Saroten Filmtablet 10 mg Ds 50 pcs

Wirkstoff: Amitriptylin als Hydrochlorid.

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: Maisstärke, Lactose-Monohydrat, kolloid-hydriertes Silicium, mikrokristallisierte Cellulose, Crospovidon, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Macrogol 400.

Farbstoff: Opadry-S-9470 rotbraun (E172, E171).

Filmtabletten zu 10 mg bzw. 25 mg Amitriptylin.

Aussehen der Filmtabletten:

10 mg: runde, bikonvexe, rotbraune Filmtabletten.

25 mg: runde, bikonvexe, rotbraune Filmtabletten.

Saroten wird angewendet:

• zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) bei Erwachsenen
• zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei Erwachsenen
• zur prophylaktischen Behandlung von chronischen Spannungskopfschmerzen (CTTH) bei Erwachsenen
• zur prophylaktischen Behandlung von Migräne bei Erwachsenen.

Die Dosierung ist abhängig von der Art und Schwere des Leidens sowie vom Alter und Zustand des Patienten.

Die Tagesdosis soll langsam aufgebaut werden. Die Hauptdosis wird immer abends gegeben. Die Anwendung von Tagesdosen über 150 mg sollte im Allgemeinen der stationären Behandlung vorbehalten bleiben.

Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt 25 mg zweimal täglich (50 mg täglich). Bei Bedarf kann die Dosis alle zwei Tage um 25 mg gesteigert werden. Die Höchstdosis beträgt 150 mg täglich, aufgeteilt auf zwei Teildosen.

Die Erhaltungsdosis ist die niedrigste wirksame Dosis

Für Dosen höher als 150 mg täglich, siehe Eigenschaften/Wirkungen.

Ältere Patienten über 65 Jahre und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Die Anfangsdosis beträgt 10 mg - 25 mg täglich.

Je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesgesamtdosis auf bis zu 100–150 mg täglich (aufgeteilt auf zwei Teildosen) erhöht werden.

Tägliche Dosen über 100 mg sind nur mit Vorsicht anzuwenden.

Die Erhaltungsdosis ist die niedrigste wirksame Dosis.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren

Amitriptylin sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die antidepressive Wirkung setzt in der Regel nach 2–4 Wochen ein. Die Behandlung mit Antidepressiva ist symptomatisch und muss daher über einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden, normalerweise bis zu 6 Monate nach Abklingen der Symptome, um einen Rückfall zu vermeiden.

Neuropathische Schmerzen, prophylaktische Behandlung von chronischen Spannungskopfschmerzen, Migräneprophylaxe

Erwachsene

Die Dosis ist für jeden Patienten individuell so einzustellen, dass ausreichende Analgesie bei einem tolerierbaren Mass an unerwünschten Arzneimittelwirkungen erzielt wird. Grundsätzlich ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer zur Behandlung der Symptomatik anzuwenden.

Der empfohlene Dosisbereich beträgt 25 mg – 75 mg. Dosen über 100 mg sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg–25 mg am Abend. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit alle 3–7 Tage um 10 mg-25 mg gesteigert werden.

Die Dosis kann einmal täglich (abends) oder aufgeteilt auf zwei Teildosen eingenommen werden. Einzeldosen von mehr als 75 mg werden nicht empfohlen.

Die analgetische Wirkung setzt in der Regel nach 2–4 Wochen Behandlungsdauer ein.

Ältere Patienten über 65 Jahre und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Eine Anfangsdosis von 10 mg-25 mg am Abend wird empfohlen.

Dosen über 75 mg sind mit Vorsicht anzuwenden.

Grundsätzlich wird empfohlen, zu Behandlungsbeginn eine Dosis aus dem unteren Bereich des für Erwachsene empfohlenen Dosisbereichs zu wählen. Je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis erhöht werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren

Amitriptylin sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Dauer der Behandlung

Neuropathische Schmerzen

Die Behandlung ist symptomatisch und sollte daher über einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden. Bei vielen Patienten kann eine Behandlungsdauer von mehreren Jahren erforderlich sein. Eine regelmässige Neubeurteilung wird empfohlen, um zu überprüfen, ob die Weiterführung der Behandlung weiterhin für den jeweiligen Patienten angemessen ist.

