliessende Beurteilung der Wachstumshemmung unter Dauerbehandlung. Dies wird in einer 12-monatigen Wachstumsstudie untersucht.

Klinische Wirksamkeit

In drei achtwöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien an Asthma-Patienten wurden acht Dosierungen von Fluticasonfuroat zwischen 25 und 800 µg einmal täglich untersucht. Die Teilnehmer aller drei Studien waren zu Studienbeginn unter Behandlungen mit kurzwirksamen Beta-2-Sympathomimetika und/oder nicht-inhalativen Kortikosteroiden (Studie FFA109687), niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden (Studie FFA109685) bzw. inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer Dosierung (Studie FFA109684) nicht ausreichend kontrolliert. Nach acht Wochen wurde bei den Dosen zwischen 25 und 200 µg ein dosisabhängiger Anstieg des Tal-FEV1 (primärer Endpunkt) beobachtet; bei den Dosen über 200 µg zeigte sich kein konsistenter zusätzlicher Nutzen.

Zur Beurteilung der Verabreichungshäufigkeit wurde im Rahmen einer separaten Studie Fluticasonfuroat 200 µg einmal täglich mit Fluticasonfuroat 100 µg zweimal täglich verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine Unterschiede zuungunsten des Einmal-täglich-Dosierschemas.

Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)

Die Wirksamkeit von Fluticasonfuroat (FF) 100 µg bzw. 200 µg bei der Behandlung von Asthma wurde in 5 randomisierten, doppelblinden klinischen Parallelgruppenstudie von 8- bis 24-wöchiger Dauer (FFA109687, FFA112059, HZA106827, HZA106829 und FFA114496) an Patienten ab 12 Jahren mit persistierendem Asthma untersucht. Die Studien waren angelegt auf die Beurteilung der Wirksamkeit von einmal täglich abends in der Dosierung 100 µg bzw. 200 µg verabreichtem FF auf die Lungenfunktion bei Patienten, die unter ihren laufenden nichtsteroidalen Behandlungen (z.B. kurzwirkende Beta₂-Adrenozeptor-Agonisten [SABA], Leukotrienmodifikatoren), inhalativen Kortikosteroiden oder einer Kombinationstherapie aus inhalativem Kortikosteroid plus langwirkendem Beta₂-Adrenozeptor-Agonist (LABA) nicht kontrolliert waren.

Drei dieser Studien (FFA109687, FFA112059 und HZA106829) umfassten auch eine Gruppe, die eine Vergleichssubstanz erhielt, um den relativen Nutzen von FF gegenüber dem bewährten inhalativen Kortikosteroid Fluticasonpropionat (FP) zu ermitteln.

Studien an nichtsteroidal vorbehandelten Patienten

Die 8-wöchige Studie FFA109687 untersuchte die Wirksamkeit von FF in einem Dosisbereich von 25 µg – 200 µg gegenüber Placebo in Bezug auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Als Verum-Kontrolle wurde inhalatives FP 100 µg zweimal täglich verabreicht. Die Studie umfasste eine 4-wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen nichtsteroidalen Therapie unter Asthmasymptomen litten. Primärer Studienendpunkt war die Änderung des FEV₁ bei Talkonzentration nach 8 Wochen gegenüber Studienbeginn.

Die Gruppen, die FF in Dosen von 100 µg bzw. 200 µg, jeweils einmal täglich, erhielten, wiesen deutlich stärkere Änderungen des Talspiegel-FEV₁ gegenüber Studienbeginn auf als die Placebo-Gruppe. Nach 8 Wochen war die Änderung des Talspiegel-FEV₁ unter FF 100 µg einmal täglich um 204 ml grösser als unter Placebo, ein Beleg dafür, dass FF 100 µg zur Behandlung von Patienten angemessen ist, welche unter nichtsteroidaler Behandlung symptomatisch sind.

Die Ergebnisse für FF 100 µg und 200 µg im Vergleich zu Placebo in Studie FFA109687 sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung.

Studien an mit inhalativen Kortikosteroiden oder Kombinationstherapie vorbehandelten Patienten

Die 24-wöchige Studie FFA112059 untersuchte die Wirksamkeit von FF 100 µg einmal täglich und FP 250 µg zweimal täglich gegenüber Placebo auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Die Studie umfasste eine 4‑wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in niedriger bis mittlerer Dosierung (FP 100 bis 500 µg täglich bzw. Äquivalent) Symptome aufwiesen. Primärer Studienendpunkt war die Änderung des Talspiegel-FEV₁ nach 24 Wochen gegenüber Studienbeginn.

Die Gruppen, die FF 100 µg täglich bzw. FP 250 µg zweimal täglich erhielten, wiesen während der gesamten Studie stärkere Änderungen des Talspiegel-FEV₁ gegenüber Studienbeginn auf als die Placebo-Gruppe.

