LORVIQUA film tablets 25 mg

Wirkstoffe

Lorlatinibum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum (E460(i)), Calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341(ii)), Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas (E572).

Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/Hypromellosum (E464), Lactosum monohydricum, Macrogolum/Polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), Triacetinum (E1518); Color.: Titanii dioxidum (E171), Oxydum ferrosoferricum/Ferrum oxydatum nigrum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Filmtabletten zu 25 mg und 100 mg Lorlatinib.

25 mg: 8 mm runde, hellbraune Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «25» sowie «LLN» auf der anderen Seite.

100 mg: ovale (8.5×17 mm), lavendelfarbene Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «LLN100» auf der anderen Seite.

Lorviqua kann angewendet werden zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC) nach Progression unter vorangegangener Behandlung mit mindestens zwei ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).

Die Behandlung mit Lorviqua sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt veranlasst und begleitet werden.

Die Diagnose ALK-positiver NSCLC Patienten mittels eines validierten ALK-Tests muss vor der Erstbehandlung mit einem ALK-TKI bestätigt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Lorviqua beträgt 100 mg zur oralen, kontinuierlichen Einnahme einmal täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Anwendung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Eine Übersicht der Dosisreduktionen finden Sie nachfolgend:

• Erste Dosisreduktion: Lorviqua 75 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.
• Zweite Dosisreduktion: Lorviqua 50 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.

Die Behandlung mit Lorviqua sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient Lorviqua 50 mg einmal täglich oral eingenommen nicht verträgt.

Empfehlungen zur Dosismodifikation bei Toxizitäten sind in Tabelle 1 dargestellt. Empfehlungen zur Dosismodifikation bei Patienten, die einen erst-, zweitgradigen oder totalen atrioventrikulären (AV) Block entwickeln, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1. Empfohlene Lorviqua-Dosismodifikationen bei unerwünschten Wirkungen

Abkürzungen: ZNS=Zentralnervensystem; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HMG CoA=3‑Hydroxy‑3‑Methylglutaryl-Coenzym-A; ULN=upper limit of normal (obere Grenze des Normalbereichs).

^a Eine lipidsenkende Therapie kann erfolgen mit: Einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, Nikotinsäure, Fibrate oder Ethylestern von Omega‑3-Fettsäuren.

^b Zu Beispielen für Wirkungen auf das ZNS zählen Veränderungen der Wahrnehmung, Stimmung oder Sprache (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

^c Die Gradkategorien basieren auf CTCAE-Klassifikationen.

Tabelle 2. Empfohlene Lorviqua-Dosismodifikationen – Verlängerung des PR-Intervalls

Abkürzungen: AV=atrioventrikulär; EKG=Elektrokardiogramm

Spezielle Dosierungsanweisungen

Starke Cytochrom P-450 (CYP)3A4/5-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Lorviqua mit starken CYP3A4/5-Hemmern, einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft, kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A4/5-Hemmer in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Wenn ein starker CYP3A4/5-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis Lorviqua von 100 mg einmal täglich auf 75 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A4/5-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A4/5-Hemmers fortgesetzt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zur Wirkung von Lorlatinib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung. Aus diesem Grund wird Lorviqua bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger (CL_cr: ≥30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse keine Dosisanpassung erforderlich. Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer (CL_cr: <30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung sind begrenzt (n=1). Daher wird Lorviqua für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

In begrenztem Umfang vorliegende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter weisen nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.

Verspätete Dosisgabe

Wurde die Einnahme einer Lorlatinib-Dosis vergessen, ist die Dosis einzunehmen, sobald sich der Patient daran erinnert, ausser wenn die nächste geplante Dosis in weniger als 4 Stunden fällig ist; in diesem Fall sollte die versäumte Dosis ausgelassen werden. Patienten sollten keine doppelte Dosis zur selben Zeit einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Art der Anwendung

Lorviqua kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten sollten ermutigt werden, ihre Lorlatinib-Dosis immer ungefähr zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Die Tabletten sind als Ganzes einzunehmen (sie dürfen vor dem Schlucken weder zerkaut, zerstossen noch geteilt werden). Zerbrochene, zerstossene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Induktoren mit Lorlatinib ist aufgrund möglicher schwerwiegender Hepatotoxizität (Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber Lorlatinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Risiko für schwerwiegende Hepatotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A Induktoren

Schwerwiegende Hepatotoxizität trat bei 10 von 12 gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis Lorlatinib zusammen mit mehreren täglichen Dosen Rifampin, einem starken CYP3A Induktor, auf. Bei 50% der Probanden traten ALT oder AST Erhöhungen vom Grad 4 auf, bei 33% vom Grad 3 und bei 8% vom Grad 2. Die ALT oder AST Erhöhungen traten innerhalb von 3 Tagen auf und gingen innert durchschnittlich 15 Tagen auf Normalwerte zurück; die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung betrug 18 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 3 und 7 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 2.

