TALTZ Inj Loes 80 mg/ml pre-filled pen

Wirkstoffe

Ixekizumab (aus gentechnologisch hergestellten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen).

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat, Citronensäure, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Gesamtnatriumgehalt: 5.8 mg/ml.

Taltz 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 80 mg Ixekizumab in 1 ml (80 mg/ml).

Taltz 80 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 80 mg Ixekizumab in 1 ml (80 mg/ml).

Plaque-Psoriasis

Taltz ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, die auf andere systemische Therapien (einschliesslich Ciclosporin oder Methotrexat oder PUVA) nicht angesprochen haben, bei denen diese Therapien kontraindiziert sind oder die diese Therapien nicht tolerieren.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Taltz ist zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg indiziert, die auf andere systemische Therapien (einschliesslich Ciclosporin oder Methotrexat oder PUVA) nicht angesprochen haben, bei denen diese Therapien kontraindiziert sind oder die diese Therapien nicht tolerieren.

Psoriasis-Arthritis

Taltz, alleine oder in Kombination mit konventionellen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, die auf eine Behandlung mit einem oder mehreren DMARDs unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.

Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)

Taltz ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie (z.B. nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente [NSAIDs]) unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Die Anwendung von Taltz sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung der für Taltz indizierten Erkrankungen, erfahrenen Arztes erfolgen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg als subkutane Injektion (zwei 80 mg Injektionen) in Woche 0, gefolgt von 80 mg (eine Injektion) in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12, und danach 80 mg (eine Injektion) alle 4 Wochen.

Bei Patienten <100 kg kann ein alternatives Dosisschema mit 160 mg in Woche 0 und ab Woche 2 80 mg alle 4 Wochen erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren)

Die empfohlene Dosis für die subkutane Injektion bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg basiert auf den folgenden Gewichtsklassen:

Bei pädiatrischen Patienten, bei denen 80 mg verschrieben werden, kann die komplette Dosis direkt aus der Fertigspritze oder aus dem Fertigpen verwendet werden.

Anweisungen zur Vorbereitung einer Injektionsspritze mit Taltz 40 mg Dosen aus einer Fertigspritze mit 80 mg finden Sie unter «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».

Die Anwendung von Taltz wird bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg als subkutane Injektion (zwei 80 mg Injektionen) in Woche 0, gefolgt von 80 mg (eine Injektion) alle 4 Wochen.

Für Patienten mit Psoriasis-Arthritis und begleitender mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis sind die Dosierungsempfehlungen dieselben wie für die Plaque-Psoriasis.

Ankylosierende Spondylitis

Die empfohlene Dosis beträgt 80 mg (eine Injektion) als subkutane Injektion alle 4 Wochen.

Bei der ankylosierenden Spondylitis können konventionelle DMARDs (z.B. Sulfasalazin), Kortikosteroide, NSAIDs und/oder Analgetika während der Behandlung mit Taltz angewendet werden.

Therapiedauer

In allen Indikationen (Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierende Spondylitis), sollte bei Patienten, die nach 16 bis 20 Wochen Therapie kein Ansprechen gezeigt haben, ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Einige Patienten, die initial ein teilweises Ansprechen gezeigt haben, können später, bei Fortsetzung der Therapie über 20 Wochen hinaus, eine Besserung zeigen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Taltz wurde in dieser Patientenpopulation nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Taltz wurde in dieser Patientenpopulation nicht untersucht.

Ältere Patienten

Von den 4204 Patienten mit Plaque Psoriasis, die in klinischen Entwicklungsstudien Taltz erhalten haben, waren insgesamt 301 Patienten 65 Jahre alt oder älter und 36 Patienten 75 Jahre alt oder älter. Von den 1118 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die in klinischen Studien Taltz erhalten haben, waren insgesamt 122 Patienten 65 Jahre alt oder älter und 6 Patienten 75 Jahre alt oder älter. Dosisanpassungen sind nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taltz bei Kindern unter 6 Jahren bei der Behandlung von Plaque-Psoriasis wurden bisher nicht belegt. Die Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen ist limitiert. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Anwendung über ein Jahr hinaus sind ungenügend belegt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taltz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bei der Behandlung von Psoriasis-Arthritis und ankylosierenden Spondylitis wurden bisher nicht belegt.

Art der Anwendung

Vor Therapie-Beginn muss der Arzt resp. die Ärztin Folgendes sicherstellen:

Der Patient, bzw. bei Kindern und Jugendlichen die erziehungsberechtigte Person versteht, dass Taltz eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung und unbekannten Langzeitrisiken darstellt.

Taltz wird subkutan alternierend am Oberarm, Bauch und Oberschenkel injiziert.

Von Psoriasis befallene Hautbereiche sollen als Injektionsstellen vermieden werden.

Nach sachgemässer Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich erwachsene Patienten Taltz selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angebracht hält. Umfangreiche Anweisungen zur Anwendung sind in der Bedienungsanleitung der Spritze und des Pens beschrieben.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen:

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mehr als 50 kg können Pflegepersonen nach der Schulung zur subkutanen Injektionstechnik Injektionen verabreichen.

Bei pädiatrischen Patienten von 25 kg bis zu 50 kg müssen Ixekizumab-Dosen von 40 mg von einer qualifizierten medizinischen Fachperson vorbereitet und verabreicht werden. Verwenden Sie nur die im Handel erhältliche Taltz 80 mg/1 ml-Fertigspritze, wenn Sie die vorgeschriebenen pädiatrischen Dosen von 40 mg vorbereiten (siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung»).

Nach der Verabreichung von Taltz sind Kinder und Jugendliche über einen angemessenen Zeitraum medizinisch nachzubeobachten.

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Schwere aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose, Sepsis, schwere opportunistische Infektionen).

Infektionen

Die Therapie mit Taltz ist dosisabhängig mit einer erhöhten Infektionsrate wie Infektionen der oberen Atemwege, orale Candidiasis, Konjunktivitis oder Tinea-Infektionen assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Unter immunomodulatorischer Therapie kann es zur Reaktivierung latenter Infektionen kommen.

Bei Patienten mit chronischer oder aktiver Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte muss Taltz mit Vorsicht angewendet werden. Taltz sollte nicht an Patienten mit aktiver Infektion, insbesondere HIV-, HBV- oder HCV-Infektionen, verabreicht werden. Wenn sich unter Therapie mit Taltz eine solche Infektion entwickelt, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. Die Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Infektion ärztlichen Rat einzuholen. Die Therapie mit Taltz muss bei Nicht-Ansprechen einer antiinfektiösen Standardtherapie sowie bei schwerwiegenden Infekten beendet werden. Die Therapie mit Taltz ist erst fortzusetzen, wenn die Infektion abgeklungen ist.

Patienten mit aktiver Tuberkulose dürfen Taltz nicht erhalten. Bei Patienten mit latenter Tuberkulose sollte vor dem Beginn der Taltz Therapie eine antituberkulöse Therapie erwogen werden.

Maligne Erkrankungen

Daten aus klinischen Studien über 1 Jahr zeigten kein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen. Weitere Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch nicht vorhanden. Da es sich bei Psoriasis-Patienten um eine Risikopopulation handelt, sollten Psoriasis-Patienten vor und unter der Behandlung mit Taltz auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria wurden berichtet. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Anwendung von Taltz umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Depression

Depression ist eine bekannte Komorbidität bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis. Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis mit Depressionsrisiko ist Vorsicht geboten.

Entzündliche Darmerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa

Es wurden Fälle einer Neuerkrankung oder einer Exazerbation von entzündlichen Darmerkrankungen mit Taltz berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Taltz wird für Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung nicht empfohlen. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer entzündlichen Darmerkrankung oder eine Exazerbation einer bereits existierenden entzündlichen Darmerkrankung entwickelt, soll Taltz abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden

Impfungen

Taltz darf nicht zusammen mit Lebendimpfstoff verwendet werden, da keine Daten zu Impfungen mit Lebendimpfstoffen unter Taltz verfügbar sind.

Es wird empfohlen, geplante Impfungen vor Beginn der Therapie mit Taltz abzuschliessen. Dies ist insbesondere bei der Anwendung in der pädiatrischen Population zu beachten. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss den aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten.

