EPIDYOLEX sol 100 mg/ml

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Wirkstoffe

Cannabidiol.

Hilfsstoffe

Ethanol (wasserfrei) 79 mg/ml.

Alkoholgehalt: 7,9% w/v entspricht 10% v/v wasserfreiem Alkohol.

Sesamöl (raffiniert) 736 mg/ml.

Benzylalkohol 0,0003 mg/ml.

Sucralose (E955).

Aromastoff (Erdbeergeschmack).

Lösung zum Einnehmen.

Jeder ml Lösung enthält 100 mg Cannabidiol (Cannabidiol 100 mg/1 ml).

Klare, farblose bis gelbe Lösung.

Epidyolex wird als Zusatztherapie bei Krampfanfällen, die bei Patienten ab 2 Jahren mit dem Lennox‑Gastaut‑Syndrom (LGS) oder dem Dravet‑Syndrom (DS) einhergehen, angewendet.

Therapieeinleitung

Die empfohlene Anfangsdosis von Epidyolex beträgt zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) über eine Woche.

Erhaltungstherapie

Nach einer Woche sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) erhöht werden.

Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von 2,5 mg/kg zweimal täglich (5 mg/kg/Tag) verabreicht bis zu einer empfohlenen Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag) erhöht werden.

Jede Dosiserhöhung über 10 mg/kg/Tag bis zur empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag sollte unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos und unter Einhaltung des vollständigen Überwachungsplans erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jeder Epidyolex‑Faltschachtel wird geliefert mit:

• zwei 1‑ml‑Spritzen, in 0,05 ml Schritten abgestuft (0,05 ml entspricht jeweils 5 mg Epidyolex)
• zwei 5‑ml‑Spritzen, in 0,1 ml Schritten abgestuft (0,1 ml entspricht jeweils 10 mg Epidyolex)

Wenn die berechnete Dosis 100 mg (1 ml) oder weniger beträgt, sollte die kleinere 1-ml-Dosierspritze für die orale Verabreichung verwendet werden.

Wenn die berechnete Dosis mehr als 100 mg (1 ml) beträgt, sollte die grössere 5‑ml‑Dosierspritze für die orale Verabreichung verwendet werden.

Die berechnete Dosis sollte auf den nächsten Teilstrich aufgerundet werden.

Absetzen

Wenn Epidyolex abgesetzt werden muss, sollte die Dosis schrittweise verringert werden. In klinischen Studien wurde das Absetzen von Epidyolex durch eine Verringerung der Dosis um etwa 10% pro Tag über 10 Tage durchgeführt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unter «Hepatozelluläre Schädigung» und «Erhöhte Anfallshäufigkeit»). Eine klinisch langsamere oder schnellere Titration kann nach Ermessen des behandelnden Arztes erforderlich sein.

Kombinationstherapie

Dosisanpassungen anderer Arzneimittel, die in Kombination mit Epidyolex angewendet werden:

Ein Arzt, der Erfahrung mit der Behandlung von Patienten hat, die gleichzeitig Antiepileptika erhalten, sollte die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Epidyolex oder des/der begleitenden Arzneimittel(s) prüfen, um mögliche Arzneimittelwechselwirkungen handhaben zu können (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Epidyolex erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh A).

Bei Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ist Vorsicht geboten. Anfangs- / Erhaltungs- / und Maximaldosis müssen im Vergleich zu lebergesunden Patienten circa halbiert werden. Eine Maximaldosis von mehr als 10 mg/kg KG/Tag wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen.

Siehe auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Epidyolex kann Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium vor. Es ist nicht bekannt, ob Epidyolex dialysierbar ist.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Patienten über 65 Jahre ist nicht erwiesen.

Im Allgemeinen sollte bei der Dosisauswahl für einen älteren Patienten in Anbetracht der grösseren Häufigkeit verminderter Leber‑, Nieren‑ und Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder anderen gleichzeitig verabreichten Medikamenten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unter «hepatozellulärer Schädigung») vorsichtig vorgegangen werden, üblicherweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnend.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Epidyolex bei Kindern im Alter bis zu 6 Monaten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe / Versäumte Dosis

Bei einer oder mehreren versäumten Dosen sollten die versäumten Dosen nicht kompensiert werden. Die Dosierung sollte entsprechend des bestehenden Behandlungsplans wieder aufgenommen werden. Wenn die Einnahme über mehr als 7 Tagen versäumt wurde, sollte eine erneute Titration auf die therapeutische Dosis vorgenommen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Nahrungsmittel können zu einer Erhöhung der Epidyolex-Konzentration führen, deshalb sollte es in Bezug auf Nahrungsmittel, einschliesslich der ketogenen Ernährung, konsequent entweder mit oder ohne Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Bei Einnahme mit Nahrung sollte soweit wie möglich eine ähnliche Nahrungszusammensetzung beibehalten werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Sesamöl oder einen anderen unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoff.