Lorlatinib ist bei Patienten, welche starke CYP3A Induktoren einnehmen, kontraindiziert. Vor der Anwendung von Lorlatinib muss ein starker CYP3A Induktor seit mindestens drei seiner Plasma-Halbwertszeiten abgesetzt sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit mässigen CYP3A Induktoren sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung mit mässigen CYP3A Induktoren nicht umgangen werden kann, müssen AST, ALT und Bilirubin 48 Stunden nach Start der Behandlung mit Lorlatinib und mindestens 3x während der ersten Behandlungswoche überprüft werden.

Bei anhaltender Hepatotoxizität ≥Grad 2 muss abhängig von der relativen Bedeutung des jeweiligen Medikamentes entweder Lorlatinib oder der CYP3A Induktor abgesetzt werden.

Hyperlipidämie

Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In Studie 1001 musste kein Patient die Behandlung mit Lorlatinib aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abbrechen. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegel sollten vor und während der Behandlung mit Lorlatinib kontrolliert werden.

Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung und Sprache, die sowohl psychiatrischen als auch neurologischen Kategorien zuzuordnen sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 53 Tage (kognitive Funktion), 43 Tage (Stimmung) und 42 Tage (Sprache). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kardiale Ereignisse

Atrioventrikulärer (AV) Block

Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 msec aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogram (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

Bei Patienten unter Behandlung mit Lorlatinib kam es zu Reduktion der LVEF. Bei keinem Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Reduktion der LVEF abgebrochen. Die LVEF sollte vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig wenn klinisch indiziert, überwacht werden.

Erhöhte Lipase- und/oder Amylase

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipase- und Amylasewerte sind vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).

Interaktionen zwischen Arzneimitteln

In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A4/5-Induktor) mit Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Induktors ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Sonstige Hinweise

Lorviqua-Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen erblich bedingten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Lorviqua-Filmtabletten nicht einnehmen.

In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und Uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. In-vitro ist Lorlatinib kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, oder OATP1B3.

CYP3A4/5-Hemmer

Itraconazol, ein starker CYP3A4/5-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und C_max um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A4/5-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A4/5-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

CYP3A4/5-Induktoren

Rifampin, ein starker CYP3A4/5-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die C_max um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A4/5-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren sollte möglichst vermieden werden, weil auch sie die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken können.

Protonenpumpeninhibitoren, H₂-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkende Antazida

Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC) (90%-Konfidenzintervall [KI] für das Verhältnis, als Prozentsatz ausgedrückt: 97.6%, 104.3%). Die Lorlatinib C_max war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt. Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H₂-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Lorlatinib verändert werden können

CYP3A4/5-Substrate

Lorlatinib hat sowohl in vitro als auch in vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A4/5. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib bei Patienten führte zu einem verringerten Mittelwert von AUC und C_max für orales Midazolam im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Midazolam, was darauf schliessen lässt, dass Lorlatinib ein CYP3A4/5-Induktor ist. Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A4/5-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).

In-vitro-Studien über andere CYP-Hemmer und -Induktoren

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und CYP2D6 unwahrscheinlich sind. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass Lorlatinib CYP2C9 hemmen könnte.

In-vitro-Studien ergaben auch, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor sowie Induktor von CYP3A4/5 ist und den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) beim Menschen aktiviert, mit eindeutig induzierender in-vivo-Wirkung. In-vitro-Studien zeigten auch, dass Lorlatinib ein Induktor von CYP2B6 ist und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) beim Menschen aktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der CYP2B6-Substrate führen. In vitro hat Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Induktion von CYP1A2 Interaktionen zwischen Arzneimitteln zu verursachen (* in der Schweiz nicht zugelassen).

In vitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.

In-vitro-Studien zur Hemmung von UDP-Glucuronyltransferase (UGT)

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib UGT1A1 hemmen kann.

In-vitro-Studien ergaben, dass das Auftreten von klinischen Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich ist.