In einer offenen Studie an 83 gesunden Probanden mit 1:1 Randomisierung nach einer Kontrollgruppe oder Ixekizumab 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 wurde die Immunantwort auf zwei inaktivierte Impfstoffe gegen Tetanus (Boostrix®) bzw. Pneumokokken (Pneumovax-23®) untersucht, die in Woche 2 verabreicht wurden. Bis Woche 6 nach Immunisierung wurden in diesem kleinen Kollektiv gesunder Probanden zwar grundsätzlich keine Sicherheitsbedenken festgestellt. Die Extrapolation der Wirksamkeit und Sicherheit inaktivierter Impfungen auf die Zielpopulation ist jedoch nur beschränkt möglich. Die Daten zur Immunantwort waren nicht ausreichend, um auf eine adäquate Immunantwort auf diese Impfstoffe nach der Verabreichung von Taltz in der Zielpopulation schliessen zu können.

Die Impfantwort bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Kombination mit anderen Biologika

Die gleichzeitige Verabreichung von Taltz mit anderen Biologika wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Weitere Hinweise

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 80 mg Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

In Plaque-Psoriasis Studien wurde die Sicherheit von Taltz in Kombination mit anderen Immunmodulatoren oder Phototherapie sowie Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht untersucht.

Cytochrom P450 Substrate

Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis zeigten, dass die Verabreichung von Ixekizumab mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 (untersucht: Midazolam), CYP2C9 (untersucht: Warfarin), CYP2C19 (untersucht: Omeprazol), CYP1A2 (untersucht: Koffein) oder CYP2D6 (untersucht: Dextromethorphan) metabolisiert werden, keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel hat.

Bei der Verabreichung von Taltz in Kombination mit Methotrexat (MTX), und/oder Kortikosteroiden bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis hatten diese Medikamente keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Taltz.

Die Clearance von Ixekizumab wurde durch die gleichzeitige Gabe von oralen Kortikosteroiden, NSAIDs oder konventionellen DMARDs (z.B. Sulfasalazin und Methotrexat) bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis nicht beeinflusst.

Schwangerschaft

Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Ixekizumab bei schwangeren Frauen. Es ist bekannt, dass humane IgGs die Plazentaschranke überwinden, und Ixekizumab ist ein IgG. Daher besteht die Möglichkeit, dass Ixekizumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf Taltz nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 10 Wochen nach der letzten Gabe von Taltz wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht eindeutig auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich anhand tierexperimenteller Reproduktionsstudien nicht immer die Reaktion beim Menschen vorhersagen lässt, sollte Taltz nur dann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn der Nutzen gegenüber den möglichen Risiken eindeutig überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ixekizumab beim Menschen in die Muttermilch übertritt oder nach oraler Aufnahme systemisch resorbiert wird. Allerdings geht Ixekizumab bei Cynomolgus Affen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Wegen möglichen Schaden für den gestillten Säugling wird es empfohlen während der Behandlung mit Taltz und während mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen. Eine Entscheidung, entweder mit dem Stillen aufzuhören oder die Behandlung mit Taltz abzubrechen sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Vorteile der Therapie für die Mutter, gefällt werden.

Fertilität

Die Wirkung von Ixekizumab auf die humane Fertilität wurde nicht untersucht. Tierstudien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Der Einfluss von Taltz auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Insgesamt wurden 8956 Patienten in verblindeten und offenen klinischen Studien zu Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis und anderen Indikationen mit Taltz behandelt. Hiervon hatten 6385 Patienten Taltz über mindestens ein Jahr hinweg erhalten, was kumulativ einer Exposition von 19'833 erwachsenen Patientenjahren und 207 pädiatrischen Patientenjahren (196 pädiatrische Patienten) entspricht.

Erwachsene

Bei Plaque-Psoriasis in Erwachsenen wurden drei placebokontrollierte Studien Phase III integriert ausgewertet, um die Sicherheit von Taltz über 12 Wochen nach Therapiebeginn im Vergleich zu Placebo zu untersuchen. Insgesamt 3119 Patienten wurden ausgewertet (1161 Patienten unter 80 mg alle 4 Wochen (Q4W), 1167 Patienten unter 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 791 Patienten unter Placebo).

In zwei dieser Phase III Studien wurde die Sicherheit von Taltz auch mit Etanercept über 12 Wochen ab Therapiebeginn (729 Patienten unter 80 mg Q4W, 734 Patienten unter 80 mg Q2W und 739 Patienten unter Etanercept) verglichen.

Das beobachtete Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die alle 4 Wochen mit Taltz behandelt werden, stimmt insgesamt mit demjenigen bei Erwachsenen überein (siehe separaten Abschnitt zur Pädiatrie).

Bei Psoriasis-Arthritis in Erwachsenen wurden zwei placebokontrollierte Studien Phase III integriert ausgewertet, um die Sicherheit von Taltz über 24 Wochen nach Therapiebeginn im Vergleich zu Placebo zu untersuchen. Insgesamt 678 Patienten wurden ausgewertet (229 Patienten unter 80 mg alle 4 Wochen (Q4W), 225 Patienten unter 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 224 Patienten unter Placebo). Das Sicherheitsprofil für Patienten mit Psoriasis-Arthritis ist vergleichbar mit dem für Plaque-Psoriasis-Patienten.

Bei der ankylosierenden Spondylitis wurde Taltz in zwei placebokontrollierten Studien untersucht. Insgesamt wurden 657 Patienten untersucht (376 Patienten mit Taltz und 191 mit Placebo). Insgesamt erhielten 195 Patienten in diesen Studien Taltz 80 oder 160 mg in Woche 0, gefolgt von 80 mg alle 4 Wochen (Q4W). Insgesamt ist das beobachtete Sicherheitsprofil bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis mit Taltz Q4W vergleichbar mit Plaque-Psoriasis-Patienten.

Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle und Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitis und Pharyngitis). Die meisten Reaktionen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad.

Liste der Nebenwirkungen in placebo-kontrollierten klinischen Studien (Phase III, integrierte Daten aus des Indikationen Plaque Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, und ankylosierende Spondylitis) und Meldungen nach Markteinführung

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000) und «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (13.4% mit Q2W und 13.5% mit Q4W).

Häufig: Tinea Infektion.

Gelegentlich: Influenza, Rhinitis, orale Candidiasis, Konjunktivitis.

Selten: oesophagale Candidiasis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Thrombozytopenie.

Störungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaxie (Angioödem, Larynxödem, Urtikaria).

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: oropharyngeale Schmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Diarrhö.

Gelegentlich: Morbus Crohn, Colitis ulzerosa (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberenzyme.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18.2% mit Q2W und 13.7% mit Q4W).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Die am häufigsten an der Injektionsstelle beobachteten Reaktionen waren Erythem und Schmerzen. Diese Reaktionen waren vorwiegend von leichtem bis mittlerem Schweregrad und führten nicht zum Abbruch von Taltz.

Infektionen

Die Mehrzahl der Infektionen bestand aus nicht-schwerwiegenden und leichten bis mittelschweren unerwünschten Ereignissen wie Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege, die einen Therapieabbruch nicht erforderlich machten.

In den placebokontrollierten Phasen III klinischen Studien bei Plaque Psoriasis in Erwachsenen (insgesamt wurden 2328 Patienten mit Taltz und 791 Patienten mit Placebo über bis zu 12 Wochen behandelt) wurden Infektionen bei 27.2 % der Patienten unter Taltz im Vergleich zu 22.9 % der Patienten unter Placebo berichtet.

Schwerwiegende Infektionen traten bei 13 (0.6 %) der Patienten unter Taltz und bei 3 (0.4 %) der Patienten unter Placebo auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Infektionen zusammenhängende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), die von mehr als 1 Patient der gesamten Ixekizumab-Gruppe berichtet wurden, waren Cellulitis (n = 3), Appendizitis (n = 2) und Erysipel (n = 2). Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund eines mit Infektionen zusammenhängenden unerwünschten Ereignisses abbrach, war in der gesamten Ixekizumab-Gruppe (8 Patienten [0.3 %]) und in der Placebo-Gruppe (2 Patienten [0.3 %]) ähnlich.

Übereinstimmend mit dem Wirkmechanismus zeigte sich ein Anstieg oraler Candidiasis und mit einer Ausnahme waren alle Fälle von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Es wurde über keine SAE oder Therapieabbrüche aufgrund von Candidiasis berichtet.

