DESCOVY film tablets 200/10 mg

Wirkstoffe

Emtricitabin, Tenofoviralafenamid (als Fumarat).

Hilfsstoffe

Descovy 200 mg/10 mg

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Eisenoxidschwarz.

Descovy 200 mg/25 mg

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132).

Eine Filmtablette Descovy 200 mg/10 mg enthält 2,6 mg Natrium.

Eine Filmtablette Descovy 200 mg/25 mg enthält 2,6 mg Natrium.

Descovy 200 mg/10 mg

Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (entsprechend 11,2 mg Tenofoviralafenamidfumarat).

Descovy 200 mg/25 mg

Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin und 25 mg Tenofoviralafenamid (entsprechend 28,0 mg Tenofoviralafenamidfumarat).

Descovy ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV‑1) bei therapienaiven Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:

• die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV‑1‑RNA < 50 Kopien/ml), und
• bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV‑1‑Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die einzelnen Wirkstoffe von Descovy assoziiert sind

(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Descovy soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Die Therapie soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg

Descovy sollte einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Descovy sollte wie in Tabelle 1 gezeigt eingenommen werden.

Tabelle 1: Descovy-Dosis in Abhängigkeit vom dritten Wirkstoff des HIV-Therapieregimes

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Descovy bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Wenn Descovy bei Patienten, die mit HIV und Hepatitis‑B-Virus koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Descovy bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich. Descovy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 30 ml/min sollte keine Behandlung mit Descovy begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine Daten zur Anwendung von Descovy vorliegen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung erlauben.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Descovy bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. In klinischen Studien erhielten 80 der 97 aufgenommenen Patienten ab 65 Jahren Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten und Patienten im Alter von 12 bis < 65 Jahren festgestellt.

Kinder

Descovy wird für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht < 35 kg nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Descovy ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Descovy so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Descovy ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.

Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Descovy erbricht, ist eine weitere Tablette zum Essen einzunehmen.

Art der Anwendung

Die Filmtablette darf weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin.

Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum).

HIV‑Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

HIV‑infizierte Patienten mit Hepatitis‑B‑ oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy bei HIV‑1‑Patienten mit einer Hepatitis‑B‑ oder Hepatitis‑C‑Koinfektion sind nicht erwiesen.

Für eine optimale Behandlung der HIV‑Infektion bei Patienten mit Hepatitis‑B‑Koinfektion sollten die aktuellen HIV‑Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.

Das Absetzen der Therapie mit Descovy bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer Hepatitis‑B‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer Hepatitis‑B‑Koinfektion, die Descovy absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis‑B‑Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Lebererkrankung

Eine Dosisanpassung von Descovy bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy bei Patienten mit vorbestehenden signifikanten Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Nephrotoxizität

Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) (Fixkombination von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [F/TAF] mit Elvitegravir und Cobicistat) wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Descovy bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.

Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.

Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Descovy beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von < 30 ml/min sollte keine Behandlung mit Descovy begonnen werden. Descovy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.

In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFR_CG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Knochen-Effekte

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV‑1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit Descovy behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Calcium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.

In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV‑negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV‑Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten, die mit einer ART, einschliesslich solcher mit Emtricitabin, behandelt wurden, wurde über Immun‑Reaktivierungs‑Syndrom berichtet. Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie

Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, oder mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einem einmal täglichen Behandlungsregime wurde über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.

Die gleichen Probleme können auftreten, wenn Descovy mit einem dritten Nukleosid-Analogon verabreicht wird.

K65R-Mutationen

Descovy soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Descovy oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Descovy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die die gleichen Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid, enthalten, und ebenfalls nicht mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder Tenofovir-Prodrugs enthalten. Descovy darf nicht mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Empfängnisverhütung

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol und Norgestimat als Progestagen-Komponente enthält, oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Descovy und oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.

Hilfsstoffe

Descovy 200 mg/10 mg und Descovy 200 mg/25 mg enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In‑vitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen haben gezeigt, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist. Emtricitabin wird primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Konkurrenz um die renale Ausscheidung wurden nicht beobachtet; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen.

Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (P‑gp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; breast cancer resistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die P‑gp- und BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die P‑gp-Aktivität induzieren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Descovy und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Descovy mit anderen Arzneimitteln, die die P‑gp- und BCRP-Aktivität hemmen (z.B. Cobicistat, Ritonavir, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Descovy und Xanthinoxidasehemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen würde.