Wenn bei einem Patienten im Rahmen der Behandlung mit Epidyolex Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN) übersteigen, und deren Bilirubinwerte das Zweifache der ULN übersteigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatozelluläre Schädigung

Epidyolex verursacht dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] bzw. Aspartataminotransferase [AST]) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Erhöhungen treten typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen.

In klinischen Studien traten die meisten ALT‑Erhöhungen bei Patienten auf, die gleichzeitig Valproat einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam erhöhte das Vorkommen erhöhter Transaminasewerte ebenfalls, wenn auch in geringerem Masse als Valproat. Wenn es zu erhöhten Transaminasewerten kommt, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Valproat oder Clobazam in Betracht gezogen werden. In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Epidyolex oder einer Verringerung der Epidyolex‑ bzw. gleichzeitig eingenommenen Valproat‑Dosen zu einem Rückgang der erhöhten Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Epidyolex ohne Dosisverringerung zurück.

Bei Patienten, deren Transaminasewerte am Ausgangszeitpunkt über dem ULN lagen, fielen die Transaminasenanstiege bei der Einnahme von Epidyolex höher aus. Bei einigen Patienten führte ein Synergieeffekt einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat im Falle von erhöhten Transaminasewerten am Ausgangszeitpunkt zu einem erhöhten Risiko für erhöhte Transaminasewerte.

In einer unkontrollierten Studie an Patienten mit einer anderen Nichtepilepsie‑Indikation traten bei 2 älteren Patienten erhöhte alkalische Phosphatasewerte auf, die in Kombination mit Transaminaseerhöhungen über dem Doppelten des ULN‑Werts lagen. Nach dem Absetzen von Epidyolex normalisierten sich die Werte wieder.

Überwachung

Im Allgemeinen sind erhöhte Transaminasewerte von mehr als dem 3-fachen des ULN bei erhöhten Bilirubinwerten ohne alternative Erklärung ein wichtiger Prädiktor für schwere Leberschäden. Die frühzeitige Erkennung erhöhter Transaminasewerte kann das Risiko eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses verringern. Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die am Ausgangszeitpunkt über dem 3-fachen des ULN‑Werts lagen, oder mit erhöhten Bilirubinwerten, die über dem Doppelten des ULN‑Werts lagen, sollten vor Beginn der Behandlung mit Epidyolex evaluiert werden.

Bevor die Behandlung mit Epidyolex eingeleitet wird, müssen die Serumtransaminasewerte (ALT und AST), die alkalische Phosphatase und die Gesamtbilirubinwerte ermittelt werden.

Serumtransaminasen (ALT, AST), alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubinwerte sollen 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Epidyolex und danach periodisch oder wie klinisch angezeigt ermittelt werden.

Bei Änderungen der Epidyolex‑Dosis auf mehr als 10 mg/kg/Tag oder bei Änderungen der Arzneimittel (Dosisänderungen oder –addition), von denen bekannt ist, dass sie Auswirkungen auf die Leber haben, soll dieser Überwachungsplan wieder aufgenommen werden.

Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der Leber hindeuten, sollen die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessen werden, wobei die Behandlung mit Epidyolex gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden soll. Epidyolex soll bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das 3-fache des ULN‑Werts und der Bilirubinwert das 2-fache des ULN‑Werts übersteigt. Bei Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5‑fachen des ULN soll die Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend überhöhten Serumtransaminasewerten sollen auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, soll in Betracht gezogen werden (z.B. Valproat und Clobazam) (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit mässiger und schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B und C)

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht in den pivotalen klinischen Studien untersucht.

Die Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) soll nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risikos sowie unter strenger Kontrolle der Leberfunktionsparameter und mit reduzierter Dosierung erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Die Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen.

Somnolenz und Sedierung

Epidyolex kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlung auftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Rubrik «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Andere ZNS‑Beruhigungsmittel, einschliesslich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.