Die Ergebnisse der Studie FFA112059 sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung.

Die 12-wöchige Studie HZA106827 untersuchte die Wirksamkeit von FF 100 µg einmal täglich abends gegenüber Placebo auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Die Studie umfasste eine 4‑wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in niedriger bis mittlerer Dosierung (FP 200 bis 500 µg täglich bzw. Äquivalent) Symptome aufwiesen. LABAs wurden in der Vorlaufphase abgesetzt. Ko-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Änderung des Talspiegel-FEV₁ nach 12 Wochen und des gewichteten mittleren FEV₁ (0–24 h) am letzten Tag der 12-wöchigen Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn.

Unter FF 100 µg einmal täglich zeigten sich im gesamten Studienverlauf stärkere Änderungen gegenüber den Ausgangswerten als unter Placebo. Nach 12 Wochen fiel die Änderung des Talspiegel-FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert unter FF 100 µg einmal täglich signifikant stärker aus als unter Placebo; die Verbesserungen der Lungenfunktion wurden über 24 Stunden hinweg aufrechterhalten. Nach 12 Wochen war die Änderung des gewichteten FEV₁‑Mittelwerts gegenüber Studienbeginn unter FF 100 µg signifikant grösser als unter Placebo.

Die Ergebnisse der Studie HZA106827 sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst:

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung.

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung.

Die 24-wöchige Studie FFA11496 untersuchte die relative Wirksamkeit von FF 100 µg und 200 µg auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Die Studie umfasste eine 4-wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in mittlerer bis hoher Dosierung (Fluticasonpropionat 250 bis 1'000 µg täglich bzw. Äquivalent) Symptome aufwiesen. LABAs wurden in der Vorlaufphase abgesetzt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des Talspiegel-FEV₁ in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert.

Die Gruppe mit FF 200 µg wies im gesamten Studienverlauf zahlenmässig insgesamt stärkere Änderungen gegenüber den Ausgangswerten auf als die Gruppe mit FF100 µg. Nach 24 Wochen betrug die Änderung des Talspiegel-FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert unter FF 100 µg 208 ml und unter FF 200 µg 284 ml, mit einem Unterschied von 77 ml, 95%-KI: (-39; 192). Im Rahmen einer planmässigen Analyse fiel der Unterschied der mittleren Änderung des Talspiegel-FEV₁ gegenüber den Ausgangswerten zwischen den Gruppen mit FF 100 µg einmal täglich und 200 µg einmal täglich in der Untergruppe, die vor der Studie hochdosierte inhalative Kortikosteroide erhalten hatte, grösser aus (132 ml, 95%-KI: -124; 388) als in der Untergruppe, die inhalative Kortikosteroide in mittlerer Dosierung erhalten hatte (63 ml, 95%-KI: -70; 195).

Die 24-wöchige Studie HZA106829 untersuchte die Wirksamkeit von FF 200 µg einmal täglich abends und FP 500 µg zweimal täglich auf die Lungenfunktion von Personen mit Asthma. Die Studie umfasste eine 4‑wöchige Vorlaufphase, in der die Teilnehmer unter ihrer üblichen Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in mittlerer bis hoher Dosierung (Fluticasonpropionat 500 bis 1000 µg täglich bzw. Äquivalent) Symptome aufwiesen. LABAs wurden in der Vorlaufphase abgesetzt. Das durchschnittliche prozentuale, vorhergesagte FEV₁ betrug in beiden Behandlungsgruppen ca. 67 %. Die Studie beurteilte die Nichtunterlegenheit von FF 200 µg einmal täglich gegenüber FP 500 µg zweimal täglich in Bezug auf das Talspiegel-FEV₁ nach 24 Wochen. Der ko-primäre Endpunkt (gewichteter FEV₁-Mittelwert [0–24 Stunden]) wurde ebenfalls bei Ablauf der 24-wöchigen Behandlungsphase ausgewertet.

Sowohl FF 200 µg einmal täglich als auch FP 500 µg zweimal täglich bewirkten Verbesserungen der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. FF 200 µg einmal täglich war FP 500 µg zweimal täglich in Bezug auf das Talspiegel-FEV₁ nicht unterlegen, da die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied über der festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -125 ml lag. Wie die Änderung des gewichteten FEV₁-Mittelwerts zeigte, wurden die Verbesserungen der Lungenfunktion über 24 Stunden hinweg aufrechterhalten.

Die Ergebnisse der Studie HZA106829 sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst:

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung.

