BYDUREON BCise Depot 2 mg auto-injector

Bydureon Pen

Wirkstoffe

Exenatid.

Hilfsstoffe

Poly-(D,L-Lactid-Co-Glycolid) 50:50, Saccharose.

Lösungsmittel

Carmellose-Natrium, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat Heptahydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Gesamtnatriumgehalt pro Dosis: 4.39 mg.

Bydureon BCise, Autoinjektor

Wirkstoffe

Exenatid.

Hilfsstoffe

Poly-(D,L-Lactid-Co-Glycolid) 50:50, Saccharose, mittelkettige Triglyceride.

Bydureon Pen

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension im Fertigpen: Die Dosis pro Pen nach Rekonstitution beträgt 2 mg Exenatid in 0,65ml.

Bydureon BCise, Autoinjektor

Depot-Injektionssuspension im Fertigpen: 2 mg Exenatid in 0,85 ml Depot-Injektionssuspension.

Bydureon ist zur Behandlung von Erwachsenen mit einem Diabetes mellitus Typ 2 als Kombinationstherapie mit

Metformin;

einem Sulfonylharnstoff;

einem Thiazolidindion;

Metformin und einem Sulfonylharnstoff;

Metformin und einem Thiazolidindion;

indiziert, wenn durch diese oralen Antidiabetika in maximal verträglicher Dosis keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Die empfohlene Bydureon-Dosis beträgt 2 mg Exenatid einmal wöchentlich.

Die Umstellung der Therapie von zweimal täglich Exenatid (Byetta) auf einmal wöchentlich Exenatid (Bydureon Pen oder Bydureon BCise, Autoinjektor) kann zu einem temporären Anstieg der Blutglukosekonzentration führen. Dieser beschränkt sich in der Regel auf die ersten zwei (bei Bydureon Pen) bzw. vier (Bydureon BCise, Autoinjektor) Wochen nach Therapieumstellung.

Patienten können zwischen den Depot-Exenatid-Arzneimitteln (Bydureon Pen und Bydureon BCise, Autoinjektor) wechseln, ohne dass relevante Auswirkungen auf die Blutzuckerwerte zu erwarten sind.

Bydureon wird für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 empfohlen, die bereits Metformin, einen Sulfonylharnstoff oder ein Thiazolidindion in Monotherapie erhalten, oder mit einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff oder aus Metformin und Thiazolidindion therapiert werden. Wird eine bestehende Metformin und/oder Thiazolidindion-Therapie mit Bydureon ergänzt, kann die jeweilige Dosis beibehalten werden, ohne dass deshalb ein erhöhtes Hypoglykämierisiko gegenüber der Monotherapie mit Metformin oder Thiazolidindion zu befürchten ist. Wird Bydureon zusätzlich zur Sulfonylharnstofftherapie verabreicht, sollte zur Senkung des Hypoglykämierisikos eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bydureon sollte einmal wöchentlich am gleichen Wochentag gegeben werden. Der Tag der wöchentlichen Gabe kann bei Bedarf geändert werden, sofern die letzte Dosis mindestens drei Tage zuvor gegeben wurde. Bydureon kann zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie umgehend nachgeholt werden, vorausgesetzt die nächste regulär geplante Dosis ist in 3 Tagen oder später fällig. Danach können die Patienten ihren üblichen, einmal wöchentlichen Dosierungsplan wieder aufnehmen.

Falls eine Injektion versäumt wurde und die nächste regulär geplante Dosis in 1 oder 2 Tagen fällig ist, sollte sich der Patient die versäumte Dosis nicht verabreichen, sondern stattdessen Depot-Exenatid am nächsten regulären Injektionstag fortsetzen.

Die Anwendung von Bydureon erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Bydureon und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu senken.