Pneumonie

Bei der Anwendung von Epidyolex wurde ein erhöhtes Risiko für Pneumonie beobachtet. In den kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit LGS oder DS hatten 6% der mit Epidyolex behandelten Patienten eine Pneumonie im Vergleich zu 1% der Patienten unter Placebo. Die Häufigkeit von Pneumonie schien nicht dosisabhängig zu sein: 5% der mit Epidyolex 20 mg/kg/Tag behandelten Patienten entwickelten eine Pneumonie im Vergleich zu 9% der mit Epidyolex 10 mg/kg/Tag behandelten Patienten. Die Häufigkeit von Pneumonie war bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Clobazam höher. Verschreibende Ärzte sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonie, einschliesslich signifikanter Somnolenz und Sedierung, überwachen.

Erhöhte Anfallshäufigkeit

Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter der Behandlung mit Epidyolex zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Anfallshäufigkeit kommen, was möglicherweise eine Dosisanpassung von Epidyolex bzw. den gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika oder ein Absetzen von Epidyolex erforderlich macht, falls das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis negativ ist.

Suizidales Verhalten und Selbstmordgedanken

Bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt wurden, wurde bei mehreren Indikationen von suizidalem Verhalten und Selbstmordgedanken berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika hat ein leicht erhöhtes Risiko für Selbstmordverhalten und ‑gedanken gezeigt. Der ursächliche Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei Epidyolex nicht aus.

Die Patienten sollten auf Anzeichen von Selbstmordverhalten und ‑gedanken überwacht werden und eine geeignete Behandlung sollte in Betracht gezogen werden. Patienten und Angehörigen von Patienten sollte angeraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, falls sich Anzeichen für Selbstmordverhalten und ‑gedanken abzeichnen.

Ethanol in der Zusammensetzung

Dieses Arzneimittel enthält 7,9% w/v Ethanol (Alkohol) (79 mg/ml Ethanol entsprechend 10% v/v wasserfreies Ethanol), d.h. bis zu 553 mg Ethanol pro Epidyolex Dosis (10 mg/kg) für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg. Dies entspricht 14 ml Bier oder 6 ml Wein pro Dosis.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält 0,0003 mg/ml Benzylalkohol entsprechend 0,0021 mg pro Epidyolex Dosis (Epidyolex 10 mg/kg pro Dosis bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen auslösen.

Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.

Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.

Raffiniertes Sesamöl

Epidyolex enthält raffiniertes Sesamöl, das selten schwere allergische Reaktionen verursachen kann.

In vitro Daten

Cannabidiol ist ein Substrat für CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7.

In‑vitro‑Daten legen nahe, dass Cannabidiol ein Inhibitor der durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 und UGT2B7 induzierten Aktivität bei klinisch relevanten Konzentrationen ist. Der Metabolit 7‑Carboxycannabidiol (7‑COOH‑CBD) hemmt die Aktivität von UGT1A1, UGT1A4 und UGT1A6 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen.

Cannabidiol induziert die mRNA Expression von CYP1A2 und CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Eine Hemmung des P‑Glykoprotein- oder BCRP-vermittelten Efflux durch Cannabidiol im Darm kann nicht ausgeschlossen werden.

Der Metabolit 7-COOH-CBD ist ein Pgp/MDR1‑Substrat und hat das Potential BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT3 zu hemmen.

Cannabidiol und der Metabolit 7‑OH‑CBD sind keine Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3.

Der Metabolit 7-OH-CBD ist kein Inhibitor der wichtigsten renalen und hepatischen Aufnahmetransporter OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 und OATP1B3.

Cannabidiol ist kein Substrat oder Inhibitor der Hirnaufnahmetransporter OATP1A2 und OATP2B1.

Cannabidiol und 7-OH-CBD sind bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Inhibitoren des Effluxtransporters BSEP.

Die Pharmakokinetik von Epidyolex ist komplex und kann beim Patienten zu Interaktionen mit gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika führen. Die Dosis von Epidyolex und/oder die der gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika sollte(n) deshalb im Rahmen der regelmässigen ärztlichen Überwachung eingestellt und der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Darüber hinaus sollte die Überwachung der Plasmakonzentrationen in Betracht gezogen werden.

Das Potenzial für Arzneimittelinteraktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Antiepileptika wurde für Clobazam, Valproat und Stiripentol bei gesunden Probanden und Patienten (750 mg, 2mal täglich bei gesunden Probanden und 20 mg/kg/Tag bei Patienten) mit Epilepsie untersucht.