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.

Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen.

Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Descovy nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Descovy und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Descovy ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Descovy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 2 aufgeführt (wobei das 90%‑Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste‑Quadrate‑Mittelwerte [geometric least‑squares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «b.i.d.» zweimal täglich bedeutet, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Descovy oder den Wirkstoffen von Descovy einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Descovy auftreten können.

Tabelle 2: Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Descovy und anderen Arzneimitteln

¹ Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.

² Studie mit Descovy durchgeführt.

³ Studie mit [E/C/F/TAF]-Fixkombinationstablette durchgeführt.

⁴ Die Studie wurde mit einer Fixkombinationstablette mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.

⁵ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid wurde in dieser Studie mit Essen eingenommen.

⁶ Siehe Tabelle 15 im Abschnitt «Pharmakokinetik» zu TAF-PK-Parametern im Plasma aus der Studie GS‑US‑311‑1089 mit verschiedenen dritten Wirkstoffen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Descovy muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Descovy oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Emtricitabin in Bezug auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Studien zu Tenofoviralafenamid bei Tieren ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft oder die fötale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Descovy soll nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergeht. Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben.

HIV‑infizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten zur Fertilität bei Anwendung von Descovy beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofoviralafenamid keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Descovy auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass während der Behandlung mit Descovy über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf den gesammelten Sicherheitsdaten aller Studien der Phasen 2 und 3, in deren Rahmen insgesamt 2832 HIV‑1-infizierte Patienten Arzneimittel erhielten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthielten und auf Erfahrungen nach der Markteinführung. In klinischen Studien mit 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette mit Elvitegravir 150 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin 200 mg/Tenofoviralafenamid (als Fumarat) 10 mg (E/C/F/TAF) erhielten, waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen Diarrhoe (7%), Übelkeit (10%) und Kopfschmerzen (6%).

Das Absetzen der Therapie mit Descovy bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer Hepatitis‑B‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 3 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

¹ Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

² Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Emtricitabin enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.

³ Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von TAF-enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Laborwerte der Nierenfunktion

Therapienaive Erwachsene: In zwei 48-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in den F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)- und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)-Gruppen zwischen Studienbeginn und Woche 48 um durchschnittlich 0,1 mg/dl. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und in Woche 48. Bei den mit F/TDF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 55 mg/g in Woche 48.

Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 48 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 46 mg/g in Woche 48. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 63 mg/g in Woche 48.

Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 48-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 248 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 1,5 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 48 bei 85 mg/g.

Effekte auf die Knochenmineraldichte

Therapienaive Erwachsene: In der gepoolten Analyse der Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 (zwei 48‑wöchige kontrollierte klinische Studien, in denen 1733 therapienaive Patienten F/TAF (n = 866) oder F/TDF (n = 867) jeweils zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten) wurde die BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA‑Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid für die Knochen mit der von TDF bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 48 unter E/C/F/TAF um 1,30% ab, verglichen mit ‑2,86% unter E/C/F/TDF, und an der Hüfte um ‑0,66% verglichen mit ‑2,95%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 10% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 22% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 7% der Patienten unter E/C/F/TAF und 19% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt. Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 7 (0,8%) der Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe und 12 (1,4%) der Patienten in der E/C/F/TDF-Gruppe berichtet.

Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (1,55% an der Lendenwirbelsäule, 1,47% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,44% an der Lendenwirbelsäule, ‑0,34% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 4,0% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 7,6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 1,0% der Patienten unter E/C/F/TAF und 3,7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 10 (1,0%) der auf E/C/F/TAF umgestellten Patienten und 2 (0,4%) der Patienten berichtet, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.

Laborwertveränderungen

Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3‑4), die in den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 von mindestens 2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Laborwertveränderungen (Grad 3‑4), die in den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 von ≥2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48 Wochen)

ULN = Upper limit of normal

^a Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.

Serumlipide: Mit E/C/F/TAF behandelte Patienten wiesen stärkere Anstiege der Serumlipide auf als mit E/C/F/TDF behandelte Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit E/C/F/TAF oder E/C/F/TDF behandelten Patienten in den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 (Analyse nach 48 Wochen)^a

^a Ohne Patienten, die im Behandlungszeitraum lipidsenkende Arzneimittel erhielten.

^b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 48 vorliegen.