In-vitro-Studien mit Arzneistofftransportern

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des «Multidrug and Toxin Extrusion»-Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib P‑Glycoprotein (P‑gp, systemisch und im Gastrointestinaltrakt [GI]), BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten für P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K unwahrscheinlich sind.

Frauen in gebärfähigem Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Frauen in gebärfähigem Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Frauen müssen während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 21 Tage nach Abschluss der Therapie hochwirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Raten Sie Männern mit weiblichen Lebenspartnern in gebärfähigem Alter während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 97 Tage nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel, einschliesslich Kondomen, zu verwenden, und empfehlen Sie Männern mit schwangeren Partnerinnen die Verwendung von Kondomen.

Schwangerschaft

Studien an Tieren haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Lorviqua anwenden, vorhanden. Lorviqua kann den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Die Anwendung von Lorviqua während der Schwangerschaft oder bei Frauen in gebärfähigem Alter, die keine Verhütungsmittel verwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden.

Lorviqua sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Während der Behandlung mit Lorviqua und 7 Tage nach Gabe der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Basierend auf nichtklinischen Sicherheitserkenntnissen kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Lorviqua beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Ob Lorviqua die weibliche Fertilität beeinflusst ist nicht bekannt. Männer sollten sich vor der Behandlung einer Beratung zur wirksamen Erhaltung der Fertilität unterziehen.

Die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unter der Anwendung von Lorlatinib wurden nicht untersucht. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf das Zentralnervensystem (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die unten angeführten Daten aus Studie 1001 beschreiben die Exposition von 295 Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme.

Die mediane Behandlungsdauer lag bei 8.3 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 29 Monate), das mediane Alter lag bei 53 Jahren (Bereich: 19 bis 85 Jahre) und 18% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 58% Frauen, 49% Weisse und 37% Asiaten.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (grösser als oder gleich 20%) waren Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Ödem, periphere Neuropathie, Ermüdung, kognitive Störung, affektive Störung und Gewicht erhöht.

Bei 9 Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet (3.0%). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Störung (1.0%) und Ödem (0.7%).

Unter der Behandlung mit Lorviqua kam es aufgrund von Nebenwirkungen bei 58 Patienten (19.7%) zu Dosisreduktionen und bei 6 Patienten (2.0%) zu permanenten Therapieabbrüchen.

Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (82.4% [Grad 3-4: 15.6%] inkl. Cholesterin im Blut erhöht), Hypertriglyzeridämie (60.7% [Grad 3-4: 15.6%] inkl. Triglyzeride im Blut erhöht), Gewicht erhöht (20.7% [Grad 3-4: 2.4%]).

Häufig: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Affekterkrankung (21.0% [Grad 3-4: 1.4%] inkl. Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Angst, depressive Verstimmung, Depression, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung und Persönlichkeitsveränderung).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. Brennen, Karpaltunnelsyndrom, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie und Gefühlsstörung), kognitive Störung (23.1% [Grad 3-4: 1.7%] inkl. Amnesie, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium und Lesestörung).

Häufig: Sprechstörung (inkl. Dysarthrie und langsame Sprache).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörung (13.2% [Grad 3-4: 0.3%] inkl. Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Mouches volantes).

Herzerkrankungen

Häufig: Auswurffraktion verkleinert.

Gefässerkrankungen

Häufig: Venöse thromboembolische Ereignisse (inkl. Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Thrombose, Embolie).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (17.6% [Grad 3-4: 0.7%]), Obstipation (14.2%), Lipase erhöht (10.8% [Grade 3-4: 6.4%]).

Häufig: Amylase erhöht.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (11.9% [Grad 3-4: 1%]), Alaninaminotransferase erhöht (11.2% [Grad 3-4: 1%]).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (19.7%).

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ödem (51.2% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. generalisiertes Ödem, Ödem peripher, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (23.1% [Grad 3-4: 0.3%] inkl. Asthenie).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypercholesterinämie/Hypertriglyzeridämie

In Studie 1001 wurden bei 82.4% bzw. 60.7% der Patienten erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Im Allgemeinen waren die meisten unerwünschten Ereignisse leicht oder mässig schwer (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS in Studie 1001 zählten vorwiegend kognitive Störungen (23.1%), affektive Störungen (21.0%) und Sprechstörungen (9.5%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigste kognitive Störung jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (8.8%). Die häufigsten affektiven Störungen jeglichen Grades waren Reizbarkeit (6.1%) und Angst (5.1%). Die häufigsten Sprechstörungen jeglichen Grades waren Dysarthrie (3.7%) und langsame Sprache (3.4%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es ist kein Antidot für Lorlatinib bekannt. Eine Überdosierung von Lorlatinib sollte mit allgemein unterstützenden Massnahmen behandelt werden.