Prophylaktische Behandlung von chronischen Spannungskopfschmerzen und Migräneprophylaxe

Die Behandlung muss über einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden. Eine regelmässige Neubeurteilung wird empfohlen, um zu überprüfen, ob die Weiterführung der Behandlung weiterhin für den jeweiligen Patienten angemessen ist.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Dieses Arzneimittel kann bei Personen mit Niereninsuffizienz in der üblichen Dosierung angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vorsichtige Dosierung und nach Möglichkeit die Kontrolle der Serumspiegel sind ratsam.

Inhibitoren des Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6

Je nach individuellem Ansprechen ist eine niedrigere Dosis Amitriptylin in Betracht zu ziehen, wenn Amitriptylin zusammen mit einem starken CYP2D6-Inhibitor angewendet wird (z.B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) (siehe Interaktionen).

Patienten mit bekannt langsamem CYP2D6- oder CYP2C19 Metabolismus

Bei diesen Patienten kann die Plasmakonzentration von Amitriptylin und seinem aktiven Metaboliten Nortriptylin erhöht sein. Eine Dosisverringerung auf 50% der empfohlenen Anfangsdosis ist in Betracht zu ziehen.

Art der Anwendung

Saroten Tabletten sind zum Einnehmen und sollten mit Wasser geschluckt werden.

Beendigung der Behandlung

Bei Beendigung der Behandlung sollte das Arzneimittel über mehrere Wochen schrittweise abgesetzt werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Überempfindlichkeit gegen Amitriptylin oder einen der Hilfsstoffe in Abschnitt Zusammensetzung.

Kürzlich zurückliegender Herzinfarkt. Herzblock jeglichen Grades oder Herzrhythmusstörung und Koronarinsuffizienz.

Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase- (MAO-)Hemmern ist kontraindiziert (siehe Interaktionen).

Die gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und MAO-Hemmern kann ein Serotoninsyndrom hervorrufen (eine Kombination von Symptomen, zu denen Agitiertheit, Verwirrtheit, Tremor, Myoklonus und Hyperthermie gehören können).

Eine Behandlung mit Amitriptylin kann 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmers und frühestens 1 Tag nach Absetzen des reversiblen Wirkstoffs Moclobemid eingeleitet werden. Eine Behandlung mit einem MAO-Hemmer kann 14 Tage nach Absetzen von Amitriptylin eingeleitet werden.

Schwere Lebererkrankung.

Bei hoher Dosierung können kardiale Arrhythmien und schwere Hypotonie auftreten. Bei Patienten mit vorbestehender Herzkrankheit kann dies auch unter normaler Dosierung der Fall sein.

QT-Verlängerung

Für den Zeitraum nach Zulassung liegen Berichte über Fälle von verlängerten QT-Intervallen und Arrhythmien vor. Bei Patienten mit signifikanter Bradykardie, bei Patienten mit nicht-kompensierter Herzinsuffizienz und bei Patienten, die gleichzeitig QT-verlängernde Arzneimittel erhalten, ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) sind bekannt dafür, dass sie das Risiko für Arrhythmien erhöhen.

Die Gabe von Anästhetika während einer laufenden Therapie mit tri-/tetrazyklischen Antidepressiva kann mit einem erhöhten Risiko für Arrhythmien und Hypotonie einhergehen. Bei einer geplanten Operation ist dieses Arzneimittel möglichst mehrere Tage vorher abzusetzen; wenn ein notfallmässiger Eingriff unausweichlich ist, ist der Anästhesist über die Therapie des Patienten in Kenntnis zu setzen.

Bei der Anwendung von Amitriptylin bei Patienten, die eine Hyperthyreose haben oder mit Schilddrüsen-Arzneimitteln behandelt werden, ist wegen drohender Herzrhythmusstörungen grosse Vorsicht geboten.

Ältere Patienten sind besonders anfällig für orthostatische Hypotonie.

Dieses Arzneimittel ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Krampfleiden, Harnverhalt, Prostatahypertrophie, Hyperthyreose, paranoider Symptomatologie und fortgeschrittener hepatischer oder kardiovaskulärer Erkrankung, Pylorusstenose oder paralytischem Ileus.