In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die unter Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs (Studie GS-US-311-1089) von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden, wurden im Descovy-Arm im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin und der Triglyzeride beobachtet, gegenüber einer geringen Veränderung im Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Arm (p ≤0,009 für den Unterschied zwischen den Gruppen bei den Veränderungen im Vergleich zu Studienbeginn). Im Vergleich zu Studienbeginn war die Veränderung bei den medianen Nüchternwerten für HDL-Cholesterin und Glucose oder beim Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin im Nüchternzustand in Woche 96 in beiden Behandlungsarmen gering. Keine der Veränderungen wurde als klinisch relevant erachtet.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immun‑Reaktivierungs‑Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jugendliche

Die Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid wurde über 24 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑292‑0106) untersucht, in der therapienaive HIV‑1‑infizierte Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).

Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die 24 Wochen lang Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 24 an der Lendenwirbelsäule um +1,6% und am gesamten Körper ohne Kopf um +0,6%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 24 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule ‑0,05 und für den gesamten Körper ohne Kopf ‑0,10. Drei mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette behandelte Patienten wiesen in Woche 24 einen signifikanten (mehr als 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.

Andere besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑292‑0112) untersucht, in der 248 HIV‑1‑infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft‑Gault-Methode [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFR_CG < 50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 Wochen sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48

^a Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn Amylasewerte vom Grad 2 auf.

^b Die Lipaseuntersuchung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die einen Serumamylasewert von > 1,5 x ULN aufwiesen.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Bei HIV‑infizierten Patienten mit Hepatitis‑B‑Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung mit Emtricitabin klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Descovy beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3‑stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.

ATC-Code

J05AR17

Wirkungsmechanismus

Emtricitabin ist ein NRTI und ein Nukleosid-Analogon von 2'‑Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV‑Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV‑Reverse Transkriptase (RT), was zu einem DNA‑Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV‑1, HIV‑2 und das Hepatitis‑B‑Virus. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA‑Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA‑Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'‑Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) oder in HIV‑Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV‑Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV‑RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.

Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV‑1, HIV‑2 und das Hepatitis‑B‑Virus. In‑vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA‑Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA‑Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro

Paarweise Kombinationen von Emtricitabin mit Tenofoviralafenamid zeigten bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI‑CCR5‑Zelllinie und PBMCs untersucht. Die 50%‑Werte der effektiven Konzentration (EC₅₀) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.

Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).

In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) Elvitegravir wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor‑ und klinische Isolate des HIV‑1‑Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+‑T‑Lymphozyten untersucht. Die EC₅₀‑Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM.

In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV‑1‑Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM), und stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC₅₀‑Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

In einer Studie mit Tenofoviralafenamid und einem breiten Spektrum repräsentativer Klassen der wichtigsten zugelassenen Wirkstoffe gegen HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs und PIs) wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Resistenz

In vitro

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin war mit den Mutationen M184V/I an der HIV‑1‑RT assoziiert.

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert. Durch Tenofoviralafenamid selektierte HIV‑1‑Isolate exprimierten eine K65R‑Mutation an der HIV‑1‑RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E‑Mutation an der HIV‑1‑RT beobachtet. HIV‑1‑Isolate mit der K65R‑Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. In‑vitro‑Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.

Bei therapienaiven Patienten

In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als Fixkombinationstablette in GS‑US‑292‑0104, GS‑US‑292‑0111 und einer Phase‑2‑Studie (GS‑US‑292‑0102) erhielten, wurde an den Plasma-HIV‑1‑Isolaten aller Patienten mit einem HIV‑1‑RNA-Wert > 400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Ab Woche 48 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach E/C/F/TAF-Therapieversagen bei 7 der 14 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Emtricitabin-, Tenofoviralafenamid- oder Elvitegravir-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (7 von 978 Patienten [0,7%]), im Vergleich zu 7 von 15 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (E/C/F/TDF)‑Gruppe (7 von 925 Patienten [0,8%]). Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TAF‑Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 1) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 1) an der Integrase. Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TDF‑Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 2) an der RT und E92E/Q (n = 3) und Q148R (n = 2) an der Integrase. Alle Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen an der Integrase gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten auch Resistenz-Mutationen an der RT gegenüber Emtricitabin.

Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 6 von 14 Patienten (43%), die E/C/F/TAF erhielten, HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zum virologischen Befund bei 5 von 15 Patienten (33%), die E/C/F/TDF erhielten. Kein Patient aus beiden Gruppen wies HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf. Schliesslich hatten 4 von 14 Patienten (29%) in der E/C/F/TAF‑Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 4 von 15 Patienten (27%) in der E/C/F/TDF‑Gruppe.