Analyse anhand einer ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert, Region, Geschlecht, Alter und Behandlung.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Kinder zwischen 5 und 12 Jahren

Eine 12-wöchige placebo- und aktivkontrollierte Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Fluticasonfuroat einmal täglich abends (25, 50 bzw. 100 μg) im Vergleich zu einmal täglich verabreichtem Placebo bei 593 Asthma-Patienten zwischen 5 und 12 Jahren. Beim Studieneintritt litten alle Studienteilnehmer unter Symptomen, wiesen eine Asthma-Anamnese von mindestens 6 Monaten auf und erhielten seit mindestens 4 Wochen vor dem Screening eine stabile Asthma-Medikation. Die Teilnehmer mussten einen pre-bronchodilatorischen exspiratorischen Spitzenfluss (PEF) von mindestens 60 % bis maximal 90 % ihres besten post-bronchodilatorischen Wertes aufweisen. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die im Vergleich zum Ausgangswert durchschnittliche Änderung des morgendlichen exspiratorischen Spitzenflusses (AM PEF) im elektronischen Patiententagebuch über die 12-wöchige Behandlungsphase. Die Änderung des täglichen AM PEF gegenüber Baseline fiel bei allen 3 Fluticasonfuroat-Dosen signifikant stärker aus als unter Placebo. Die PEF-Änderung gegenüber Baseline ist in nachstehender Tabelle dargestellt.

Änderung der Quadrat-Mittelwerte des PEF gegenüber Baseline (Intent-to-treat-Population)

^a Durchschnittswert über die Wochen 1 bis 12

PEF = Peak expiratory flow (exspiratorischer Spitzenfluss)

LS = Least Square (Quadrat-Mittelwert)

SE = Standardfehler

KI = Konfidenzintervall

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat bei inhalativer Verabreichung betrug durchschnittlich 14 %. Die orale Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat war mit durchschnittlich 1,3 % gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber Fluticasonfuroat nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung wird Fluticasonfuroat umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 L.

Fluticasonfuroat weist eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich > 99,6 % die hohe Plasmaproteinbindung von Fluticasonfuroat in humanem Plasma.

Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.

Fluticasonfuroat ist ein Substrate des P-Glycoproteins (P-gp); allerdings ist bei einer gleichzeitiger Verabreichung von Fluticasonfuroat mit P-gp-Inhibitoren kaum mit einem Einfluss auf die systemische Fluticasonfuroat-Exposition zu rechnen. Studien zur klinischen Pharmakologie mit selektiven P-gp-Inhibitoren und Fluticasonfuroat wurden nicht durchgeführt.

Metabolismus

Aus den In-vitro-Daten lässt sich ableiten, dass die Metabolisierung von Fluticasonfuroat hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Reaktionswege erfolgt.

Fluticasonfuroat wird vorwiegend durch Hydrolyse der S-Fluoromethyl-carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit signifikant reduzierter Kortikosteroidwirkung abgebaut.

Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit Fluticasonfuroat /Vilanterol 200/25 µg und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko‑Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC_(0-24) und die durchschnittliche C_max von Fluticasonfuroat um 36 % bzw. 33 %. Der Anstieg der Fluticasonfuroat-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher.

Elimination

Fluticasonfuroat wurde nach oraler Verabreichung beim Menschen hauptsächlich in Form seiner Metaboliten und fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden; < 1 % der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von FF nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 24 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Meta-Analysen für Fluticasonfuroat wurden über Phase-III-Studien an Asthma-Patienten durchgeführt. Der Einfluss demographischer Kovariablen (Alter, Geschlecht, Gewicht, BMI, Hautfarbe, ethnische Abstammung) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt.

Kinder und Jugendliche

Eine populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass im Steady-State die systemische Fluticasonfuroat-Exposition nach einmal täglich 100 µg bei Kindern (zwischen 5 und 12 Jahren) vergleichbar war mit der nach einmal täglich 100 µg bei Erwachsenen und Jugendlichen beobachteten systemischen Exposition.

Die Pharmakokinetik, sowie Sicherheit und Wirksamkeit von Arnuity Ellipta ist bei Patienten unter 5 Jahren nicht untersucht.

Ältere Patienten

Es ergaben sich keine Hinweise auf einen altersbedingten (bei Patienten bis zu 84 Jahre) Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat bei Asthma-Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Fluticasonfuroat/Vilanterol geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber Fluticasonfuroat führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide hervorgerufenen systemischen Wirkungen.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Die Auswirkungen der Hämodialyse wurden nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach wiederholter Gabe von Fluticasonfuroat/Vilanterol über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion ab 18 Jahren (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen Fluticasonfuroat Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC_(0-24)).

Der Anstieg der systemischen Fluticasonfuroat Exposition unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 µg bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34 % im Vergleich zu lebergesunden Personen. Die dosisnormalisierte systemische Fluticasonfuroat-Exposition war bei Teilnehmern mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B oder C) ähnlich.

Für Patienten ab 12 Jahren mit mässig oder hochgradig beeinträchtigter Leberfunktion beträgt die zulässige Höchstdosis eine tägliche Inhalation mit Arnuity Ellipta 90.