Bei Patienten mit der seltenen Kombination aus flacher Vorderkammer und engem Kammerwinkel können durch Dilatation der Pupille akute Glaukomattacken ausgelöst werden.

Suizid/Suizidgedanken

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko bleibt bestehen, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Metaanalyse placebokontrollierter klinischer Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Eine antidepressive Therapie ist nicht geeignet, eine wegen Selbstgefährdung indizierte Hospitalisation zu vermeiden. Vor allem zu Beginn der Therapie soll das Arzneimittel in der kleinsten angemessenen Packungsgrösse verschrieben werden, um das Risiko einer Selbstgefährdung zu vermindern.

Andere psychiatrische Diagnosen als eine Depression können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko von Suizidverhalten einhergehen und es sind deshalb die gleichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten wie bei der Behandlung einer Depression.

Bei Patienten mit bipolarer Störung ist eine Verschiebung hin zur Manie möglich – wenn der Patient in eine manische Phase eintritt, ist Amitriptylin abzusetzen.

Wie bei anderen Psychopharmaka beschrieben, kann Amitriptylin die Insulin- und Blutzuckerreaktion beeinflussen und bei Diabetikern eine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich machen. Die depressive Erkrankung selbst kann ebenfalls einen Einfluss auf den Glucosespiegel des Patienten haben.

Bei gleichzeitiger Gabe von trizyklischen Antidepressiva mit Anticholinergika oder Neuroleptika – insbesondere bei hohen Aussentemperaturen – ist über Fälle von Hyperpyrexie berichtet worden.

Ein plötzliches Absetzen nach längerer Behandlung kann Absetzsymptome wie Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schlafstörungen und Reizbarkeit hervorrufen.

Bei Patienten, die mit SSRI behandelt werden, ist Amitriptylin mit Vorsicht anzuwenden (siehe Dosierung/Anwendung und Interaktionen).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).

Lactose

Die Tabletten enthalten Lactose.

Bei Patienten mit seltenen Erbkrankheiten wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption ist dieses Arzneimittel nicht anzuwenden.

Potenzielle Auswirkungen von Amitriptylin auf andere Arzneimittel

Kontraindizierte Kombinationen

MAO-Hemmer (nicht-selektive ebenso wie selektive Inhibitoren der MAO A (Moclobemid) und MAO B (Selegilin)): Gefahr eines Serotoninsyndroms (siehe Abschnitt Kontraindikationen).

Nicht empfohlene Kombinationen

Sympathomimetika: Amitriptylin kann die kardiovaskulären Effekte von Adrenalin, Ephedrin, Isoprenalin, Noradrenalin, Phenylephrin und Phenylpropanolamin verstärken (enthalten z.B. in Lokal- und Allgemeinanästhetika und nasalen Dekongestiva).

Adrenozeptorblocker: Trizyklische Antidepressiva können die blutdrucksenkende Wirkung zentral wirkender Antihypertensiva wie z.B. Guanethidin, Betanidin, Reserpin, Clonidin und Methyldopa abschwächen. Es ist ratsam, jegliche antihypertensive Therapie für die Dauer der Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva zu überprüfen.

Anticholinergika: Trizyklische Antidepressiva können die Effekte dieser Wirkstoffe auf Augen, zentrales Nervensystem, Darm und Harnblase verstärken; die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe ist zu vermeiden, da sie mit einem erhöhten Risiko für paralytischen Ileus, Hyperpyrexie usw. verbunden ist.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, z.B. Antiarrhythmika wie Chinidin, die Antihistaminika Astemizol und Terfenadin, bestimmte Antipsychotika (insbesondere Pimozid und Sertindol) Cisaprid, Halofantrin und Sotalol können das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen, wenn sie gleichzeitig mit trizyklischen Antidepressiva angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amitriptylin und Methadon ist Vorsicht geboten, da das Potenzial additiver Effekte auf das QT-Intervall und ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Wirkungen bestehen.

Auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Amitriptylin und Hypokaliämie induzierenden Diuretika (z.B. Furosemid) wird zu Vorsicht geraten.