Obwohl keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien für andere Antiepileptika durchgeführt wurden, werden Phenytoin und Lamotrigin auf der Grundlage von in-vitro-Daten abgehandelt. Interaktionen und Dosierungsempfehlungen mit Antiepileptika und anderen Arzneimitteln sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Epidyolex bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Epidyolex sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus eindeutig.

Stillzeit

Es gibt keine klinischen Daten zum Vorkommen von Epidyolex oder seiner Metaboliten in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder den Auswirkungen auf die Milchproduktion.

Tierexperimentelle Studien zeigten toxikologische Veränderungen bei laktierenden Tieren, wenn das Muttertier mit Cannabidiol behandelt wurde (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Da Cannabidiol stark an Proteine gebunden ist und wahrscheinlich ungehindert von Plasma in die Milch übergeht, sollte das Stillen während der Behandlung unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Epidyolex auf die Fertilität beim Menschen vor.

Bei einer oralen Dosis von bis zu 150 mg Cannabidiol/kg/Tag wurde kein Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Epidyolex hat einen grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Somnolenz und Sedierung verursachen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge bzw. Maschinen zu fahren oder zu bedienen, bis sie ausreichende Erfahrung gesammelt haben, so dass sie abschätzen können, ob dadurch ihre entsprechenden Fähigkeiten beeinträchtigt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz, verminderter Appetit, Diarrhö, Fieber, Müdigkeit und Erbrechen.

Die häufigste Ursache für Behandlungsabbrüche war die Erhöhung der Transaminase.

Die mit Epidyolex aus placebokontrollierten klinischen Studien gemeldeten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Auflistung nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen (inkl. Häufigkeiten)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pneumonie^a, Bronchitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (21%)

Häufig: erhöhter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Aggression, anomales Verhalten, Agitiertheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz^a (29%)

Häufig: Lethargie, Sabbern, Tremor

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (18%), Erbrechen (11%)

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: AST erhöht, ALT erhöht, GGT erhöht, Leberfunktionstest anomal

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (16%), Müdigkeit (11%)

Untersuchungen

Häufig: vermindertes Gewicht

^a Gruppierte Begriffe: Pneumonie: Pneumonie, Pneumonie RSV, Mykoplasmen‑Pneumonie, Adenovirus‑Pneumonie, virale Pneumonie, Aspirationspneumonie; Somnolenz: Somnolenz, Sedierung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hepatozelluläre Schädigung

Epidyolex führt zu dosisbezogenen Erhöhungen der ALT‑ und AST‑Werte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In kontrollierten Studien zu LGS und DS lag die Inzidenz von ALT‑Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten mit Epidyol‑Behandlung bei 13%, verglichen mit 1% bei Placebo‑Patienten. Bei weniger als 1% der mit Epidyolex behandelten Patienten lagen die ALT‑ bzw. AST‑Werte bei mehr als dem 20‑fachen des ULN. Bei Patienten, die Epidyolex nahmen, gab es Fälle von erhöhten Transaminasewerten bei Krankenhausaufenthalten.

Risikofaktoren für hepatozelluläre Schädigung

Gleichzeitige Gabe von Valproat und Clobazam, Epidyolex Dosis und Base-line Transaminase Erhöhungen.

Gleichzeitige Gabe von Valproat und Clobazam

Bei mit Epidyolex behandelten Patienten lag die Inzidenz von ALT‑Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten, die gleichzeitig Valproat und Clobazam erhielten, bei 23%, bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam) einnahmen, bei 17%, bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen (ohne Valproat), bei 3%, und bei Patienten, die keines der Medikamente einnahmen, bei 2%.

Dosis

ALT‑Erhöhungen von über dem 3-fachen des ULN wurden bei 16% der Patienten, die 20 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, verglichen mit 3% bei Patienten, die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, gemeldet.

Erhöhte Transaminasewerte am Ausgangszeitpunkt

In kontrollierten Studien (siehe Rubrik “Eigenschaften/Wirkungen”, «Pharmakodynamik») an Patienten, die 20 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT‑Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 31% (84% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT‑Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei fünf Prozent (5%) der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT‑Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT‑Wert zu Studienbeginn über dem ULN‑Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT‑Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.

Somnolenz und Sedierung

Fälle von Somnolenz und Sedierung wurden in kontrollierten klinischen Studien zu LGS und DS mit Epidyolex beobachtet. Die Häufigkeit bei Patienten, die 10 mg/kg/day Epidyolex erhielten, betrug 26% und diejenige bei den Patienten, die 20 mg/kg/Tag Epidyolex erhielten, betrug 29%, im Vergleich zu 10% bei Patienten unter Placebo.