ATC-Code

L01XE44

Wirkungsmechanismus

Lorlatinib ist ein selektiver, Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver, gehirngängiger, niedermolekularer Inhibitor der ALK- und ROS1-Tyrosinkinasen, der Resistenzmechanismen nach einer Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor adressiert.

Pharmakodynamik

Lorlatinib hemmte in vitro wirksam die katalytischen Aktivitäten von nicht-mutiertem ALK und einer grossen Breite von klinisch relevanten ALK-mutierter Kinasen in rekombinanten Enzym- und zellbasierten Assays. Zu den analysierten ALK-Mutationen zählten Resistenzen gegenüber Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib.

In vivo zeigte Lorlatinib in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib konnte ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4‑ALK- oder EML4‑ALK^L1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Überlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.

Kardiale Elektrophysiologie

2 Patienten (0.7%) in Studie 1001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.

Zusätzlich wurde die Wirkung einer oral verabreichten Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit und ohne 200 mg Itraconazol einmal täglich in einer zweiarmigen Cross-over-Studie an 16 gesunden Probanden untersucht. Es wurden konzentrationsabhängige PR Verlängerungen und QTc Verkürzungen festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

ALK-positiver NSCLC

B7461001

In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie 1001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2 Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Phase 2 der Studie war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), einschliesslich der intrakranialen ORR, gemäss der geänderten Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (geänderte RECIST Version 1.1), ermittelt durch eine unabhängige zentrale Bewertung (Independent Central Review, ICR). Sekundäre Endpunkte waren intrakraniale Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Zeit bis zum Tumoransprechen (Time‑to‑Tumor Response, TTR), progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Die 111 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, wiesen folgende demografische Eigenschaften auf: 56% waren Frauen, 53% Kaukasier, 33% Asiaten, und das mittlere Alter lag bei 52 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre) mit 14% ≥65 Jahre. 95% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 5% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. 73% der Patienten hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen. Alle 111 Patienten hatten eine vorausgegangene systemische Therapie erhalten, wobei 15% zwei, 29% drei und 56% vier oder mehr systemische Vortherapien erhalten hatten. Von den 111 Patienten wurden 59% mit zwei ALK-TKI und 41% mit drei oder mehr ALK-TKI vorbehandelt.

Die ORR der 111 Patienten betrug 39.6% (95%-KI: 30.5, 49.4), mit medianer TTR von 1.4 Monaten (Bereich: 1.2 bis 16.4 Monate). Das mediane PFS lag bei 6.9 Monaten (95%-KI: 5.4, 9.5) und das mediane OS bei 19.2 Monaten (95%-KI: 15.4, nicht erreicht).

Von den 111 Patienten hatten 81 Patienten mindestens eine Hirnmetastase zu Studienbeginn und 30 Patienten hatte keine. Bei den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakraniale ORR 48.1% (95%-KI: 36.9, 59.5). Von den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hatten 48 Patienten mindestens eine messbare Hirnmetastase. Die intrakraniale ORR bei Patienten mit mindestens einer messbaren Hirnmetastase zu Studienbeginn (n=48) betrug 52.1% (95%-KI: 37.2, 66.7).

Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=81) lag bei 7.4 Monaten (95%-KI: 5.4, 11.0) und das mediane OS bei 18.6 Monaten (95%-KI: 14.8, 24.7).

ORR bei Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=30) betrug 33.3% (95%-KI: 17.3, 52.8). Das mediane PFS dieser Subgruppe lag bei 5.5 Monaten (95%-KI: 3.5, 8.2) und das mediane OS war noch nicht erreicht (95%-KI: 9.1, nicht erreicht).

Absorption

Die Spitzenplasmakonzentrationen von Lorlatinib werden rasch erreicht, mit einer medianen T_max von 1.2 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und 2.0 Stunden nach einer Mehrfachdosierung von 100 mg einmal täglich.

Nach oraler Gabe von Lorlatinib-Tabletten beträgt die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit 80.8% (90%-KI: 75.7%, 86.2%) im Vergleich zu intravenöser Verabreichung.