Thioridazin: Die gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und Thioridazin (einem CYP2D6-Substrat) ist zu vermeiden, da die Metabolisierung von Thioridazin gehemmt wird und dadurch das Risiko für kardiale Nebenwirkungen steigt.

Tramadol: Die gleichzeitige Anwendung von Tramadol (einem CYP2D6-Substrat) und trizyklischen Antidepressiva wie z.B. Amitriptylin erhöht das Risiko für Krampfanfälle und Serotoninsyndrom. Darüber hinaus kann diese Kombination die Metabolisierung von Tramadol in seine aktiven Metaboliten hemmen.

Antimykotika wie Fluconazol (CYP2C9 Inhibitor) and Terbinafin (CYP2D6 Inhibitor) können Beobachtungen zufolge zur Erhöhung der Amitriptylin- und Nortriptylin-Serumkonzentrationen führen und die damit verbundene Toxizität. Es sind Fälle von Synkope und Torsade-de-pointes aufgetreten.

Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erforderlich machen

ZNS dämpfende Arzneimittel: Amitriptylin kann die sedierende Wirkung von Alkohol, Barbituraten und anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln verstärken.

Potenzielle Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Amitriptylin

Trizyklische Antidepressiva (TZA) einschliesslich Amitriptylin werden vorwiegend durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isozyme CYP2D6 und CYP2C19 metabolisiert, die in der Population polymorph sind. Weitere an der Metabolisierung von Amitriptylin beteiligte Isozyme sind CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9.

CYP2D6-Inhibitoren: Das Isozym CYP2D6 kann durch verschiedene andere Arzneimittel gehemmt werden, z.B. Neuroleptika, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Betablocker und Antiarrhythmika. Beispiele für starke CYP2D6-Inhibitoren sind Bupropion, Fluoxetin, Paroxetin und Chinidin. Diese Arzneimittel können eine wesentliche Abschwächung des TZA-Metabolismus und eine deutliche Erhöhung der Plasmakonzentration bewirken. Wenn ein TZA gleichzeitig mit einem anderen Arzneimittel angewandt werden soll, das bekanntermassen CYP2D6-inhibierend wirkt, ist die Überwachung der TZA-Plasmakonzentration in Betracht zu ziehen. Die Dosierung von Amitriptylin muss möglicherweise angepasst werden (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).

Weitere Cytochrom-P450-Inhibitoren: Cimetidin, Methylphenidat und Calciumkanal-Blocker (wie z.B. Diltiazem und Verapamil) können die Plasmakonzentration trizyklischer Antidepressiva steigern und die damit verbundene Toxizität verstärken.

Die Isozyme CYP3A4 und CYP1A2 haben einen geringeren Anteil an der Metabolisierung von Amitriptylin. Für Fluvoxamin (einen starken CYP1A2-Inhibitor) wurde allerdings nachgewiesen, dass es die Amitriptylin-Plasmakonzentration erhöht; diese Kombination ist zu vermeiden. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen sind potenziell auch bei gleichzeitiger Anwendung von Amitriptylin und starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir zu erwarten.

Trizyklische Antidepressiva und Neuroleptika inhibieren wechselseitig ihre Metabolisierung; dies kann zur Senkung der Krampfschwelle und zum Auftreten von Krampfanfällen führen. Gegebenenfalls muss die Dosierung dieser Arzneimittel angepasst werden.

Cytochrom-P450-Induktoren: Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Metabolisierung trizyklischer Antidepressiva verstärken und so deren Plasmakonzentration senken und die antidepressive Wirkung abschwächen.

In Gegenwart von Ethanol waren die freien Amitriptylin-Plasmakonzentrationen und die Nortriptylin-Konzentration erhöht.

Es kann zu einer Erhöhung der Konzentrationen von Amitriptylin im Plasma durch Natriumvalproat und Valpromid kommen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Schwangerschaft

Klinische Studiendaten zur Anwendung von Amitriptylin bei Schwangeren liegen nur in begrenztem Umfang vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Amitriptylin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.

Bei langfristiger Anwendung und nach Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft können Entzugssymptome beim Neugeborenen auftreten. Mögliche Symptome sind Reizbarkeit, Hypertonus, Tremor, unregelmässige Atmung, ungenügendes Trinken und lautes Schreien sowie anticholinerge Symptome (Harnverhalt, Obstipation).