Die Häufigkeit war in einer Subgruppe von Patienten unter gleichzeitiger Verabreichung von Clobazam höher (40% bei mit Epidyolex-behandelten Patienten zusammen mit Clobazam verglichen mit 14% bei mit Epidyolex-behandelten Patienten ohne Clobazam).

Vermindertes Gewicht

Epidyolex kann zu Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien an Patienten mit LGS oder DS kam es bei 16% der mit Epidyolex behandelten Patienten zu einer Gewichtsabnahme von ≥5% gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 9% der Patienten unter Placebo, wobei das jeweilige Gewicht gemessen wurde. Die Gewichtsabnahme erscheint dosisbezogen, da bei 19% der Patienten auf 20 mg Epidyolex/kg/Tag eine Gewichtsverminderung von ≥5% auftrat, verglichen mit 8% bei Patienten auf 10 mg Epidyolex/kg/Tag. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet (siehe Auflistung oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen. Bei einem anhaltenden Gewichtsverlust/mangelnder Gewichtszunahme sollte regelmässig überprüft werden, ob die Behandlung mit Epidyolex fortgesetzt werden sollte.

Hämatologische Anomalien

Epidyolex kann zu einer Verringerung der Hämoglobin‑ und Hämatokritwerte führen. In kontrollierten Studien bei Patienten mit LGS oder DS betrug die mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung ‑0,37 g/dl bei Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, und +0,01 g/dl bei Patienten unter Placebo. Eine entsprechende Abnahme des Hämatokrits wurde ebenfalls beobachtet, mit einer mittleren Veränderung von ‑1,4% bei Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, und ‑0,3% bei ‑Patienten unter Placebo.

Es gab keine Auswirkungen auf die Erythrozytenindizes. Bei siebenundzwanzig Prozent (27%) der Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, trat im Verlauf der Studie eine neue, im Labor bestätigte Anämie (definiert als normale Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, mit einem Messwert, der zu einem späteren Zeitpunkt unterhalb der unteren Normalgrenze lag) gegenüber 15% der Patienten unter Placebo, auf.

Erhöhte Kreatininwerte

Epidyolex kann zu einer Erhöhung des Serumkreatinins führen. Der Mechanismus wurde nicht bestimmt. In kontrollierten Studien an gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit LGS und DS wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Epidyolex ein Anstieg des Serumkreatinins um etwa 10% beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen war der Anstieg reversibel. Die Reversibilität wurde in Studien mit LGS und DS nicht bewertet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Erfahrungen mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 6'000 mg erhielten, wurde von leichter bis mässiger Diarrhö und Somnolenz berichtet. Dies entspricht einer Dosis von über 85 mg/kg für einen 70 kg schweren Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen bildeten sich nach dem Ende der Studie zurück.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und eine geeignete symptomatische Behandlung, einschliesslich der Überwachung der Vitalfunktionen, sollte durchgeführt werden.

ATC-Code: N03AX24

Wirkungsmechanismus

Die genauen Mechanismen der antikonvulsiven Wirkung von Cannabidiol beim Menschen sind nicht bekannt.

Cannabidiol übt seine antikonvulsive Wirkung nicht durch Wechselwirkungen mit Cannabinoidrezeptoren aus.

Cannabidiol reduziert die neuronale Übererregbarkeit mittels der Modulation von intrazellulärem Kalzium über den G‑Protein‑gekoppelten Rezeptor 55 (GPR55) und der transienten Rezeptor‑Potential‑Kationenkanäle der Unterfamilie V1 (TRPV1) sowie der Modulation der Adenosin‑vermittelten Signalgebung durch Hemmung der intrazellulären Aufnahme von Adenosin über den equilibrativen Nucleosidtransporter 1 (ENT1).