Bei Beendigung der Therapie sollte die verzögerte Freisetzung von Bydureon berücksichtigt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Basierend auf präklinischen Daten wird nicht erwartet, dass eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Bydureon beeinflusst. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten durchgeführt, bei denen eine akute oder chronische hepatische Insuffizienz diagnostiziert wurde (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bydureon kann bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei mässiger Nierenfunktionsstörung steigen die mittleren steady state Konzentrationen von Exenatid um 74 %. Bei diesen Patienten ist deshalb Vorsicht geboten.

Bydureon wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bydureon kann bei Erwachsenen jeden Alters, einschliesslich bei älteren Patienten (Alter > 65 Jahre) angewendet werden. Bei Patienten > 75 Jahren ist die klinische Erfahrung sehr begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Depot-Exenatid ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Übergewicht

Im Zusammenhang mit Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Depot-Exenatid kann vom Patienten selbst subkutan appliziert werden. Jedes Set darf nur von einer Person benutzt werden und ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die Bedienungsanleitung muss sorgfältig befolgt werden.

Unmittelbar nachdem das Arzneimittel vollständig gemischt wurde, ist jede Dosis als subkutane Injektion in Abdomen, Oberschenkel oder die Rückseite des Oberarms zu geben.

Bei Anwendung mit Insulin müssen Depot-Exenatid und Insulin als zwei getrennte Injektionen gegeben werden.

Für Anweisungen zum Suspendieren des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».

Bydureon Pen

Nach dem Mischen darf Bydureon nur verabreicht werden, wenn die Mischung weiss bis gebrochen weiss und gleichmässig trüb ist.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bydureon darf nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden.

Bydureon ist kein Ersatz für lnsulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von lnsulin vor (siehe Rubrik »Dosierung/Anwendung»).

Bydureon darf nicht intravenös oder intramuskulär injiziert werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz führten Einzeldosen von 5 µg Exenatid (Byetta) zu häufigeren und stärker ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Bydureon wird bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen.

Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt. Es gibt Spontanberichte über Veränderungen der Nierenfunktion. Diese beinhalten eine Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das in manchen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die ein oder mehrere Medikamente erhielten, die bekanntermassen Auswirkung auf die Nierenfunktion oder den Flüssigkeitshaushalt haben können und/oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazu zählten Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhö. Zu den begleitend angewendeten Pharmaka gehörten ACE-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen Behandlung und einem Absetzen der potenziell das Ereignis auslösenden Substanzen, einschliesslich Exenatid, in den meisten Fällen reversibel. Präklinische und klinische Studien mit Exenatid gaben keine Hinweise auf direkte nephrotoxische Effekte.

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Die Wirkung von Bydureon bei Patienten mit schweren Magen-Darmerkrankungen, darunter diabetischer Gastroparese, ist nicht erforscht. Im Allgemeinen ist die Anwendung mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, assoziiert. Aus diesem Grund wird von der Anwendung von Bydureon bei Patienten mit schweren Magen-Darmerkrankungen abgeraten.

Akute Pankreatitis

Es gibt Spontanberichte über akute Pankreatitis. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die ausstrahlen können und die teils von Erbrechen begleitet sind. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Bydureon gestoppt werden. In sehr seltenen Fällen wurden nekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Eine Wiederaufnahme der Exenatid-Behandlung kann nicht empfohlen werden, wenn bei gesicherter Diagnose eine alternative Ätiologie der Pankreatitis nicht ausreichend zuverlässig identifiziert werden konnte.

Begleitmedikation

Die gleichzeitige Anwendung von Bydureon mit Insulin, D-Phenylalaninderivaten (Meglitiniden), Alpha-Glukosidaseinhibitoren, Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) oder anderen GLP-1 Rezeptoragonisten wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Bydureon mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Hypoglykämie

Wenn Bydureon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wurde, war die Inzidenz von Hypoglykämien im Vergleich zur Gabe von Placebo in Kombination mit Sulfonylharnstoff erhöht. In klinischen Studien hatten Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion, die in Kombination mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine erhöhte Hypoglykämie-Inzidenz. Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoffen verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, kann eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen mit Warfarin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid wurde in einigen Fällen über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR, International Normalized Ratio) berichtet, teilweise war dies mit Blutungsereignissen assoziiert (siehe «Interaktionen»). Keine Erfahrung besteht mit der gleichzeitigen Anwendung von Acenocoumarol oder Phenprocumon mit Exenatid.