Geschlecht, Körpergewicht und BMI

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der klinischen Daten aus Phase-III-Studien ergaben sich keine Hinweise auf einen Einfluss von Geschlecht, Körpergewicht oder BMI (Body-Mass-Index) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat.

Eine gewichts-, geschlechts-, oder BMI-abhängige Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich.

Sonstige besondere Patientengruppen

Bei Asthma-Patienten lagen die Schätzwerte der Fluticasonfuroat-AUC_(0-24) bei aus Ostasien, Japan und Südostasien stammenden Personen bis zu 43 % höher als bei Personen kaukasischer Abstammung. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass die höhere systemische Exposition bei diesen Populationen sich in relevantem Umfang auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse (z.B. Suppression der HHN-Achse) auswirkte.

Die pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen, die in den präklinischen Studien unter Fluticasonfuroat beobachtet wurden, entsprechen den für Glukokortikoide charakteristischen Wirkungen.

Karzinogenität, Mutagenität

Fluticasonfuroat hat sich bei der Ratte bzw. der Maus in einer Standard-Untersuchungsreihe als nicht genotoxisch und in Studien mit lebenslanger inhalativer Gabe bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – derjenigen des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis entsprechen, als nicht karzinogen erwiesen.

Reproduktionstoxizität

Fluticasonfuroat führte bei der Ratte nicht zu unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder auf die prä- und postnatale Entwicklung.

Fluticasonfuroat hat sich bei der Ratte bzw. beim Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, führte aber bei maternotoxischer Dosierung bei Ratten zu einer Entwicklungsverzögerung und bei Kaninchen zum Abort. Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung von Ratten wurden bei Expositionen, die – bezogen auf die AUC – ungefähr dem Vierfachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis entsprachen, nicht beobachtet

Die Ereignisse in juvenilen Tieren waren in der Regel typisch für ein Kortikosteroid, einschliesslich Effekten in stetig wachsenden oder sich entwickelnden Zähnen, und die meisten Ereignisse wurden auch in Toxizitätsstudien mit erwachsenen Tieren beobachtet. Diese Erkenntnisse könnten darauf hindeuten, dass pädiatrische Patienten möglicherweise anfälliger für die Auswirkungen von inhalativen Kortikosteroiden sind, und somit ein Anstieg der Zahnanomalien nicht ausgeschlossen werden kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Haltbarkeit nach Öffnen des Schutzbehälters: 6 Wochen.

Das Datum, an dem der Schutzbehälter geöffnet worden ist, sollte auf der Etikette des Inhalators vermerkt werden, sobald dieser aus dem Schutzbehälter genommen wurde.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Der Foliendeckel darf erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch des Inhalators entfernt werden.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Für eine ausführliche Anleitung zur Handhabung von Arnuity Ellipta siehe Packungsbeilage.

Der Ellipta-Inhalator wird mit einem Trockenmittelpäckchen in einer Schale aus Verbundfolie dargereicht. In der Schale ist der Inhalator vor Feuchtigkeit geschützt; sie sollte daher erst unmittelbar vor der erstmaligen Anwendung geöffnet werden. Nach dem Öffnen muss das Trockenmittel-Päckchen entsorgt werden.

Der Inhalator ist bei der Entnahme aus der Hülle in geschlossener Position. Öffnen Sie ihn nicht, bevor Sie bereit sind, eine Dosis zu inhalieren.

Wird die Schutzabdeckung des Ellipta-Inhalators geöffnet und geschlossen, ohne das Arzneimittel zu inhalieren, ist diese Dosis verloren. Die Dosis verbleibt zwar sicher im Inhalator, kann jedoch nicht mehr inhaliert werden. Die versehentliche Verabreichung einer zu hohen oder einer doppelten Dosis in einem Inhalationsvorgang ist dadurch ausgeschlossen.

Eine Überprüfung der korrekten Funktion oder eine besondere Vorbereitung des Ellipta-Inhalators vor der erstmaligen Anwendung sind nicht erforderlich.

Wichtiger Hinweis

Der Dosenzähler zeigt die Zahl der noch verbleibenden Dosen an. Vor der ersten Verwendung des Inhalators zeigt der Zähler genau 30 Dosen an. Er zählt bei jeder Öffnung der Abdeckung um 1 herunter. Wenn weniger als 10 Dosen übrig sind, wird der Zähler auf einer Hälfte rot. Nachdem Sie die letzte Dosis verbraucht haben, ist der Zähler zur Hälfte rot und die Zahl 0 wird angezeigt. Ihr Inhalator ist nun leer. Wenn Sie danach die Abdeckung öffnen, wechselt der Zähler von halbrot auf ganz rot.

65707 (Swissmedic).

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

November 2020