Pharmakodynamik

Keine spezifischen Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Zusatztherapie bei Patienten mit Lennox‑Gastaut‑Syndrom (LGS)

Die Wirksamkeit von Epidyolex als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox‑Gastaut‑Syndrom (LGS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien (GWPCARE3 und GWPCARE4) untersucht. Jede Studie bestand aus einem 4‑wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2‑wöchigen Titrationszeitraum und einem 12‑wöchigen Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 15 Jahre, und 94% der Patienten nahmen 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig während der Studie ein. Die in beiden Studien am Häufigsten verwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat, Clobazam, Lamotrigin, Levetiracetam und Rufinamid.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Sturzanfälle pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex‑Gruppe im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert. Sturzanfälle sind als atonische, tonische oder tonisch‑klonische Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der Sturzanfälle um mindestens 50% gesunken war, die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert und der allgemeine Veränderungseindruck des Patienten/der Pflegeperson bei ihrer letzten Visite. Diese Ergebnisgrössen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in LGS‑Studien

CI = 95% Konfidenzintervall; Differenz = Behandlungsunterschied (12 Wochen);

^a = Anteil der Patienten mit einer mindestens 50% reduzierten Häufigkeit der Sturzanfälle; l. = leicht.

Abbildung 1: Kumulativer Anteil der Patienten unter Cannabidiol und Placebo nach Kategorie des Anfallsverhaltens im Behandlungszeitraum bei Patienten mit Lennox‑Gastaut‑Syndrom (GWPCARE3 und GWPCARE4)

Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfälle

Placebo (n=161)

Cannabidiol 10 mg/kg/Tag (n=73)

Cannabidiol 20 mg/kg/Tag (n=162)

Anteil der Patienten (%)

Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Sturzanfall-freier Tage einher; dies entspricht 3 – 5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 3 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).

Zusatztherapie bei Patienten mit Dravet‑Syndrom

Die Wirksamkeit von Epidyolex als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet‑Syndrom (DS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien (GWPCARE2 und GWPCARE1) bewertet. Jede Studie bestand aus einem 4‑wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2‑wöchigen Titrationszeitraum und einem 12‑wöchigen Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 9 Jahre und 94% nahmen während der Studie 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig ein. Die in beiden Studien am Häufigsten verwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat, Clobazam, Stiripentol und Levetiracetam.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Häufigkeit von konvulsiven Krampfanfällen während des Behandlungszeitraums (1. Tag bis zum Ende des auswertbaren Zeitraums) im Vergleich zum Ausgangswert (GWPCARE2) und die mediane prozentuale Veränderung an konvulsiven Krampfanfällen pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex‑Gruppe im Vergleich zu Placebo (GWPCARE1). Als konvulsive Krampfanfälle wurden alle zählbaren atonischen, tonischen, klonischen und tonisch‑klonischen Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte bei GWPCARE2 waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50% gesunken war, die Änderung der Häufigkeit der Krampfanfälle insgesamt, sowie der Allgemeine Veränderungseindruck der Pflegeperson bei der letzten Visite. Der sekundäre Hauptendpunkt bei GWPCARE1 war der Anteil der Patienten mit einer Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50%. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in DS‑Studien

CI = 95% Konfidenzintervall; Differenz = Behandlungsunterschied (12 Wochen);

^a = Anteil der Patienten mit einer mindestens 50% reduzierten Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle; l. = leicht.

* In der Studie GWPCARE1 wurden die Gesamtanfälle und CGIC‑Endpunkte nicht in die Überprüfung der formalen Hypothesen einbezogen, deshalb werden keine Ergebnisse gezeigt.

Abbildung 2: Kumulativer Anteil der Patienten unter Epidyolex und Placebo nach Kategorie des Anfallsverhaltens im Behandlungszeitraum bei Patienten mit Dravet‑Syndrom (GWPCARE2 und GWPCARE1)

Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle

Placebo (n=124)

Cannabidiol 10 mg/kg/Tag (n=66)

Cannabidiol 20 mg/kg/Tag (n=128)

Anteil der Patienten (%)

Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Tage ohne konvulsive Krampfanfälle einher; dies entspricht 1 – 1,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 2 bis 2,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).

Erwachsene

Die Population mit Dravet Syndrom in den Studien GWPCARE2 und GWPCARE1 bestand überwiegend aus pädiatrischen Patienten, mit nur 5 erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren (1,6%). Daher wurden nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in der erwachsenen DS‑Population erhoben.

Dosis-Wirkung

Angesichts dessen, dass es keine konsistente Dosis-Wirkung zwischen 10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag in den LGS- und DS-Studien gibt (siehe Abbildung 1 und 2), sollte Epidyolex anfänglich bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag hochtitriert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei individuellen Patienten kann unter Berücksichtigung des Nutzen-Risikos eine Titration bis zur Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Behandlung mit Clobazam

Basierend auf den Ergebnissen von exploratorischen Subgruppenanalysen können sich additive krampflösende Wirkungen von Epidyolex bei Anwesenheit von Clobazam ergeben, die mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Pneumonie und hepatozelluläre Schädigung einhergehen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erfordert eine klinische Bewertung des Einzelfalls und mögliche Dosisanpassungen eines oder beider Arzneimittel entsprechend der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Unbedenklichkeit.