Stillzeit

Amitriptylin und seine Metaboliten treten in die Muttermilch über (entsprechend 0,6% - 1% der Dosis mütterlicherseits). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Saroten verzichtet werden soll / die Behandlung mit diesem Arzneimittel zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Amitriptylin bewirkte bei Ratten eine Senkung der Trächtigkeitsrate (siehe Abschnitt Präklinische Daten).

Zu den Auswirkungen von Amitriptylin auf die menschliche Fruchtbarkeit liegen keine Daten vor.

Amitriptylin ist ein Arzneimittel mit sedierender Wirkung.

Patienten, die Psychopharmaka erhalten, werden voraussichtlich Beeinträchtigungen der allgemeinen Aufmerksamkeit und Konzentration aufweisen und sollten daher gewarnt werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können. Diese unerwünschten Wirkungen können durch gleichzeitigen Alkoholkonsum verstärkt werden.

Amitriptylin kann ähnliche unerwünschte Wirkungen hervorrufen wie andere trizyklische Antidepressiva. Einige der nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen, z.B. Kopfschmerzen, Tremor, Aufmerksamkeitsstörungen, Obstipation und verringerte Libido, können auch Symptome der Depression sein und werden in der Regel schwächer, wenn der depressive Zustand sich bessert.

In der nachstehenden Auflistung gilt die folgende Konvention:

Sehr häufig (>1/10);

Häufig (>1/100, <1/10);

Gelegentlich (>1/1'000, <1/100);

Selten (>1/10'000, <1/'000);

Sehr selten (<1/10'000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Knochenmarkdepression, Agranulozytose, Leukopenie, Eosinophilie, Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: verminderter Appetit

Nicht bekannt: Anorexie, Erhöhung oder Absenken des Blutzuckerspiegels

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Aggression

Häufig: Verwirrtheit, Libido vermindert, Agitiertheit

Gelegentlich: Hypomanie, Manie, Angst, Schlaflosigkeit, Alptraum

Selten: Delirium (bei älteren Menschen), Halluzination, suizidale Gedanken oder suizidales Verhalten*

Nicht bekannt: Paranoia

* Es wurde über Fälle von suizidalen Gedanken oder Verhalten während der oder kurz nach Beendigung der Behandlung mit Amitriptylin berichtet (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit, Tremor, Schwindel, Kopfschmerz, Benommenheit, Sprachstörung (Dysarthrie)

Häufig: Aufmerksamkeitsstörungen, Geschmacksstörung, Parästhesie, Ataxie

Gelegentlich: Konvulsion

Sehr selten: Akathisie, Polyneuropathie

Nicht bekannt: Extrapyramidale Störungen

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Akkommodationsstörung

Häufig: Mydriasis

Sehr selten: Akutes Glaukom

Nicht bekannt: Trockene Augen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Herzklopfen, Tachykardie

Häufig: Atrioventrikulärer Block, Schenkelblock

Gelegentlich: Kollaps, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

Selten: Arrhythmie

Sehr selten: Kardiomyopathien, Torsades de Pointes

Nicht bekannt: Hypersensitivitätsmyokarditis

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Hypertonie

Nicht bekannt: Hyperthermie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Verstopfte Nase

Sehr selten: Allergische Entzündung der Alveolen bzw. des Lungengewebes (Alveolitis, Löffler-Syndrom)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit

Gelegentlich: Diarrhoe, Erbrechen, Zungenödem

Selten: Vergrösserung der Speicheldrüse, paralytischer Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Ikterus

Gelegentlich: Störung der Leber (z.B. cholestatische Lebererkrankung)

Nicht bekannt: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis

Gelegentlich: Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsödem

Selten: Alopezie, Lichtempfindlichkeitsreaktion

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Störungen bei der Harnblasenentleerung

Gelegentlich: Harnretention

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Erektionsstörung

Gelegentlich: Galaktorrhoe

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Durstgefühl

Selten: Fieber

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewicht erhöht

Häufig: Elektrokardiogramm abnorm, Elektrokardiogramm QT verlängert, Elektrokardiogramm QRS-Komplex verlängert, Hyponatriämie

Gelegentlich: Intraokulärer Druck erhöht

Selten: Gewichtsabnahme, Leberfunktionstest anomal, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Transaminasen erhöht

Gewisse unerwünschte Wirkungen sind dosisabhängig und können durch eine Dosisreduktion verringert werden. Schwere Zustände der oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen erfordern ein sofortiges Absetzen des Präparates.