Hilfsstoffe

Der Bydureon Pen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Die Ergebnisse einer Studie, bei der Paracetamol als Marker der Magenentleerung eingesetzt wurde, lassen vermuten, dass die Wirkung von Bydureon auf die Verzögerung der Magenentleerung keine klinisch signifikanten relevanten Veränderungen der C_max oder der AUC von gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln erwarten lässt. Bei oral anzuwendenden Arzneimitteln, die begleitend zu Bydureon gegeben werden, ist eine Dosisanpassung daher nicht erforderlich. Jedoch kann bei gleichzeitiger Gabe eines Sulfonylharnstoffs aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos eine Anpassung der Sulfonylharnstoffdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Paracetamol

Paracetamol wurde beispielhaft als Arzneimittel benutzt, um die Wirkung von Exenatid auf die Magenentleerung zu messen.

Wurden nach 14 Wochen Therapie mit Bydureon 1000 mg Paracetamol Tabletten mit oder ohne Mahlzeit angewendet, war die AUC von Paracetamol im Vergleich zum Kontrollzeitraum nicht signifikant verändert. Die C_max von Paracetamol war um 16 % (Einnahme nüchtern) bzw. 5 % (Einnahme zum Essen) vermindert, die t_max stieg von etwa 1 Stunde im Kontrollzeitraum auf 1,4 Stunden (Einnahme nüchtern) bzw. 1,3 Stunden (Einnahme zum Essen). In derselben Studie führte die Anwendung von Paracetamol (Einnahme zum Essen) 15 Minuten nach Exenatid zweimal täglich (10 µg Byetta) zu einer Verminderung der AUC um 20 % und der C_max um 21 %, sowie einem Anstieg von t_max auf 2 Stunden. Diese Ergebnisse zeigen einen nur geringen Einfluss von Exenatid auf die Magenentleerung.

Sulfonylharnstoffe

Da eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen das Risiko von Hypoglykämien erhöht, kann eine Dosisanpassung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die nachfolgenden Interaktionsstudien wurden unter Verwendung von 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) durchgeführt, jedoch nicht mit Bydureon.

HMG CoA Reduktase Inhibitoren

Wenn 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) gegeben wurde, waren im Vergleich zu alleiniger Lovastatin-Gabe AUC und C_max für Lovastatin um etwa 40 % bzw. 28 % verringert und t_max um 4 Stunden verzögert. Während den 30-wöchigen placebokontrollierten klinischen Prüfungen war die gleichzeitige Gabe von Exenatid zweimal täglich (Byetta) und HMG CoA Reduktase Inhibitoren nicht mit einheitlichen Veränderungen der Blutfettwerte verbunden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, jedoch sollten die Blutfettwerte angemessen kontrolliert werden.

Warfarin

Wenn Warfarin 35 Minuten nach Exenatid angewendet wurde, verzögerte sich t_max um etwa 2 h. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der C_max oder AUC beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Exenatid zweimal täglich (Byetta) sind Fälle von erhöhter Thromboplastinzeit bekannt geworden. Bei Patienten, die mit Warfarin und/oder Kumarinderivaten wie Acenocoumarol oder Phenprocoumon behandelt werden, sollte bei Beginn der Therapie mit Bydureon die Thromboplastinzeit überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Digoxin, Lisinopril

In Interaktionsstudien, in denen man die Wirkung von Exenatid auf Digoxin und Lisinopril untersuchte, wurde eine Verzögerung der t_max von etwa 2 h beobachtet. Es wurden jedoch keine klinisch relevanten Veränderungen der C_max oder AUC beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Aufgrund der langen Washout-Phase von Bydureon müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Bydureon-Behandlung Massnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen.

Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Bydureon-Behandlung abgebrochen werden. Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte die Therapie mit Bydureon mindestens 3 Monate zuvor beendet werden.