Ergebnisse aus offenen Studien

In beiden randomisierten LGS-Studien wurden 99,5% der Patienten, die bis zum Ende an der Studie teilgenommen hatten, in die Langzeit-Open-Label-Verlängerungsstudie (GWPCARE5) aufgenommen. In dieser Studie betrug die mediane prozentuale Abnahme der Häufigkeit von Sturzanfällen bei Patienten mit LGS, die 37 bis 48 Wochen lang behandelt wurden (n = 299), von der 1. bis 12. Woche 55% gegenüber dem Ausgangswert, was bis zur 37. bis 48. Woche aufrechterhalten wurde (60%).

In beiden randomisierten DS-Studien wurden 97,7% der Patienten, die bis zum Ende an der Studie teilgenommen hatten, in GWPCARE5 aufgenommen. In dieser Studie betrug bei Patienten mit DS, die 37 bis 48 Wochen lang behandelt wurden (n = 214), die mittlere prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle gegenüber dem Ausgangswert in der 1. bis 12. Woche 56%, was bis zur 37. bis 48. Woche aufrechterhalten wurde (54%).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Europäische Arzneimittel‑Agentur hat für Epidyolex eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit DS und LGS gewährt. Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», bzgl. Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Weitere Informationen

Missbrauch

In einer Studie zu möglichem Missbrauchspotential führte die akute Verabreichung von Epidyolex an nicht abhängige erwachsene gelegentliche Drogenkonsumenten in therapeutischen und supratherapeutischen Dosen zu geringen Antworten auf positive subjektive Messgrössen wie «Verlangen» und «Wunsch nach Wiederholung». Verglichen mit Dronabinol (synthetisches THC) und Alprazolam weist Epidyolex ein geringes Missbrauchspotenzial auf.

Absorption

Cannabidiol erscheint im Steady-State rasch im Plasma, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration 2,5 bis 5 Stunden beträgt.

Steady-state Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Vorverabreichungskonzentrationen (C_Min) wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle Erreichen des Steady-state hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittels zusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des Arzneimittels darstellt.

Die Einnahme von Epidyolex mit einer Mahlzeit mit hohem Fett‑ /Kaloriengehalt erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption (5‑fache Erhöhung von C_max und 4‑fache Erhöhung der AUC) und verringerte die Gesamtvariabilität der Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand bei gesunden Freiwilligen.

Distribution

In vitro waren > 94% von Cannabidiol und dessen Metaboliten der Phase I an Plasmaprotein gebunden. Die bevorzugte Bindung erfolgt mit humanem Serumalbumin.

Das scheinbare orale Verteilungsvolumen lag bei gesunden Probanden mit 20'963 l bis 42'849 l und höher als im gesamten Körperwasser, was auf eine breite Verteilung von Epidyolex schliessen lässt.

Metabolismus

Cannabidiol wird hauptsächlich in der Leber über CYP450‑Enzyme und die UGT‑Enzyme metabolisiert. Die wichtigsten CYP450‑Isoformen, die für den Phase‑I‑Metabolismus von Cannabidiol zuständig sind, sind CYP2C19 und CYP3A4. Die für die Phase‑II‑Konjugation von Cannabidiol verantwortlichen UGT‑Isoformen sind UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7.

Die in Standard‑in‑vitro‑Assays identifizierten Phase‑I‑Metaboliten waren 7‑COOH‑CBD, 7‑OH‑CBD und 6‑OH‑CBD (ein eher unbedeutender zirkulierender Metabolit).

Nach Mehrfachgabe von Epidyolex zirkuliert der 7‑OH‑CBD‑Metabolit (aktiv in einem präklinischen Anfallsmodell) im menschlichen Plasma in niedrigeren Konzentrationen als der Ausgangswirkstoff Cannabidiol (~ 40% der CBD‑Exposition), bezogen auf die AUC. Der zirkulierende Metabolit mit den höchsten Plasmakonzentrationen ist 7‑COOH‑CBD mit rund 50mal höherer Steady-State Exposition als CBD. Dieser Metabolit hat vermutlich keine intrinsische Aktivität.

Elimination

Die Halbwertszeit von Epidyolex im Plasma betrug nach zweimal täglicher Verabreichung über 7 Tage an gesunde Probanden 56 – 61 Stunden.