Über die gesamte Behandlungsdauer wurden Infektionen bei 52.8 % der Patienten unter Taltz berichtet (46.9 pro 100 Patientenjahre). Schwerwiegende Infektionen wurden von 1.6 % der Patienten unter Taltz berichtet (1.5 pro 100 Patientenjahre).

Neutropenie und Thrombozytopenie

In Plaque-Psoriasis Studien entwickelten 9 % der mit Taltz behandelten Patienten eine Neutropenie. Ein solcher Grad der Neutropenie kann weiterbestehen, fluktuieren oder vorübergehend sein.

0.1 % der mit Taltz behandelten Patienten entwickelten eine Neutrophilenzahl von < 1000 Zellen/mm³. Im Allgemeinen erforderte die Neutropenie kein Absetzen von Taltz.

3 % der mit Taltz behandelten Patienten mit einem normalen Ausgangswert der Thrombozytenzahl zeigten eine Verminderung dieser Zahl auf Werte zwischen 75'000 und 150'000 Zellen/mm³. Die Thrombozytopenie kann weiterbestehen, fluktuieren oder vorübergehend sein.

Die Häufigkeit von Neutropenie und Thrombozytopenie in den klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis ist mit der bei Plaque-Psoriasis-Studien beobachteten Häufigkeit vergleichbar.

Sicherheit im Vergleich zu Etanercept

In den 2 aktiv kontrollierten klinischen Studien UNCOVER-2 und UNCOVER-3 waren die Raten für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowohl für Taltz als auch für Etanercept 1.9% und die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren 1.2% für Etanercept und 2% für Taltz. Die Infektionsrate war 21.5% für Etanercept und 26% für Taltz wobei der Schweregrad für die meisten Ereignisse mild bis mässig war. Die Rate für schwere Infektionen lag bei Etanercept bei 0.4% und bei Taltz bei 0.5%.

Pädiatrie

Insgesamt stimmt das Sicherheitsprofil, das bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die alle 4 Wochen mit Taltz behandelt werdenmit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis überein, mit Ausnahme folgender unerwünschter Wirkungen, die im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet wurden, oder aber spezifisch bei Kindern und Jugendlichen auftraten:

Infektionen und Infestationen

Häufig: Influenza, Konjunktivitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Störungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (Bronchospasmus, Dermatitis, Rash).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Urtikaria.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Fieber.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie

In der pädiatrischen Studie in 114 Patienten im Alter von 6-17 mit mittelschwerer oder schwerer Plaque-Psoriasis entwickelten 8.8 % der mit Taltz behandelten Patienten eine Neutropenie, welche weiterbestehen, fluktuieren oder transient auftreten können.

0.9 % der mit Taltz behandelten Patienten entwickelten eine Neutrophilenzahl von < 1000 Zellen/mm³. In der pädiatrischen Studie wurde Taltz bei keinem Patienten wegen Neutropenie abgesetzt.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In der pädiatrischen Studie traten während des 12-wöchigen, placebokontrollierten Zeitraums bei 5.2% der Patienten in der Taltz-Gruppe und 1.8% der Patienten in der Placebo-Gruppe, Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Alle Überempfindlichkeitsreaktionen waren nichtanaphylaktischer Natur.

Entzündliche Darmerkrankungen.

Entzündliche Darmerkrankungen wurden bei pädiatrischen Patienten gelegentlich beobachtet und waren jedoch häufiger als bei Erwachsenen.

In der pädiatrischen Studie trat während des 12-wöchigen, placebokontrollierten Zeitraums ein Morbus Crohn bei 0.9% der Patienten in der Taltz-Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Über die Gesamtlaufzeit der pädiatrischen Studie (Placebo-kontrollierte Phase und Erhaltungstherapie Phase) trat ein Morbus Crohn bei insgesamt 4 mit Taltz behandelten Probanden (2.0%) auf.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In der pädiatrischen Plaque-Psoriasis Studie traten, während des 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums, bei 12.2% der Patienten in der Taltz-Gruppe und 1.8% der Patienten in der Placebo-Gruppe, Reaktionen an der injektionsstelle auf. Die am häufigsten an der Injektionsstelle beobachteten Reaktionen waren Schmerzen und Erythem. Diese Reaktionen waren vorwiegend von leichtem bis mittlerem Schweregrad und führten nicht zum Abbruch von Taltz.

Immunogenität

Etwa 9 – 17 % der mit der empfohlenen Taltz Dosis behandelten Plaque-Psoriasis erwachsenen Patienten entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab, bei der Mehrzahl waren die Titer niedrig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit einem verminderten klinischen Ansprechen verbunden. Etwa 1 % der mit Taltz behandelten Patienten hatten jedoch bestätigte, neutralisierende Antikörper, die mit niedrigen Arzneimittel-Konzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen verbunden waren.

Von den pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema bis zu 12 Wochen behandelt wurden, entwickelten 21 Patienten (18%) Antikörper gegen den Wirkstoff.

Bei ungefähr der Hälfte waren die Titer niedrig, und 5 Patienten (4%) hatten bestätigte neutralisierende Antikörper, die mit niedrigen Arzneimittel-Konzentrationen verbunden waren. Es gab keinen Zusammenhang mit klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.

Von den Psoriasis-Arthritis Patienten, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema bis zu 52 Wochen behandelt wurden, entwickelten 11% Antikörper gegen den Wirkstoff, wovon die Mehrheit einen niedrigen Titer aufwies, und 8% hatten nachweislich neutralisierende Antikörper. Die Häufigkeit von Antikörpern gegen den Wirkstoff und neutralisierenden Antikörpern betrug 15.4% bzw. 10.3% in der Gruppe ohne gleichzeitige Gabe von cDMARDs gegenüber 9.0% bzw. 6.0% in der Gruppe, die Ixekizumab in Kombination mit cDMARDs erhielt. Es konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwesenheit von neutralisierenden Antikörpern und einem Einfluss auf die Wirkstoffkonzentration oder die Wirksamkeit beobachtet werden.

Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema behandelt wurden, entwickelten bis Woche 16 und Woche 52 10 Patienten (5.2%) bzw. 23 Patienten (11.9 %) Antikörper gegen den Wirkstoff, wovon die Mehrheit einen niedrigen Titer aufwies; 3 Patienten (1.5%) hatten neutralisierende Antikörper bis Woche 16, und keine neuen Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper zwischen Woche 16 und Woche 52. Bei einigen Antikörper gegen den Wirkstoff-positiven Patienten wurden tendenziell niedrigere Talspiegel beobachtet. Es konnte kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Anwesenheit von Antikörpern gegen den Wirkstoff und einem Einfluss auf die Wirksamkeit oder die Sicherheit beobachtet werden.

Bei allen Indikationen, wurde ein Zusammenhang zwischen Immunogenität und während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen nicht festgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 180 mg subkutan ohne Auftreten dosislimitierender Toxizitäten angewendet. Es wurde über Überdosierungen bis zu 240 mg subkutan berichtet, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten Bei Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

ATC-Code

L04AC13

Wirkungsmechanismus

Ixekizumab ist ein für Interleukin-17A selektiver, rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper. Ixekizumab ist ein aus CHO (Chinese Hamster Ovary) - Zellen hergestellter modifizierter monoklonaler IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität (< 3 pM) und Spezifität an das proinflammatorische Zytokin Interleukin 17A (sowohl an das IL-17A als auch das Heterodimer IL-17A/F) bindet. Erhöhte Werte von IL-17A wurden mit der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei Psoriasis spielt der IL-17A-Ligand eine wichtige Rolle bei der überschiessenden Keratinozytenproliferation und -aktivierung. Die Neutralisierung von IL-17A durch Ixekizumab hemmt diese Wirkungen. IL-17A spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis und ist hochreguliert in von Läsionen betroffener Haut im Gegensatz zu nicht von Läsionen betroffener Haut von Plaque Psoriasis Patienten.

Bei der ankylosierenden Spondylitis spielt der IL-17A-Ligand eine wichtige Rolle durch die Zunahme der Entzündungen, die zu erosiven Knochenschäden und pathologischer Knochenneubildung führt.

Ixekizumab bindet nicht an die Liganden IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E oder IL-17F.

Ixekizumab hat eine geringe Fähigkeit zu Bindung an Fc^γ Rezeptoren oder Komponenten des Komplementsystems. In-vitro durchgeführte Bindungsversuche bestätigten, dass Ixekizumab nicht an die humanen Fc^γ Rezeptoren I, IIa und IIIa oder die Komplementkomponente C1q bindet.