In einer Analyse nach 48 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von Emtricitabin/Tenofovirdiproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden und ihr drittes antiretrovirales Arzneimittel beibehielten (GS-US-311-1089), entwickelte 1 von 2 Patienten in der Gruppe Descovy + drittes antiretrovirales Arzneimittel M184V Substitution in der RT mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin (1 von 333 [0,3%]). In der Gruppe, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + drittes antiretrovirales Arzneimittel erhielt, entwickelte 0 von 1 analysierten Patienten (0 von 333 [0%]) Resistenz gegen eine Komponente ihrer antiretroviralen Behandlung.

Kreuzresistenz bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven oder virologisch supprimierten Patienten

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I‑Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.

Viren mit Mutationen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin - Thymidin‑Analoga‑assoziierte Mutationen - TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führten, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV‑1‑Stämme mit einer K103N‑Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.

Die K65R- und K70E‑Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.

Multinukleosid‑resistente HIV‑1‑Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M‑Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid.

HIV‑1‑Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.

HIV‑1‑Stämme mit Mutationen wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

In einer umfassenden QT/QTc‑Studie zeigte Tenofoviralafenamid bei 48 gesunden Probanden sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die ungefähr dem 5‑fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf den QT/QTc‑Intervall und führte zu keinem verlängerten PR‑Intervall.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei therapienaiven Patienten mit Descovy durchgeführt.

Die klinische Wirksamkeit von Descovy wurde aus Studien mit E/C/F/TAF hergeleitet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder E/C/F/TAF (n = 112) oder E/C/F/TDF (n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.

Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; prozentualer Unterschied: ‑2,9%, 95%-KI ‑13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA > 100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm³, für E/C/F/TAF niedriger als für E/C/F/TDF (Tabelle 7).

Tabelle 7: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruhen auf 48‑Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten HIV‑1‑infizierten erwachsenen Patienten beruhen auf 48‑Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV‑1‑infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruhen auf 48‑Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren beruhen auf 24‑Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0106 (n = 50).

HIV‑1‑infizierte, therapienaive Patienten

In den beiden Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Emtricitabin+Tenofoviralafenamid (n = 866) oder Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 867), jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette zugeteilt. In den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 betrug das mittlere Alter 36 Jahre (Bereich 18‑76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV‑1‑RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log₁₀ Kopien/ml (Bereich 1,3‑7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm³ (Bereich 0‑1360) und 13% hatten eine CD4+‑Zellzahl von < 200 Zellen/mm³.

In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV‑1‑RNA (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+‑Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50‑199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 nach 48 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 in Woche 48^a

^a Das Woche‑48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).

^b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

^c Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.

^d Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

Emtricitabin+Tenofoviralafenamid erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit durch Erreichen des HIV‑1‑RNA-Wertes von < 50 Kopien/ml im Vergleich zu Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat, jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette.

HIV‑1‑infizierte, virologisch supprimierte Patienten

In der Studie GS‑US‑292‑0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV‑1‑RNA < 50 Kopien/ml) HIV‑1‑infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV‑1‑RNA < 50 Kopien/ml) sein; durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder Elvitegravir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid, zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette (n = 959), oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21‑77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm³ (Bereich 79‑1951).

Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

Die Umstellung von einem TDF‑haltigen Behandlungsregime auf E/C/F/TAF war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV‑1‑RNA-Werts < 50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 9).

Tabelle 9: Virologische Ergebnisse der Studie GS‑US‑292-0109 in Woche 48^a

EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

^a Das Woche‑48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).

^b Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).

^c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

^d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.

^e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

In der Studie GS-US-311-1089 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy mit Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen (n = 663) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die Patienten wurden zu Studienbeginn im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder der Umstellung auf Descovy (n = 333) oder dem Verbleib auf ihrem Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Regime zu Studienbeginn (n = 330) zugeteilt. Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs in ihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 46% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosteten PI und 54% der Patienten erhielten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem nicht geboosteten dritten Wirkstoff.

Die Behandlungsergebnisse der Studie GS-US-311-1089 bis Woche 48 und 96 sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-311-1089 in Woche 48^a und 96^b

PI = Proteaseinhibitor

^a Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschliesslich).

^b Das Woche-96-Fenster reicht von Tag 630 bis Tag 713 (einschliesslich).

^c Umfasste Patienten, die im Woche-48- oder Woche-96-Zeitfenster ≥50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml hatten.