Entzugssymptome

Abrupte Beendigung der Behandlung nach Langzeittherapie kann Übelkeit, Kopfschmerz und Unwohlsein hervorrufen. Es wurde berichtet, dass bei schrittweiser Dosisreduzierung innerhalb von zwei Wochen passagere Symptome einschliesslich Erregbarkeit, Ruhelosigkeit, Traum- und Schlafstörungen auftreten können. Selten wurde Manie oder Hypomanie 2-7 Tage nach Einstellung einer Langzeittherapie mit trizyklischen Antidepressiva beobachtet.

Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt bei Patienten ab 50 Jahren, belegen ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche bei Patienten, die mit SSRI und TZA behandelt werden. Welcher Mechanismus dieser Risikoerhöhung zugrunde liegt, ist nicht bekannt.

Symptome

Die Symptome können langsam und schleichend oder plötzlich und überraschend auftreten. Während der ersten Stunden Schläfrigkeit oder Exzitation, Unruhe und Halluzinationen, Mydriasis, Tachykardie, Harnverhalten, trockene Schleimhäute, herabgesetzte Darmmotilität, Krämpfe und Fieber. Später plötzlich einsetzende ZNS-Depressionen. Benommenheit bis zum tiefen Koma mit Atemdepression.

Herzsymptome: Arrhythmien (ventrikuläre Tachyarrhythmie, Kammerflimmern), Herzinsuffizienz, Blutdruckabfall, kardiogener Schock. Herzrhythmusstörungen zeigen sich in pathologischen EKG-Mustern durch verbreiterten QRS-Komplex. Metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyponatriämie.

Während des Erwachens evtl. wieder Verwirrtheit, Unruhe, Halluzinationen und Ataxie.

Dauer: 24-72 Stunden.

Behandlung

Bei Vergiftungen mit hohen Dosen trizyklischer Antidepressiva ist bei nicht retardierten Präparaten innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle oder eine Magenspülung indiziert.

Wegen des erhöhten Krampfpotentials ist die Aktivkohle der Magenspülung vorzuziehen. Bei schweren Vergiftungen bzw. bei verminderten Schutzreflexen ist der Patient vorgängig zu intubieren. Zur beschleunigten Elimination (sekundäre Dekontamination) ist bei einigen trizyklischen Antidepressiva die wiederholte orale Gabe von Aktivkohle möglicherweise wirksam. Die Hämodialyse zur sekundären Dekontamination ist unwirksam.

Bei arterieller Hypotonie und/oder ventrikulären Arrythmien mit Verbreiterung des QRS-Komplexes im EKG (>100 msec) ist die Behandlung mit Natriumbikarbonat (1 mmol/kg) als Bolus oder als Kurzinfusion (5 Min.) angezeigt. Dies kann wiederholt werden, bis der Blutdruck ansteigt und die EKG-Veränderungen sich bessern, aber höchstens bis zu einem maximalen arteriellen pH von 7.55. Evtl. zusätzlich Lidocain i.v. Bei Bradyarrhythmien ist die Einlage eines provisorischen Schrittmachers indiziert. Bei polymorpher Kammertachykardie vom Typ Torsade de Pointes: Gabe von Magnesiumsulfat 0.5 bis 1.5 g i.v. als einmalige Injektion.

Bei Krampfanfällen: Behandlung mit einem Benzodiazepin i.v.

Bei Koma und/oder Ateminsuffizienz: Intubation und künstliche Beatmung.

Hyperventilation zur Erhöhung des arteriellen pH nur, wenn nicht gleichzeitig Bikarbonat verabreicht wird (Gefahr der massiven Alkalose).