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Bydureon während der Schwangerschaft. In Tierstudien gab es Hinweise auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bydureon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, hier ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Exenatid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bydureon sollte von stillenden Müttern nicht angewendet werden oder es sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Menschen durchgeführt.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wird Bydureon in Kombination mit Sulfonylharnstoffen angewendet, müssen Patienten angewiesen werden, Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bydureon

Bei Therapie mit Bydureon waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen ≥5 % vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Obstipation). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Übelkeit, welche vor allem zu Therapiebeginn auftrat und mit der Zeit nachliess. Zudem waren Juckreiz an der Injektionsstelle, Hypoglykämie und Kopfschmerzen häufig. Die meisten unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Bydureon auftraten, waren von leichter bis mässiger Intensität.

Nach Markteinführung von Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde selten über akute Pankreatitis und akutes Nierenversagen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bydureon BCise, Autoinjektor

Die häufigsten Nebenwirkungen während der klinischen Studien waren gastrointestinaler Natur (hauptsächlich Übelkeit (8 %), die im Laufe der Behandlung abnahm), Kopfschmerzen (4 %) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Knötchen an der Injektionsstelle (11 %), Pruritus an der Injektionsstelle (3 %) und Erythem an der Injektionsstelle (2 %). Darüber hinaus trat Hypoglykämie bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff sehr häufig auf (siehe unten Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mässig im Schweregrad.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse

In der nachfolgenden Tabelle 1 werden unerwünschte Ereignisse von Bydureon, Bydureon BCise und Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammengefasst, die in klinischen Studien mit einer Häufigkeit ≥1 % auftraten.

Berücksichtigt wurden für Bydureon die Daten aus zwei placebokontrollierten Studien (10 und 15 Wochen), sowie aus 3 Studien, die Bydureon entweder mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen (eine 30-wöchige Studie), mit Sitagliptin und Pioglitazon (eine 26-wöchige Studie) sowie mit Insulin Glargin (eine 26-wöchige Studie). Zu den begleitenden Therapien gehörten Diät und Bewegung, Metformin, ein Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion oder eine Kombination oraler Antidiabetika.

Die Tabelle enthält ebenfalls unerwünschte Ereignisse, die eine Häufigkeit von ≥1 % nicht erreichten, die jedoch nach der Markteinführung bzw. aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bekannt wurden.

Der gepoolte, klinische Studien-Datensatz von Bydureon BCise umfasst zwei Komparator-kontrollierte Phase-3-Studien mit einer Dauer von 6 bis 12 Monaten. Die Nachbeobachtungs- und Verlängerungsphasen der Studien sind in dem Datenpool enthalten. Begleitende Behandlungen umfassten Diät und Bewegung allein oder mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder einer Kombination aus oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. Nebenwirkungen, die mit Depot-Exenatid nach der Markteinführung, aber nicht in klinischen Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor, beobachtet wurden, sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.

Die Ereignisse sind nachfolgend in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Patienten-Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 1. Nebenwirkungen von Exenatid, identifiziert in klinischen Studien und Spontanberichten

¹ Die Häufigkeit basiert auf Daten aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta).

² Die Häufigkeit basiert auf Spontanberichten zu Exenatid zweimal täglich (Byetta).

³ Die Ereignisse traten in allen Therapiegruppen gelegentlich auf.

⁴ Bezieht sich auf Postmarketing-Daten, kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.

⁵ Häufigkeitsangabe basierend auf abgeschlossenen Langzeitstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit (N = 526), sofern nicht anders gekennzeichnet. Schliesst eine Nachbeobachtung innerhalb von siebzig Tagen nach Erhalt der letzten Dosis und Verlängerungsphase ein.

⁶ Häufigkeitsangabe beruht auf Daten von Spontanberichten mit Depot-Exenatid (unbekannter Nenner).

⁷ Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen, die 1. zu Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen oder Koma führen, welche nach Anwendung von Glukagon oder Glucose rückläufig sind, ODER die 2. Zur Behebung der Unterstützung Dritter bedürfen aufgrund von Bewusstseins- oder Verhaltensstörungen und einem Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l), ODER die 3. zu Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie führen mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.