Pharmakodynamik

Auf Grundlage der Daten einer Phase I Studie mit Biopsien, die aus Psoriasis-betroffener Haut entnommen wurden, gab es vom Ausgangswert bis Tag 43 einen dosisabhängigen Trend zur Verringerung von Epidermisdicke, Anzahl proliferierender Keratinozyten, T-Zellen und dendritischer Zellen sowie Verringerung der lokalen Entzündungsmarker. Als direkte Folge reduziert die Behandlung mit Ixekizumab Erythem, Verhärtung und Schuppung in Plaque-Psoriasis-Läsionen.

Taltz hat eine Senkung des C-reaktiven Proteins-Levels (innerhalb von 1 Woche Behandlung) gezeigt.

Klinische Wirksamkeit

Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Therapie waren (UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde auch im Vergleich zu Etanercept untersucht (UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Patienten, die ursprünglich auf Taltz randomisiert wurden und die in Woche 12 einen static Physician Global Assesment Responder -Wert von 0 oder 1 (sPGA (0,1)) erreichten, wurden erneut auf Placebo oder Taltz für weitere 48 Wochen (UNCOVER-1 und UNCOVER-2) randomisiert. Auf Placebo, Etanercept oder Taltz randomisierte Patienten die sPGA (0,1) non Responder waren, erhielten Taltz für bis zu 48 Wochen.

Von den 3866 in diese placebokontrollierten Studien eingeschlossenen Patienten hatten 64 % zuvor eine systemische Therapie erhalten (biologische, konventionelle systemische oder PUVA), 43.5 % hatten zuvor eine Phototherapie erhalten, 49.3 % eine konventionelle systemische Therapie und 26.4 % eine biologische Therapie der Psoriasis. Von allen Patienten hatten 14.9 % mindestens eine anti-TNF-alpha Behandlung bekommen, und 8.7 % eine anti-IL-12/IL-23 Behandlung. Zu Studienbeginn hatten 23.4 % der Patienten eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte.

Ausschlusskriterien: wesentliche Ausschlusskriterien, die einer Teilnahme an UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3 entgegenstanden, waren die begleitende Anwendung von systemischen oder biologischen Psoriasis-Therapien oder Phototherapie, jede instabile schwerwiegende medizinische Störung oder Erkrankung ausgenommen Plaque Psoriasis, und jede derzeit bestehende oder kürzlich bestandene schwerwiegende Infektion. In UNCOVER-2 und UNCOVER-3 war jede vorherige Anwendung von Etanercept ein Ausschlusskriterium.

Die kombinierten primären Endpunkte in allen drei Studien waren der Anteil Patienten im Vergleich zu Placebo, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = Verbesserung des PASI um mindestens 75 %) und einen sPGA-Wert von 0 («frei von») oder 1 («minimal») erreichten. Der Baseline Medianwert des PASI für Patienten aller Therapiegruppen lag zwischen 17.4 und 18.3; 48.3 % bis 51.2 % der Patienten hatten einen Baseline sPGA-Wert von «schwer» oder «sehr schwer», und der Medianwert der itch Numeric Rating Scale (itch NRS) lag bei Baseline zwischen 6.3 und 7.1.

Tabelle 1. Klinisches Ansprechen nach 12 Wochen (NRI) aus UNCOVER-1, -2 und -3

Abkürzungen: n = Anzahl Patienten in dieser Kategorie; N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat Population; NA = nicht zutreffend; NRI = Non-Responder Imputation; NRS = numeric rating scale; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = all vier Wochen; sPGA = static Physician Global Assessment.

^a p < 0.001 im Vergleich zu Placebo

^b p < 0.001 im Vergleich zu Etanercept

^c p < 0.01 im Vergleich zu Placebo

UNCOVER-1 schloss 1296 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) auf 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg).

UNCOVER-2 schloss 1224 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:2:2:2) auf entweder 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg) oder Etanercept 50 mg 2x wöchentlich.

UNCOVER-3 schloss 1346 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:2:2:2) auf entweder 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg) oder Etanercept 50 mg 2x wöchentlich.

Die Dosierung 80 mg Q2W zeigte in allen Studien bei allen Endpunkten eine überlegene Wirksamkeit (siehe Tabellen oben), insbesondere bei hohen Graden der Hautverbesserung (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) und bei der Reduktion des Juckreizes. Im Vergleich zu Placebo und Etanercept wurden in Woche 12 signifikant grössere Verbesserungen des Ausgangswerts gezeigt, bei Nagel Psoriasis (gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)), bei Kopfhaut Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)) und bei palmoplantarer Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index (PPASI)).

Taltz war mit einem raschen Einsetzen der Wirkung mit einer Reduktion des mittleren PASI in Woche 2 um > 50% verbunden (Abbildung 1). Der Anteil der Patienten, der PASI 75 erreichte, war bereits in Woche 1 in allen drei Studien unter Taltz signifikant grösser als unter Placebo und unter Etanercept. Etwa 25 % der mit Taltz behandelten Patienten erreichte bis Woche 2 einen PASI-Wert< 5, mehr als 55 % erreichten einen PASI-Wert < 5 bis Woche 4 mit einem Anstieg auf 85 % bis Woche 12 (im Vergleich zu 3 %, 14 % und 50 % unter Etanercept). Signifikante Verbesserungen des Juckreiz-Schweregrades wurden in Woche 1 unter Taltz beobachtet.

Taltz zeigte auch einen günstigen Einfluss auf den Pruritus, der Placebo signifikant überlegen war.

Abbildung 1. PASI Werte, prozentuale Verbesserung bei jeder Visite nach der Baseline Visite (mBOCF) in der Intent-to-treat Population während der Anfangsphase der Therapie (UNCOVER-2 und UNCOVER-3)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Körpergewicht, PASI Baseline Schweregrad und vorangegangener Therapie mit einem Biologikum, gezeigt. Die Ansprechrate nach 12 Wochen für mit Taltz 80 mg Q2W behandelten Patienten < 100 kg bzw. ≥100kg waren PASI 75 (90.1% bzw. 85.7%) und sPGA 0 oder 1 (84.5% bzw. 75.6%). Die Ansprechrate nach 12 Wochen für mit Taltz 80 mg Q4W behandelten Patienten < 100 kg bzw. ≥100kg waren PASI 75 (85.6% bzw. 74.2%) und sPGA 0 oder 1 (79.0% bzw. 67.4%). Das Ansprechen unterschied sich nicht bei Patienten mit Nagel Psoriasis, Psoriasis im Gesichtsbereich oder Kopfhaut Psoriasis zu Studienbeginn. Taltz war wirksam bei Patientenmit früheren systemischen Therapien, mit oder ohne vorherige Biologika/Anti-TNF-Exposition einschliesslich Patienten, die ein Therapieversagen unter einer Biologika/anti-TNF-Behandlung aufwiesen. Die Verbesserungen von sPGA und PASI Endpunkten bei Patienten mit begleitender Psoriasis-Arthritis zu Studienbeginn waren ähnlich zu jenen der gesamten Population mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. Etwa 45 % der Patienten wiesen bei Studienbeginn Psoriasis im Gesichtsbereich auf. Von diesen Patienten waren 80.4 % der mit Taltz behandelten Patienten in Woche 12 frei von Psoriasis im Gesichtsbereich.

Wirksamkeit bei Etanercept-Non-Respondern: Bei Patienten, die in Woche 12 der UNCOVER-2 als Etanercept-sPGA (0,1) Non-Responder angesehen wurden (N = 200) und die nach einer 4-wöchigen Auswaschphase auf Taltz 80 mg Q4W umgestellt wurden, erreichten nach 12 Wochen 73 % einen sPGA (0,1) und 83.5% einen PASI 75.

Anhalten des Ansprechens bis Woche 60

Zur Beurteilung des anhaltenden Ansprechens wurden Patienten aus UNCOVER-1 und UNCOVER-2, die ursprünglich auf Taltz randomisiert worden waren und in Woche 12 angesprochen hatten (d.h. sPGA-Werte von 0 oder 1) erneut auf eine der folgenden Therapien für weitere 48 Wochen, randomisiert: Placebo oder Taltz (80 mg alle vier oder zwölf Wochen [Q4W oder Q12W]). Patienten, die in Woche 12 einen sPGA (0,1) nicht erreicht hatten oder während der Erhaltungsphase einen Rückfall (sPGA ≥3) erlitten, erhielten anschliessend Taltz 80 mg Q4W.