^d Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

^e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschte Wirkung, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

HIV‑1‑infizierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

In der Studie GS‑US‑292‑0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR_CG: 30‑69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV‑1‑RNA < 50 Kopien/ml), bevor sie auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24‑82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFR_CG < 50 ml/min und 162 Patienten eine eGFR_CG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm³ (Bereich 126‑1813).

48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF hatten 92% (222/242 Patienten) weiterhin einen HIV‑1‑RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zu einem virologischen Versagen.

Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDF‑haltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass E/C/F/TAF geringere Auswirkungen auf Nieren- und Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 11 bis 14 und «Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten»).

Tabelle 11: Messungen der BMD bei therapienaiven Patienten (Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111; Analyse nach 48 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

BMD = Bone mineral density

DXA = Dual Energy X‑ray Absorptiometry

Tabelle 12: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GS‑US‑292‑0109; Analyse nach 48 Wochen)

BMD = Bone mineral density

DXA = Dual Energy X‑ray Absorptiometry

In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten wurden Verbesserungen der BMD über 96 Wochen nach der Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime auf Descovy festgestellt, gegenüber geringen Veränderungen unter Beibehaltung des TDF-haltigen Behandlungsregimes, gemessen mittels DXA-Analyse von Hüftknochen (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn 1,9% vs. ‑0,3%, p < 0,001) und Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn 2,2% vs. ‑0,2%, p < 0,001).

Tabelle 13: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111; Analyse nach 48 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

UPCR = Urin‑Protein/Kreatinin‑Verhältnis

UACR = Urin‑Albumin/Kreatinin‑Verhältnis

Tabelle 14: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf E/C/F/TAF (Studie GS‑US‑292‑0112; Analyse nach 48 Wochen)

TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat

UPCR = Urin‑Protein/Kreatinin‑Verhältnis

UACR = Urin‑Albumin/Kreatinin‑Verhältnis

^a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR > 200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In der Studie GS‑US‑292‑0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid in einer offenen Studie untersucht, in der HIV‑1‑infizierte, therapienaive Jugendliche Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, erhielten. Bei den 50 Patienten, die 24 Wochen lang mit E/C/F/TAF behandelt wurden, betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12‑17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV‑1‑RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log₁₀ Kopien/ml, die mediane CD4+‑Zellzahl bei 456 Zellen/mm³ (Bereich: 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich: 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV‑1‑RNA-Wert von > 100'000 Kopien/ml.

Nach 24 Wochen erreichten 90% der mit E/C/F/TAF behandelten Jugendlichen einen HIV‑1‑RNA-Wert von < 50 Kopien/ml, was vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV‑1‑infizierten Erwachsenen war. Der mittlere Anstieg der CD4+‑Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 24 bei 191 Zellen/mm³. Bei 4 Patienten kam es bis Woche 24 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine Resistenz gegenüber Emtricitabin+Tenofoviralafenamid.

Die mittlere BMD erhöhte sich in Woche 24 im Vergleich zu Studienbeginn um +1,6% in der Lendenwirbelsäule und um +0,6% im gesamten Körper (ohne Kopf).

Bioäquivalenz

Die Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen bei gesunden Probanden (n = 100) waren nach einer Einzeldosis von 200/10 mg Descovy zusammen mit 150 mg Elvitegravir und 150 mg Cobicistat nach einer Mahlzeit bioäquivalent zur Fixkombinationstablette E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Die Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen bei gesunden Probanden (n = 116) waren nach einer Einzeldosis von 200/25 mg Descovy nach einer Mahlzeit bioäquivalent im Vergleich zur Fixkombinationstablette E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Absorption

Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1 bis 2 Stunden nach Dosisgabe erreicht werden. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV‑1‑infizierten Patienten betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) (Mittelwert ± SD) von Emtricitabin im Steady-state 1,8 ± 0,7 µg/ml, und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während eines 24‑stündigen Dosisintervalls (AUC) lag bei 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. Die mittlere Plasma-Talkonzentration im Steady-state 24 Stunden nach Dosisgabe war vergleichbar mit oder höher als der mittlere In‑vitro‑IC₉₀-Wert für die Anti-HIV‑1‑Aktivität.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 200‑mg-Emtricitabin-Kapsel betrug 93%. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 10‑mg/ml-Emtricitabin-Lösung zum Einnehmen betrug 75%.