Bei Verabreichung von Lorlatinib mit einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit war die Exposition im Vergleich zu einer Verabreichung nach nächtlichem Fasten um 5% erhöht (AUC_inf-Verhältnis: 104.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 101.3%, 108.3%). C_max war um 9% erniedrigt (C_max-Verhältnis: 90.9%; 90%-KI für das Verhältnis: 84.8%, 97.4%). Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC_inf-Verhältnis von 100.9%, 90%-KI für das Verhältnis: 97.6%, 104.3%). C_max war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt (C_max-Verhältnis: 70.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 66.0%, 75.8%). Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H₂-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Die systemische Steady-State-Exposition (C_max und AUC₂₄) stieg über den Lorlatinib-Dosierungsbereich von 10 mg bis 200 mg einmal täglich weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC₂₄ 5'650 ng h/ml.

Distribution

Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an humane Plasmaproteine beträgt 66% mit mässiger Bindung an Albumin oder an saures α₁-Glykoprotein. Das mittlere geometrische Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung betrug 305 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Lorlatinib beim Menschen erfolgt primär über Oxidation und Glucuronidierung. In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.

Als Hauptmetabolit von Lorlatinib im Plasma wurde ein Benzoesäure-Metabolit ermittelt, der durch oxidative Spaltung der Amid- und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib entsteht und 21% der zirkulierenden Radioaktivität ausmacht. Der Metabolit aus oxidativer Spaltung ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Im Steady-State sind die Lorlatinib-Expositionen im Plasma niedriger als gemäss der Pharmakokinetik einer Einzeldosis erwartet und deuten auf eine klare autoinduzierende Wirkung auf den Lorlatinib-Metabolismus hin. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.

Unverändertes Lorlatinib war die Hauptkomponente in Plasma und Faeces des Menschen und für 44% bzw. 9.1% der gesamten Radioaktivität in Plasma und Faeces verantwortlich. Im Urin wurde weniger als 1% unverändertes Lorlatinib nachgewiesen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Da Lorlatinib in der Leber metabolisiert wird, ist ein Anstieg der Lorlatinib-Konzentrationen im Plasma bei eingeschränkter Leberfunktion wahrscheinlich. In klinischen Studien wurden Patienten mit AST oder ALT>2.5×ULN oder durch eine zugrunde liegende maligne Erkrankung >5.0×ULN oder einem Gesamtbilirubin >1.5×ULN ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=50) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lorlatinib wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CL_cr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CL_cr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL_cr<30 ml/min) sind begrenzt (n=1).

Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht und Phenotyp

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen an Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und gesunden Probanden gibt es keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht oder Phenotyp auf CYP3A5 und CYP2C19.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Zu den häufigsten Toxizitäten zählten Entzündungsreaktionen in mehreren Gewebearten (mit Anstieg der weissen Blutkörperchen) und Veränderungen der Bauchspeicheldrüse (mit Anstieg der Amylase und Lipase), des hepatobiliären Systems (mit Anstieg der Leberenzyme), der männlichen Fortpflanzungsorgane, des kardiovaskulären Systems und des Gastrointestinaltrakts von Ratten und Hunden. Weitere Toxizitäten wurden in den peripheren Nerven und im Zentralnervensystem (mögliche kognitive Funktionsbeeinträchtigung) sowie in den Nieren von Ratten beobachtet. Die Exposition in Ratten und Hunden bei einer Dosis ohne beobachtbare Toxizität betrug das 3.3 bzw. 1.6-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC). Ausserdem wurden bei Ratten und Hunden (bei einer Exposition, die dem ≥2.2- bzw. 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der C_max) Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei Hunden wurden (bei einer Exposition, die dem 2.6‑Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der C_max) verlängerte QRS- und PR-Intervalle beobachtet. Alle Ergebnisse zu Zielorganen waren mit Ausnahme der Lebergallengangshyperplasie bei weiblichen Ratten teilweise bis vollständig reversibel.

Mutagenität

Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen Lymphozyten in vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).

Karzinogenität

Für Lorlatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur wiederholten Gabe, wurde eine Degeneration der Hodenkanälchen und eine Entzündung der Nebenhoden bei Ratten beobachtet. Eine Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, eine Vakuolisierung der Nebenhoden, Oligo- oder Aspermie, sowie eine Atrophie der Prostata wurden bei Hunden beobachtet (bei einer Exposition, die dem 3.9- bzw. 1.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg entsprach, basierend auf der AUC bei Ratten bzw. Hunden). Die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane waren vollständig oder teilweise reversibel.

In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anormalitäten bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die auf gleicher Höhe oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg lagen, basierend auf der AUC.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

66941 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Januar 2020.

LLD V007