Die Plasma‑Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1'500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1'111 l/h

Linearität/Nicht Linearität

Nach einer einmaligen nüchternen Verabreichung nimmt die Cannabidiol Exposition über den Bereich von 750 – 6'000 mg weniger als dosisproportional zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Epidyolex an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Cannabidiol oder Metaboliten beobachtet.

Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wiesen höhere Plasmakonzentrationen von Cannabidiol (etwa 2,5 – 5,2-fach höhere AUC im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion) auf.

Nierenfunktionsstörungen

Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Epidyolex an Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Auswirkungen auf die C_max oder AUC von Cannabidiol beobachtet. Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Cannabidiol wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht.

Einer kleinen Anzahl von Patienten < 2 Jahren mit behandlungsresistenter Epilepsie wurde in einem erweiterten Zugangsprogramm Epidyolex verabreicht.

Mutagenität

Studien zur Genotoxizität haben keine mutagene oder klastogene Wirkung nachgewiesen.

Karzinogenese

Adäquate Studien zum karzinogenen Potential von Cannabidiol wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine unerwünschten Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität oder Fortpflanzungsleistung bei Ratten bei Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag beobachtet.

In einer Studie zur embryo-foetalen Entwicklung (EFD) durchgeführt bei Kaninchen wurden Dosen von 50, 80 oder 125 mg/kg/Tag untersucht. Ein vermindertes fötales Körpergewicht und erhöhte fötale strukturelle Variationen verbunden mit maternaler Toxizität wurden bei einer Dosis von 125 mg/kg/Tag beobachtet. Die maternalen Plasma‑Cannabidiol‑Expositionen bei NOAEL‑Werten lagen unter der von 20 mg/kg/Tag beim Menschen.

In der Studie zur EFD bei Ratten wurden Dosen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag untersucht. Es wurde eine embryofötale Mortalität bei der hohen Dosis beobachtet, wobei es keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf den Implantationsverlust bei niedrigen oder mittleren Dosen gab. Der untersuchte NOAEL‑Wert lag bei einer maternalen Plasmaexposition (AUC), die etwa 50‑mal höher war als die erwartete Exposition beim Menschen bei 20 mg/kg/Tag.

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Ratten in Dosierungen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag durchgeführt. Verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Reifung, Verhaltensänderungen (verminderte Aktivität) und unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (kleine Hoden bei erwachsenen Nachkommen) und Fruchtbarkeit wurde bei den Nachkommen bei Dosen von ≥150 mg/kg/Tag beobachtet. Der NOAEL‑Wert war mit einer Exposition von maternalen Plasma‑Cannabidiol um das 9‑fache über der des Menschen bei 20 mg/kg/Tag verbunden.

Juvenile Toxizität

Bei juvenile Ratten führte die Verabreichung von Cannabidiol während 10 Wochen (subkutane Dosen von 0 oder 15 mg/kg an den postnatalen Tagen 4 ‑ 6, gefolgt von der oralen Verabreichung von 0, 100, 150 oder 250 mg/kg an den postnatalen Tagen 7 ‑ 77) zu einem erhöhten Körpergewicht, einer verzögerten männlichen Geschlechtsreifung, neurologischen Verhaltensweisen, einer erhöhten Knochendichte und einer Leberhepatozytenvakuolierung.

Eine No‑Effect‑Dosis konnte nicht festgelegt werden. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis, die Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (15 mg/kg subkutan / 100 mg/kg oral) verursachte, lag bei etwa 20‑fachen der pädiatrischen klinischen Exposition bezogen auf die Cmax.

Weitere Daten

In nicht-klinischen Prüfungen auf ein Missbrauchspotential wurde gezeigt, dass Cannabidiol keine cannabinoidartigen Verhaltensreaktionen hervorruft, einschliesslich der Verallgemeinerung von Δ‑9‑Tetrahydrocannabinol (THC) in einer Drogendiskriminierungsstudie. Cannabidiol führt bei Tieren auch nicht zu einer Selbstverabreichung, was darauf hindeutet, dass es keine Belohnungswirkungen hervorruft und nicht zu einer physischen Abhängigkeit oder einer Entzugserscheinung führt.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen: Innerhalb von 12 Wochen nach dem Öffnen der Flasche verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

67590 (Swissmedic).

DRAC AG, Murten.

GW Pharma Limited, Sittingbourne / UK.

Februar 2021.