Die Anwendung von Emtricitabin während einer Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die systemische Emtricitabin-Exposition.

Die Auswirkung einer Mahlzeit auf die Absorption von Tenofoviralafenamid wurde in zwei Phase‑1-Studien bei gesunden Probanden untersucht, bei denen Tenofoviralafenamid in fixen Kombinationsdosen angewendet wurde: 25 mg Tenofoviralafenamid in Form von Descovy und 10 mg Tenofoviralafenamid in Form von E/C/F/TAF. Nach einer Mahlzeit wurden bei beiden Tenofoviralafenamid-Gaben maximale Plasmakonzentrationen etwa 1 Stunde nach Dosisgabe beobachtet. Die mittleren C_max- und AUC_last-Werte (Mittelwert ± SD) nach einer Mahlzeit betrugen nach einer Einzeldosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Form von Descovy 0,21 ± 0,13 µg/ml bzw. 0,25 ± 0,11 µg•h/ml. Die mittleren C_max- und AUC_last-Werte nach einer Einzeldosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Form von E/C/F/TAF betrugen 0,21 ± 0,10 µg/ml bzw. 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.

Im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand führte die Anwendung von Descovy zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Abnahme der C_max (15‑37%) von Tenofoviralafenamid und einem Anstieg der AUC_last (17‑77%). Diese geringen Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Distribution

Die In‑vitro‑Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma‑ zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.

Die In‑vitro‑Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Ex‑vivo‑Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.

Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [¹⁴C]‑Tenofoviralafenamid eine 5,7‑ bis 15‑fach höhere [¹⁴C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [¹⁴C]‑Tenofovirdisoproxilfumarat.

Metabolismus

Nach Verabreichung von [¹⁴C]‑Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. 13% der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV‑Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid zu 3‑ bis 5‑fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu > 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150‑180 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.

Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.

Gleichzeitige Verabreichung dritter Wirkstoffe zusammen mit Descovy

Die Plasmaexpositionen von Tenofoviralafenamid (TAF) bei Patienten, die F/TAF zusammen mit verschiedenen dritten Wirkstoffen in der Studie GS‑US-311-1089 erhielten, wurden anhand eines TAF-Populations-Pharmakokinetik-Modells geschätzt (Tabelle 15).

Tabelle 15: GS‑US‑311‑1089: Pharmakokinetische Parameter für TAF im Plasma nach drittem Wirkstoff (TAF-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysedatensatz)

TAF = Tenofoviralafenamid, ATV = Atazanavir, RTV = Ritonavir, DRV = Darunavir, DTG = Dolutegravir, EFV = Efavirenz, LPV = Lopinavir, NVP = Nevirapin; RAL = Raltegravir

* Der Gesamtmittelwert (% CV) für die AUC_tau von Tenofovir (TAF-Metabolit), in der Studie GS‑US-311-1089 war 346,3 (40,0%) ng•h/ml. Im Gegensatz dazu betrug der Mittelwert (% CV) für die AUC_0-∞ von Tenofovir nach Verabreichung einer Einzeldosis von TDF an nicht-HIV‑infizierte Probanden 2050 (50,8%) ng•h/ml.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid identifiziert.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten. Populationspharmakokinetische Analysen von HIV‑infizierten Patienten in Phase‑2‑ und Phase‑3‑Studien mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, ergaben sich keine Hinweise, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12 bis 82 Jahre) das Alter klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid‑Exposition hatte.

Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren waren die erreichten Emtricitabin‑ und Tenofoviralafenamid‑Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen erreicht wurden.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.

Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden nicht beobachtet bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.

Hepatitis‑B‑ und/oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von E/C/F/TAF bei HIV‑1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30‑69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS‑US‑292‑0112) untersucht (Tabelle 16).

Tabelle 16: Pharmakokinetik von E/C/F/TAF bei HIV‑1‑infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

*AUC_last

^a Aus einer Phase‑2-Studie mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.

^b Diese Patienten aus der Studie GS‑US‑292‑0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.

^c Studie GS‑US‑292‑0112

In Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 ml/min vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mit Descovy wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.

Emtricitabin

Präklinische Daten lassen auf der Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifische Toxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein karzinogenes Potenzial.

Tenofoviralafenamid

Mutagenität

Tenofoviralafenamid hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.

Allgemeine Toxizität

Tierexperimentelle Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Descovy zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Descovy trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Karzinogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit‑Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal‑Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel.

65921 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Juli 2021