Pyridostigmin und Physostigmin zur Therapie peripherer und zentraler anticholinerger Symptome sind wegen der kardialen Effekte kontraindiziert

ATC-Code: N06AA09

Wirkmechanismus

Amitriptylin ist ein trizyklisches Antidepressivum und Analgetikum. Es hat ausgeprägte anticholinerge und sedierende Eigenschaften. Es blockiert die Wiederaufnahme und somit die Inaktivierung von Noradrenalin und Serotonin an den Nervenendigungen. Indem die Wiederaufnahme dieser beiden Monoamin-Neurotransmitter verhindert wird, wird ihre Wirkung im Gehirn verstärkt. Dies scheint mit der antidepressiven Aktivität assoziiert zu sein.

Der Wirkmechanismus umfasst ausserdem Ionenkanal-Blockaden der Natrium-, Kalium- und NMDA-Kanäle sowohl zentral als auch im Rückenmark. Die Noradrenalin-, Natrium- und NMDA-Effekte tragen bekanntermassen zur Regulierung neuropathischer Schmerzen, Prophylaxe chronischer Spannungskopfschmerzen und Migräneprophylaxe bei. Die schmerzreduzierende Wirkung von Amitriptylin beruht nicht auf seinen antidepressiven Eigenschaften.

Trizyklische Antidepressiva zeigen in unterschiedlichem Masse Affinität für Muscarin- und Histamin-H1-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Amitriptylin ist bei Erwachsenen in folgenden Anwendungsgebieten nachgewiesen worden:

• Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)
• Neuropathische Schmerzen
• Prophylaxe chronischer Spannungskopfschmerzen
• Migräneprophylaxe

Die empfohlenen Dosierungen sind in Abschnitt Dosierung/Anwendung aufgeführt.

In der Indikation der Depression sind ausschliesslich in der stationären Behandlung schwer depressiver Patienten Dosen von bis zu 200 mg täglich und gelegentlich bis zu 300 mg täglich angewendet worden.

Der antidepressive und analgetische Effekt setzt im Normalfall nach 2-4 Wochen ein, der sedative Effekt ist nicht verzögert.

Absorption

Orale Anwendung der Tabletten resultiert in einer maximalen Serumkonzentration nach ungefähr 4 Stunden (t_max = 3.89±1.87 Stunden; Bereich 1.93-7.98 Stunden). Nach peroraler Verabreichung von 50 mg beträgt der mittlere C_max-Wert = 30.95±9.61 ng/ml; Bereich 10.85-45.70 ng/ml (111.57±34.64 nmol/l; Bereich 39.06-164.52 nmol/l). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 53% (Fabs = 0.527±0.23; Bereich 0.219-0.756).

Distribution

Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (Vd)β nach intravenöser Gabe beträgt 1221 ± 280 L; Bereich 769–1702 L (16 ± 3 L/kg).

Die Rate der Proteinbindung im Plasma beträgt rund 95%.

Sowohl Amitriptylin als auch sein Hauptmetabolit Nortriptylin passieren die Plazentaschranke.

Bei stillenden Frauen treten Amitriptylin und Nortriptylin in geringen Mengen in die Muttermilch über. Das Verhältnis der Konzentration/Plasmakonzentration beträgt bei Frauen 1:1. Die geschätzte tägliche Wirkstoffexposition (Amitriptylin + Nortriptylin) des Säuglings beläuft sich auf durchschnittlich 2% der entsprechenden gewichtsbezogenen Amitriptylin-Dosis der Mutter (in mg/kg) (siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit).

Metabolismus

In vitro erfolgt die Metabolisierung von Amitriptylin hauptsächlich durch Demethylierung (CYP2C19, CYP3A4) und Hydroxylierung (CYP2D6), gefolgt von der Konjugation mit Glucuronsäure. Weitere beteiligte Isozyme sind CYP1A2 und CYP2C9. Die Metabolisierung unterliegt dem Einfluss genetischer Polymorphie. Der hauptsächlich aktive Metabolit ist das sekundäre Amin Nortriptylin.