Bei den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12 (der kombinierten Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2) war der Anteil der Patienten, der dieses Ansprechen in Woche 60 aufrecht erhalten hatte bei Patienten unter Taltz 80 mg Q4W (71 %) signifikant grösser im Vergleich zu Patienten unter Taltz 80 mg Q12W (35.5 %) oder Placebo (7 %).

Tabelle 2 zeigt die Ansprechraten der bei der erneuten Randomisierung auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 80 mg Taltz alle 4 Wochen randomisierten Patienten in Abhängigkeit der randomisierten Dosis zu Studienbeginn.

Tabelle 2. Anhaltendes Ansprechen und Wirksamkeit in Woche 60 (kombinierte Ergebnisse aus den Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2; NRI)

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Analysenpopulation; NRI = Non-Responder Imputation

Von den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12, die der Erhaltungstherapie Taltz 80 mg Q4W zugeordnet wurden, hatten, in Woche 60, 76.4 % einen PASI < 5 beibehalten oder erreicht. Die Verbesserung des Juckreiz-Schweregrades hielt bei den Taltz Patienten, die in Woche 12 zu den sPGA (0,1) Respondern gehörten, bis Woche 60 an. Im Hinblick auf das anhaltende Ansprechen bis Woche 60 war Taltz wirksam bei Patienten mit früherer systemischer Therapie, mit oder ohne vorherige Biologika/Anti-TNF-Exposition einschliesslich Patienten, die ein Therapieversagen unter einer Biologika/anti-TNF-Behandlung aufwiesen.

Von den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12, die Placebo rerandomisiert wurden, betrug die Zeit bis zum Rückfall (sPGA ≥3) in den kombinierten UNCOVER-1 und UNCOVER-2 Studien 164 (95% CI [143, 169]) Tage. Von diesen Patienten erreichten 71.5 % innerhalb von 12 Wochen nach erneutem Beginn mit Taltz 80 mg Q4W wieder einen sPGA-Wert von 0 oder 1.

Bei Patienten unter Taltz, die in Woche 12 zu den sPGA (0,1) Respondern gehörten, hielten auch die Verbesserungen bei Nagel Psoriasis, Kopfhaut Psoriasis und palmoplantarer Psoriasis bis Woche 60 an.

Quality of life/Patientenberichtete Ergebnisse

Für den DLQI (Dermatology Life Quality Index) wurden statistisch signifikante Verbesserungen in Woche 12 (Studien 1-3) gegenüber dem Ausgangswert gezeigt; die Verbesserungen blieben über 60 Wochen bestehen Taltz war mit signifikant grösseren Verbesserungen der Hautschmerzen (gemessen anhand der visuellen Analogskala, VAS) verbunden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurden auch in der doppelblinden Studie RHBS im Vergleich zu Ustekinumab untersucht. Dabei war Ixekizumab im Hinblick auf den primären Endpunkt (PASI 90-Ansprechen in Woche 12, Tabelle 3) überlegen.). In allen drei Kategorien des PASI-Ansprechens zeigte sich die Überlegenheit versus Ustekinumab schnell. Die Überlegenheit von Ixekizumab versus Ustekinumab wurde ebenfalls in den nach Gewicht stratifizierten Subgruppen gezeigt.

Tabelle 3: PASI-Ansprechraten aus der Vergleichsstudie Ixekizumab versus Ustekinumab

* Ixekizumab 160 mg wurde als Initialdosis verabreicht, gefolgt von 80 mg in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12, und anschliessend 80 mg Q4W
** Gewichtsbasierte Dosierung: Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4, anschliessend alle 12 Wochen bis Woche 52 (dosiert nach Gewicht gemäss zugelassener Dosierung)

^§ p < 0.001 versus Ustekinumab (p-Wert nur für den primären Endpunkt)

Wirksamkeit bei genitaler Psoriasis

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (IXORA-Q) wurde an 149 erwachsenen Patienten (24 % Frauen) mit einer mittelschweren bis schweren genitalen Psoriasis (sPGA des Genitalbereichs von ≥3) durchgeführt. Die Patienten hatten eine Hautbeteiligung von mindestens 1 % Body Surface Area (BSA) (60.4 % hatten eine Hautbeteiligung von ≥10% BSA) und haben auf mindestens eine vorangegangene topische Therapie zur Behandlung der genitalen Psoriasis nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Die Patienten hatten zumindest eine mittelschwere Plaque-Psoriasis (definiert als sPGA-score ≥3 und waren geeignet für eine Phototherapie und/oder systemische Therapie) über mindestens 6 Monate.

Studienteilnehmer, die auf Taltz randomisiert wurden, erhielten eine Initialdosis von 160 mg, gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen für eine Dauer von 12 Wochen. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten, die einen sPGA im Genitalbereich von «0» (frei von) oder «1» (minimal) (sPGA-G 0/1) erreichten. In Woche 12 erreichten, unabhängig von der Hautbeteiligung zu Studienbeginn, signifikant mehr Studienteilnehmer unter Taltz einen sPGA-G 0/1 und einen sPGA 0/1 als Studienteilnehmer unter Placebo (Hautbeteiligung zu Studienbeginn von 1 % bis < 10 % BSA bzw. ≥10 % BSA: sPGA-G von «0» oder «1»: Taltz 71 % bzw. 75 %; Placebo: 0 % bzw. 13 %).

Pädiatrische Plaque-Psoriasis

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Studie (IXORA-Peds) umfasste 201 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Wert ≥3, der ≥10% der Körperoberfläche einbezieht, und einen PASI-Wert ≥12), die Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Therapie waren oder bei einer topischen Therapie unzureichend kontrolliert waren.

Die wesentliche Ausschlusskriterien waren ähnlich wie bei den oben genannten Studien in Erwachsenen, insbesondere aktive oder kürzlich durchgemachte schwerwiegende Infektionen sowie begleitende systemische konventionelle oder biologische Psoriasis-Therapien oder Phototherapie.

Während der 12-wöchigen doppelblinden Placebo- und aktiv-kontrollierten Phase wurden die Patienten mit Placebo (n=56), Etanercept (n=30) oder Taltz (n=115) behandelt, wobei dieGewichts-adaptierte Dosierung wie folgt angepasst wurde:

Taltz: <25 kg: 40 mg in Woche 0, danach 20 mg Q4W

25 kg bis 50 kg: 80 mg in Woche 0, danach 40 mg Q4W

>50 kg: 160 mg in Woche 0, danach 80 mg Q4W

Etanecerpt:0.8 mg/kg, maximal 50 mg pro Dosis jede Woche.

Das Ansprechen auf die Behandlung wurde nach 12 Wochen Therapie beurteilt und wurde durch den Anteil der Patienten definiert, die den co‑primären Endpunkt eines sPGA-Wert von «0» (frei von) oder «1» (minimal) mit einer Verbesserung von mindestens 2 Punkten gegenüber dem Ausgangswert (Baseline) erreichten, und den Anteil der Patienten, die eine Reduktion des PASI-Wertes von mindestens 75% (PASI 75) gegenüber Baseline erreichten.

Andere evaluierte Ergebnisse in Woche 12 umfassten den Anteil der Patienten, die PASI 90, PASI 100, sPGA von «0» erreichten, und eine Verbesserung des Schweregrads des Juckreizes erreichten, gemessen durch eine Reduktion von mindestens 4 Punkten auf einer 11-Punkte-Juckreiz-Bewertungsskala (itch Numeric Rating Scale, itch NRS).

Die Patienten hatten einen mittleren Baseline PASI-Wert von 17, mit Werten zwischen 12 und 49. Der Baseline sPGA-Wert lag bei 49% der Patienten bei schwer oder sehr schwer. Von allen Patienten erhielten 22% eine vorherige Phototherapie, 32% eine vorherige konventionelle systemische Therapie und 4% eine Biologika-Vortherapie zur Behandlung der Psoriasis.

Die Daten des klinischen Ansprechens sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Ergebnisse der Wirksamkeit nach 12 Wochen bei pädiatrischen Patienten mit Plaque Psoriasis, NRI

Abkürzungen: N =Anzahl Patienten in der Intent-to-treat-Population; NRI = Non-responder Imputation.

^a In Woche 0 erhielten die Patienten 160 mg (Körpergewicht [KG] >50kg), 80 mg (KG 25-50 kg), oder 40 mg (KG < 25 kg) Taltz, danach 80 mg (KG >50kg), 40 mg (KG 25-50 kg) oder 20 mg (KG < 25 kg) alle 4 Wochen, für 12 Wochen.

^b Co-primäre Endpunkte.

^c Itch NRS (≥4 Verbesserung) bei Patienten mit Baseline itch NRS ≥4. Anzahl der ITT-Patienten mit Baseline itch NRS-Wert ≥4 wie folgt: Taltz n = 83; Placebo n = 40.

^d p<0.001

Insgesamt wurden 87 pädiatrische Patienten mit schwerer Plaque-Psoriasis (PASI ≥20 oder sPGA ≥4) zu Ixekizumab Q4W (38 Patienten), Etanercept Q1W (30 Patienten) oder Placebo (19 Patienten) randomisiert.

In Woche 12 wurden Verbesserungen für die Ixekizumab Q4W-Gruppe im Vergleich zur Etanercept Q1W-Gruppe und zur Placebo-Gruppe beobachtet, gemessen mit PASI 75 (84.2%, 63.3%, 26.3%) und sPGA (0,1) (76.3%, 53.3% und 5.3%).

In den wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten sich statistisch signifikante Verbesserungen in der Ixekizumab Q4W-Gruppe im Vergleich zur Etanercept Q1W-Gruppe und zur Placebo-Gruppe, gemessen an: PASI 90 (76.3%, 40.0%, 0), PASI 100 (60.5%, 16.7%, 0) und sPGA (0) (63.2%, 16.7%, 0 )

Patienten in der Ixekizumab-Behandlungsgruppe hatten ein höheres CDLQI (children Dermatology Life Quality Index)/DLQI (0,1) Ansprechen in Woche 12 (NRI) im Vergleich zu Placebo. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigte sich bereits ab Woche 4.

Es liegen keine Daten nach Absetzen von Taltz bei Kindern und zum Risiko eines Aufflammens der Krankheit vor.

Psoriasis-Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taltz wurden an 780 Patienten in zwei randomisierten, doppelblinden placebo-kontrollierten Phase III Studien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene und ≥3 schmerzhafte Gelenke) untersucht. Bei den Patienten in diesen Studien wurde die Diagnose einer Psoriasis Arthritis (CASPAR Klassifizierungskriterien, Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) im Median 5.33 Jahren vor Studieneinschluss gestellt. Randomisierte Patienten hatten gleichzeitig auch Plaque-Psoriasis Hautläsionen (94.0 %) oder eine dokumentierte Plaque-Psoriasis in der Anamnese. Bei Studienbeginn litten 12.1 % der Patienten an einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis. Von den Psoriasis-Arthritis Patienten hatten zu Studienbeginn mehr als 58.9 % eine Enthesitis bzw. 22.3 % eine Daktylitis. Für beide Studien war der primäre Endpunkt das American College of Rheumatology (ACR) 20 Ansprechen in Woche 24.

In der Psoriasis-Arthritis Studie 1 (SPIRIT-P1), wurden Biologika -naive Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in folgende Therapiegruppen randomisiert: subkutane Injektionen mit Placebo, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (aktive Kontrollgruppe), Taltz 80 mg alle 2 Wochen (Q2W), oder 80 mg alle 4 Wochen (Q4W). Beide Taltz-Dosierschema beinhalteten eine Anfangsdosis von 160 mg. 85.3% der Patienten in dieser Studie hatten eine vorherige Behandlung mit ≥1 cDMARD erhalten. 53% der Patienten haben gleichzeitig MTX mit einer mittleren wöchentlichen Dosis von 15.8 mg angewendet. 67% der Patienten, die gleichzeitig mit MTX behandelt wurden, hatten eine Dosis von 15 mg oder mehr. Patienten in allen Behandlungsgruppen mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 erhielten eine Rettungstherapie (Modifikation der Hintergrundtherapie). Patienten auf Taltz Q2W oder Q4W blieben auf deren initial bestimmter Taltz Dosis. Patienten, die Adalimumab oder Placebo erhielten, wurden in Woche 16 oder 24 basierend auf den Responderstatus 1:1 auf Taltz Q2W oder Q4W neu randomisiert.

Psoriasis-Arthritis Studie 2 (SPIRIT-P2) schloss Patienten ein, die zuvor mit einem anti-TNF Wirkstoff behandelt wurden und den anti-TNF Wirkstoff wegen ungenügender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit (anti-TNF-IR Patienten) abgebrochen haben. Patienten wurden in folgende Therapiegruppen randomisiert: subkutane Injektionen mit Placebo, Taltz 80 mg alle 2 Wochen (Q2W), oder 80 mg alle 4 Wochen (Q4W). Beide Taltz-Dosierschema beinhalteten eine Anfangsdosis von 160 mg. 56% und 35% der Patienten haben unzureichend auf 1 TNF bzw auf ≥2 TNF angesprochen. In SPIRIT-P2 wurden 363 Patienten ausgewertet, von denen 41% gleichzeitig MTX bei einer mittleren wöchentlichen Dosis von 16.1 mg angewendet haben. 73.2% der Patienten, die gleichzeitig mit MTX behandelt wurden, hatten eine Dosis von 15 mg oder mehr. Patienten in allen Behandlungsgruppen mit einem unzureichendem Ansprechen in Woche 16 erhielten eine Rettungstherapie (Modifikation der Hintergrundtherapie). Patienten auf Taltz Q2W oder Q4W blieben auf deren initial bestimmter Taltz Dosis. Patienten, die Placebo erhielten, wurden in der Woche 16 oder 24 basierend auf den Responderstatus 1: 1 auf Taltz Q2W oder Q4W neu randomisiert.

Anzeichen und Symptome

Die Behandlung mit Taltz zeigte in der Woche 24 eine signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse in SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 in Woche 24

Abkürzungen: ACR 20/50/70 = American College of Rheumatology 20%/50%/70% Ansprechrate; CI = confidence interval; Q4W = Taltz 80 mg alle 4 Wochen; Q2W = Taltz 80 mg alle 2 Wochen; N = Anzahl der Patienten in der untersuchten Population; n = Anzahl der Patienten in der spezifischen Kategorie; NRI = non-responder imputation; PBO = Placebo.

Hinweis: Patienten die in Woche 16 die Rettungstherapie bekommen haben oder die Therapie abgebrochen hatten, oder bei denen es fehlende Daten gab, wurden als Non-Responder für die Analysen der Woche 24 gezählt.

Gleichzeitige cDMARDs Anwendung schloss MTX, Leflunomid und Sulfasalazin ein.

^* p<0.001 im Vergleich zu Placebo.

Bei Patienten mit bereits vorhandener Daktylitis oder Enthesitis führte die Behandlung mit Taltz Q4W zu einer Verbesserung der Daktylitis bzw. der Enthesitis in Woche 24 im Vergleich zu Placebo (p<0.01).

Bei Patienten mit gleichzeitiger Plaque-Psoriasis (≥3% BSA) und Psoriasis-Arthritis führte die Behandlung mit Taltz Q4W zu einer Verbesserung psoriatischer Hautläsionen, wie anhand von PASI 75-, PASI 90- und PASI 100-Ansprechen in Woche 24 gezeigt werden konnte (p < 0.001).

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigte Taltz Q2W Dosierungsschema signifikante höhere Ansprechrate für PASI 75, PASI 90 und PASI 100 im Vergleich zu Placebo (p<0.001) und einen klinisch bedeutsamen Nutzen gegenüber dem Q4W Dosierungsschema.

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Taltz war bereits in Woche 1 für ACR 20, in Woche 4 für ACR 50 signifikant höher als das Ansprechen auf Placebo und in Woche 8 für ACR 70 und wurde durchgängig bis Woche 24 beibehalten.

Abbildung 2. ACR 20 Ansprechen in SPIRIT-P1 über die Zeit bis zur Woche 24

Für Taltz Q2W und Q4W: b p<0.01 und c p<0.001 im Vergleich zu Placebo.

In SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 wurden ähnliche Ansprechen für ACR 20/50/70 in Psoriasis-Arthritis Patienten beobachtet, ungeachtet der Tatsache ob eine Begleittherapie mit cDMARDs, einschliesslich MTX, vorhanden war oder nicht.

In SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 konnten in allen Komponenten der ACR Scores, einschliesslich der Patientenbeurteilung zum Schmerz, Verbesserungen gezeigt werden.

In SPIRIT-P1 wurde anhaltend die Wirksamkeit über 52 Wochen anhand der Ansprechraten auf die Parameter ACR 20/50/70, Besserung der Enthesitis, Besserung der Dactylitis und PASI 75/90 /100, gezeigt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde ungeachtet von Alter, Geschlecht, Abstammung, Dauer der Erkrankung, Körpergewicht zu Studienbeginn, Psoriasis Beteiligung zu Studienbeginn, CRP Ausgangwert, DAS28-CRP Ausgangwert, Begleittherapie mit Kortikosteroiden, und vorherige Behandlung mit Biologika gezeigt. Taltz war wirksam bei Biologika-naiven, Biologika-exponierten und Biologika Non-Responder Patienten.

Es gab zu wenige Patienten mit Arthritis mutilans, isolierter Arthritis mit Befall der distalen Interphalangealgelenken (DIP) und begleitender Spondylitis in den Zulassungsstudien, um aussagekräftige Resultate in diesen spezifischen Untergruppen zu erhalten.

Radiographisches Ansprechen

In SPIRIT-P1 wurde die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden radiographisch untersucht, und anhand von modifiziertem Total Sharp Score (mTSS) und seinen Komponenten Erosions Score (ES) und dem Joint Space Narrowing Score (JSN) in den Wochen 24 und 52 im Vergleich zu den Ausgangswerten gemessen.

Taltz hemmte die Progression struktureller Gelenkschäden (mTSS) im Vergleich zu Placebo in Woche 24.

Der Prozentanteil der Patienten ohne radiographische Progression struktureller Gelenkschäden (definiert als eine mTSS Veränderung gegen dem Ausgangswert ≤0.5) von der Randomisierung bis zur Woche 24 betrug 94.8% für Taltz Q2W, 89.0 % für Taltz Q4W, und 77.4% für Placebo. Die Hemmung der strukturellen Schäden wurde mit der Taltz-Behandlung bis zur Woche 52 beibehalten.

Körperliche Funktion und gesundheitsrelevante Lebensqualität

In SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 zeigten mit Taltz Q2W (p<0.001) und Q4W (p<0.001) behandelte Patienten eine durch Health Assesment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) bewertet Verbesserung der körperlichen Funktion in Woche 24. Diese wurde in SPIRIT-P1 bis Woche 52 beibehalten.

Patienten, die mit Taltz behandelt wurden, berichteten von Verbesserungen in der gesundheitsrelevanten Lebensqualität, die mithilfe des Physical Component Summary des Short Form‑36 Health Survey (SF‑36 PCS) Score gemessen wurden (p < 0.001). Auch eine statistisch signifikante Verbesserung der Müdigkeit konnte im Fatigue Severity NRS gezeigt werden.

Ankylosierende Spondylitis (radiographische axiale Spondyloarthritis, Morbus Bechterew)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taltz wurden bei 657 Patienten in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (COAST-V und COAST-W) bei erwachsenen Patienten ≥18 Jahren mit ankylosierender Spondylitis untersucht. Die Patienten hatten eine aktive Krankheit definiert nach dem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4 und trotz einer Therapie mit NSAID Wirbelsäulenschmerzen ≥4 auf einer numerischen Bewertungsskala. In beiden Studien hatten die Patienten bei Baseline Symptome einer ankylosierenden Spondylitis über einen Zeitraum von durchschnittlich 17 Jahren (Median von 16 Jahren). Bei Baseline erhielten etwa 32% der Patienten begleitend eine cDMARD-Therapie (in COAST-V und in COAST-W: Methotrexat 8.5% und 13.0%, Sulfasalazin 28.5% und 14.6%, Hydroxychloroquin 0.6% und 0%).

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der Prozentsatz von Patienten, die in Woche 16 ein Assessment of Spondyloarthritis International Society 40 (ASAS40)-Ansprechen erreichten.

COAST-V bewertete 341 biologisch-naive Patienten, die entweder mit Taltz 80 mg oder 160 mg in Woche 0, gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder 4 Wochen (Q4W), Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder mit Placebo behandelt wurden. Die mit Placebo behandelten Patienten wurden in Woche 16 neu randomisiert, um Taltz zu erhalten (160 mg Startdosis, gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W). Die mit Adalimumab behandelten Patienten wurden in Woche 16 neu randomisiert, um Taltz zu erhalten (80 mg Q2W oder Q4W).

COAST-W bewertete 316 Patienten, die Vorerfahrungen mit 1 oder 2 TNF-Hemmern hatten (90% hatten ein unzureichendes Ansprechen, und 10% hatten eine Unverträglichkeit auf TNF-Hemmer). Alle Patienten wurden mit Taltz 80 oder 160 mg in Woche 0 und danach mit 80 mg Q2W oder Q4W oder mit Placebo behandelt. Die mit Placebo behandelten Patienten wurden in Woche 16 neu randomisiert, um Taltz zu erhalten (160 mg Startdosis, gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W).

Klinisches Ansprechen

In beiden Studien wiesen die mit Taltz 80 mg Q2W oder 80 mg Q4W behandelten Patienten in Woche 16 grössere Verbesserungen im ASAS40- und ASAS20-Ansprechen im Vergleich zu Placebo auf (Tabelle 6). Das Ansprechen war bei den Patienten unabhängig von den begleitenden Therapien vergleichbar. Bei COAST-W zeigte sich das Ansprechen unabhängig von der Anzahl der früheren Therapien mit TNF-Hemmern.

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse in COAST-V und COAST-W in Woche 16

Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat-Population; NRI = Non-responder Imputation; Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.

ASAS HI = Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index; ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; CFB = least square mean change from baseline in Woche 16; MRI Spine SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine (23 discovertebral unit scale), SF-36 PCS = Short Form health survey physical component summary.

^a In Woche 0 erhielten Patienten 80 mg oder 160 mg Taltz.

^b ASAS20-Ansprechen: Verbesserung um ≥20% und absolute Verbesserung um ≥1 Einheit (Skala von 0–10) gegenüber Baseline bei ≥3 von 4 Bereichen (Patient Global, Spinal Pain, Function, Inflammation), wobei keine Verschlechterung des verbleibenden Bereichs (definiert als Verschlechterung um ≥20% und durchschnittliche Verschlechterung um ≥1 Einheit, Skala von 0–10) zu verzeichnen ist. ASAS40-Ansprechen: Verbesserung um ≥40% und absolute Verbesserung gegenüber Baseline um ≥2 Einheiten in ≥3 von 4 Bereichen ohne Verschlechterung im verbleibenden Bereich.

^c Primärer Endpunkt.

^d Die Anzahl der ITT-Patienten mit MRT-Daten zu Studienbeginn lautet: COAST-V: Taltz, n = 81; PBO, n = 82, ADA, n=85. COAST-W: Taltz, n = 58; PBO, n = 51.

^e BASDAI50-Ansprechen ist definiert als eine Verbesserung von ≥50% des BASDAI-Score gegenüber dem Ausgangswert.

* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.

Die Verbesserung der Hauptkomponenten der ASAS40-Ansprechkriterien (Wirbelsäulenschmerzen, BASFI, globale Beurteilung des Patienten, Steifheit) und anderer Messungen der Krankheitsaktivität, einschliesslich CRP, zeigte in Woche 16 eine signifikante klinische Verbesserung.

Der Prozentsatz der Patienten, die bei Untersuchungen in COAST-V und COAST-W ein ASAS40-Ansprechen erreichten, ist in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3. ASAS40-Ansprechen in COAST-V und COAST-W bis Woche 16, NRI^a

^a Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.

* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.

Vergleichbare ASAS40-Ansprechraten wurden bei Patienten unabhängig von CRP zu Studienbeginn, von ASDAS-Scores zu Studienbeginn und von MRI Spine SPARCC-Scores festgestellt. Der ASAS40 Ansprechen wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Krankheitsdauer, Körpergewicht zu Studienbeginn, BASDAI-Score zu Studienbeginn und vorheriger biologischer Behandlung nachgewiesen.