Nortriptylin hemmt stärker die Noradrenalin- als die Serotonin-Wiederaufnahme, während Amitriptylin die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin in gleichem Masse inhibiert. Weitere Metaboliten wie z.B. cis- und trans-10-hydroxyamitriptylin sowie cis- und trans-10-hydroxynortriptylin zeigen ein ähnliches Profil wie Nortriptylin, sind allerdings erheblich schwächer. Demethylnortriptylin und Amitriptylin-N-oxid liegen im Plasma nur in geringen Mengen vor; der letztere Metabolit ist nahezu inaktiv. Alle Metaboliten sind weniger anticholinerg als Amitriptylin und Nortriptylin. Im Plasma dominiert mengenmässig das Gesamt-10-hydroxynortriptylin, doch der Grossteil der Metaboliten ist konjugiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit (t½ β) von Amitriptylin nach oraler Anwendung beträgt rund 25 Stunden (24.65 ± 6.31 Stunden; Bereich 16.49–40.36 Stunden). Die mittlere systemische Clearance (Cls) beträgt 39.24 ± 10.18 l/h; Bereich 24.53–53.73 l/h.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin. Der Anteil der renalen Ausscheidung von unverändertem Amitriptylin ist unbedeutend (rund 2%).

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Amitriptylin + Nortriptylin werden bei den meisten Patienten innerhalb einer Woche erreicht; im Steady-State nach Behandlung mit konventionellen Tabletten dreimal täglich setzt sich der Plasmagehalt rund um die Uhr zu etwa gleichen Teilen aus Amitriptylin und Nortriptylin zusammen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind längere Halbwertszeiten und niedrigere orale Clearance-Werte (Clo) infolge einer niedrigeren Metabolisierungsrate nachgewiesen worden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Leberfunktionsstörung kann durch beeinträchtigte hepatische Extraktion zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen; bei diesen Patienten ist das Arzneimittel daher nur mit Vorsicht hinsichtlich Dosierung anzuwenden (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung). Bei schweren Lebererkrankungen ist Saroten kontraindiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die Kinetik.

Polymorphie

Die Metabolisierung unterliegt dem Einfluss genetischer Polymorphie (CYP2D6 und CYP2C19) (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).

Pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Zusammenhang

Die Plasmakonzentrationen von Amitriptylin und Nortriptylin variieren sehr stark zwischen den Individuen, und es konnte bisher keine einfache Korrelation mit dem therapeutischen Ansprechen nachgewiesen werden.

Die therapeutische Plasmakonzentration bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) beträgt ca. 80–200 ng/ml (~280–700 nmol/l) (Amitriptylin + Nortriptylin). Konzentrationen oberhalb von 300–400 ng/ml sind mit erhöhtem Risiko für Störungen der kardialen Erregungsleitung in Form einer Verbreiterung des QRS-Komplexes oder eines AV-Blocks assoziiert.

Amitriptylin inhibiert in mikromolaren Konzentrationen, die im oberen Bereich therapeutischer Plasmakonzentrationen liegen, Ionenkanäle, die für die Repolarisation im Herzen verantwortlich sind (hERG-Kanäle). Dadurch kann Amitriptylin potenziell das Risiko für Herzrhythmusstörungen erhöhen (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Das genotoxische Potential von Amitriptylin ist in verschiedenen Studien in vitro und in vivo untersucht worden. Obwohl die Ergebnisse zum Teil widersprüchlich sind, kann insbesondere ein Potenzial für die Induktion chromosomaler Aberrationen nicht ausgeschlossen werden. Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden bisher nicht durchgeführt.

In Reproduktionsstudien mit Mäusen, Ratten und Kaninchen, denen Amitriptylin oral in Dosen von 2–40 mg/kg/Tag (was dem bis zu 13-Fachen der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis Amitriptylin von 150 mg/Tag oder 3 mg/kg/Tag bei einem Körpergewicht von 50 kg entspricht), wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Allerdings weisen Daten aus der Literatur auf ein Risiko von Fehlbildungen und eine Verzögerung der Ossifikation bei Mäusen, Hamstern, Ratten und Kaninchen beim 9-33 fachen der maximalen empfohlen Dosis, hin. Bei Ratten lag eine mögliche Assoziation mit einer Auswirkung auf die Fertilität (in Form einer niedrigeren Trächtigkeitsrate) vor. Der Grund für diese Auswirkung auf die Fertilität ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

66978 (Swissmedic).

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.

Oktober 2019.