In COAST-V und COAST-W wurde die Wirksamkeit bis zu Woche 52 beibehalten, wie dies durch die oben in Woche 16, dargestellten Endpunkte, einschliesslich ASAS20-, ASAS40-, ASDAS-, BASDAI-, BASFI- und ASAS HI-Ansprechen beurteilt wurde.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse

Es zeigten sich bereits ab Woche 1 Verbesserungen bei Rückenschmerzen gegenüber Placebo, und diese wurden bis Woche 16 aufrechterhalten (Taltz vs. Placebo: COAST-V -3.2 vs. -1.7; COAST-W -2.4 vs. -1.0); Müdigkeit und Wirbelsäulenbeweglichkeit zeigten in Woche 16 Verbesserungen gegenüber Placebo. Die Verbesserungen von Rückenschmerzen, Müdigkeit und Wirbelsäulenbeweglichkeit blieben bis zu Woche 52 erhalten.

Die pharmakokinetische Eigenschaften von Taltz waren bei den Indikationen Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, und ankylosierende Spondylitis vergleichbar.

Absorption

Bei Patienten mit Psoriasis wurden nach subkutaner (SC) Gabe einer Ixekizumab Einzeldosis im Dosisbereich von 5 bis 160 mg innerhalb von 4 bis 7 Tagen mittlere maximale Serumkonzentrationen erreicht. Die mittlere (Standardabweichung) maximale Serumkonzentration (C_max) von Ixekizumab nach einer Startdosis von 160 mg betrug 19.9 (8.15) µg/ml.

Nach einer Startdosis von 160 mg wurde der Steady-State mit dem 80 mg Q2W Dosierungsschema in der Woche 8 erreicht. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten C_max,ss, und C _trough,ss betrugen 21.5 (9.16) µg/ml und 5.23 (3.19) µg/ml.

Nach Umstellung der Dosierungsschema in Woche 12 von 80 mg Q2W auf 80 mg Q4W, würde der Steady-State nach etwa 10 Wochen erreicht werden. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten C_max,ss, und C _trough,ss betrugen 14.6 (6.04) µg/ml und 1.87 (1.30) µg/ml.

Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ixekizumab lag über die Analysen hinweg geschätzt in einem Bereich von 54 % bis 90 %. Nach subkutaner Injektion in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel werden ähnliche Ixekizumab Serumkonzentrationen erreicht.

Distribution

Basierend auf den Populations-pharmakokinetischen Analysen betrug das mittlere gesamte Verteilungsvolumen im Steady-State 7.11 Liter.

Metabolismus

Ixekizumab ist ein monoklonaler Antikörper, sodass in gleicher Art wie bei endogenen IgGs ein Abbau über katabole Prozesse in kleine Peptide und Aminosäuren erwartet wird.

Elimination

In der Populations-pharmakokinetischen Auswertung betrug die mittlere Serum-Clearance 0.0161 l/Std. Die Clearance ist von der Dosis unabhängig. Basierend auf Schätzungen der Populations-pharmakokinetischen Auswertung betrug die mittlere Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit Plaque Psoriasis 13 Tage.

Linearität/Nicht Linearität

Die Exposition (AUC) im Dosisbereich von 5 bis 160 mg als subkutane Injektion stieg proportional zur verabreichten Dosis an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Spezifische klinische pharmakologische Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Leberfunktionsinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Ixekizumab wurden nicht durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Spezifische klinische pharmakologische Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nierenfunktionsinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Ixekizumab wurden nicht durchgeführt.

Ältere Patienten

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse mit einer begrenzten Anzahl älterer Patienten (n = 94 mit ≥65 Jahre und n = 12 mit ≥75 Jahre) war die Clearance bei älteren Patienten mit der Clearance bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Psoriasis-Patienten (Alter 6 bis weniger als 18 Jahre) wurden 12 Wochen lang mit Ixekizumab im empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschema behandelt. Patienten mit einem Gewicht von >50 kg und 25 bis 50 kg hatten in Woche 12 eine mittlere ±SD Steady-state-Talspiegelkonzentration von 3.8 ± 2.2 µg/ml bzw. 3.9 ± 2.4 µg/ml. Diese Konzentrationen waren vergleichbar mit Konzentrationen bei erwachsenen Patienten, die mit Ixekizumab 80 mg Q4W dosiert wurden, wobei die mittlere ±SD Steady-state-Talspiegelkonzentration 3.5 ± 2.2 μg / ml betrug.

Nicht-klinische Daten von Cynomolgus Affen zeigten basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, pharmakologischen Auswertungen zur Sicherheit, sowie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Bei Cynomolgus Affen rief die subkutane Gabe von Ixekizumab in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Woche über 39 Wochen keine Organtoxizität oder unerwünschten Wirkungen auf die Immunfunktion hervor (z.B. T-Zell-abhängige Antikörper-Antworten und NK-Zell-Aktivität). Die wöchentliche subkutane Gabe von 50 mg/kg bei Affen entspricht etwa dem 19-Fachen der Taltz 160 mg Startdosis und führt bei Affen zu einer Exposition (AUC) die mindestens 61-fach höher ist als die mittlere vorhergesagte Exposition beim Menschen im Steady-State bei empfohlener Dosierung.

Mutagenität / Karzinogenität

Nicht-klinische Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder mutagenen Potentials von Ixekizumab wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Bei geschlechtsreifen Cynomolgus Affen, die über 13 Wochen hinweg wöchentlich 50 mg/kg Ixekizumab subkutan erhalten haben, wurden keine Wirkungen auf die Reproduktionsorgane, den Menstruationszyklus oder die Spermien beobachtet.

In Studien zur Entwicklungstoxizität führte die subkutane Gabe von Ixekizumab in Dosierungen bis zu 50 mg/kg einmal wöchentlich bei Cynomolgus Affen vom Beginn der Organogenese bis entweder kurz vor Ende der Schwangerschaft oder bis zur Geburt nicht zu Embryotoxizität oder Teratogenität und hatte keine Wirkungen auf den Geburtsverlauf oder die morphologische, funktionelle oder immunologische Entwicklung des Nachwuchs von der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten. Die höhere Inzidenz von postnatalen Todesfällen beim Affen war in erster Linie auf mütterliche Vernachlässigung oder Frühgeburten zurückzuführen. Es handelt sich dabei um Befunde, die beim Affen häufig auftreten und vermutlich nicht auf Ixekizumab zurückzuführen sind. Wegen der geringen Tierzahlen ist der Vorhersagewert der Studie begrenzt. Es wurde gezeigt, dass Ixekizumab plazentagängig ist und im Blut des Nachwuchses bis zu einem Alter von 6 Monaten vorhanden war.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend (einzeldosiertes Arzneimittel zur subkutanen Anwendung)

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Taltz, das eingefroren war, darf nicht verwendet werden.

Temporäre Lagerung: Taltz kann bis zu 5 Tagen ungekühlt bei Temperaturen unter 30°C aufbewahrt werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht schütteln.

Taltz ist eine sterile, Konservierungsmittel-freie, klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Nicht verwenden, wenn Partikel auftreten oder wenn die Lösung wolkig und/oder merklich braun ist.

Die Fertigspritze und der Fertigpen sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die der Patienteninformation beigelegte Bedienungsanleitung der Fertigspritze bzw. des Fertigpens muss sorgfältig beachtet werden.

Vorbereitung von Taltz 40 mg für pädiatrische Patienten von 25 kg bis zu 50 kg

Ixekizumab-Dosen von 40 mg müssen von einer qualifizierten medizinischen Fachperson vorbereitet und verabreicht werden. Verwenden Sie nur die im Handel erhältliche Taltz 80 mg/1 ml-Fertigspritze, wenn Sie die vorgeschriebene pädiatrische Dose von 40 mg vorbereiten.

1. den gesamten Inhalt der Fertigspritze in eine sterile Durchstechflasche aus klarem Glas injizieren. Die Durchstechflasche NICHT schütteln oder schwenken.
2. eine 0.5-ml- oder 1-ml-Einwegspritze und eine sterile Nadel verwenden, um 0.5 ml aus der Durchstechflasche zu entnehmen.
3. die Nadel wechseln und eine 27 Gauge sterile Nadel verwenden, um dem Patienten die Injektion zu verabreichen. Unbenutztes Ixekizumab in der Durchstechflasche entsorgen.

Das vorbereitete Ixekizumab muss innerhalb von 4 Stunden nach dem Durchstechen der sterilen Durchstechflasche bei Raumtemperatur verabreicht werden.

65906, 65907 (Swissmedic).

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Juli 2020