⁸ Häufigkeit berichtet in der 28-wöchigen, kontrollierten Behandlungsperiode der Studie mit Depot-Exenatid als Add-on zu Insulin Glargin (N = 231).

⁹ Häufigkeitsangaben aus gepoolten Daten der Kontrollperioden der beiden klinischen Phase-3-Studien (N = 410).

¹⁰ Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen mit Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie

Nach Markteinführung wurde von arzneimittelinduzierter Thrombozytopenie durch Exenatid-abhängige Thrombozytenantikörper berichtet. Die arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelbedingte Antikörper gegen Thrombozyten verursacht wird. Diese Antikörper verursachen bei Anwesenheit des sensibilisierenden Arzneimittels die Zerstörung von Thrombozyten.

Hypoglykämie

Bydureon

Die Inzidenz von Hypoglykämien war erhöht, wenn Bydureon in Kombination mit einem Sulfonyl­harnstoff angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonyl­harnstoff verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, muss eine Reduktion der Sulfonyl­harnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden. Die meisten Hypoglykämien waren leicht bis mässig schwer und alle konnten durch orale Gabe von Kohlenhydraten behoben werden.

Bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin erhielten, traten Hypoglykämien signifikant seltener auf als bei Patienten, die Insulin Glargin in Kombination mit Metformin erhielten (3 % im Vergleich zu 19 %). Auch bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin und einen Sulfonyl­harnstoff erhielten, war die Häufigkeit von Hypoglykämien niedriger als unter Therapie mit Insulin Glargin in Kombination mit Metformin und einen Sulfonyl­harnstoff (20 % im Vergleich zu 42 %).

Bydureon BCise, Autoinjektor

Es traten keine Fälle von schwerer Hypoglykämie mit Bydureon BCise, Autoinjektor auf. Die Häufigkeit von leichter Hypoglykämie betrug insgesamt 6,3 %. Diese Häufigkeit war erhöht, wenn es in Kombination mit einem Sulfonyl­harnstoff angewendet wurde (26,1 %), verglichen mit der Anwendung ohne Sulfonyl­harnstoff (0,9 %) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das Risiko des Auftretens einer Hypoglykämie im Zusammenhang mit der Anwendung eines Sulfonyl­harnstoffs zu reduzieren, kann eine Dosisreduktion des Sulfonyl­harnstoffs erwogen werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Anwendung von Depot-Exenatid als Add-on zu Basalinsulin war keine initiale Anpassung der Insulindosis erforderlich. In Kombination mit Basalinsulin zeigte Depot-Exenatid keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Inzidenz hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Insulin. Es traten keine Episoden einer schweren Hypoglykämie in der Gruppe mit Depot-Exenatid mit Insulin auf.

Übelkeit

Bydureon

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Im Allgemeinen berichteten 20 % der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, über ein mindestens einmaliges Auftreten von Übelkeit, im Vergleich zu 34 % der Patienten unter Exenatid zweimal täglich (Byetta). Die Übelkeit war meist leicht bis mässig ausgeprägt. Bei den meisten Patienten, bei denen zunächst Übelkeit auftrat, nahm die Häufigkeit unter fortgesetzter Behandlung ab.

In kontrollierten Studien über 30 Wochen brachen 6 % der mit Bydureon und 5 % der mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelten Patienten die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Abbruch führten, waren in beiden Therapiegruppen Übelkeit und Erbrechen. Bei Bydureon-behandelten Patienten brachen jeweils < 1 % aufgrund von Übelkeit oder Erbrechen ab, unter Exenatid zweimal täglich (Byetta) 1 %.

Bydureon BCise, Autoinjektor

Die am häufigsten berichtete gastrointestinale Nebenwirkung war Übelkeit. Während der kontrollierten Phase der klinischen Studie, in der Bydureon BCise, Autoinjektor mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen wurde, wurde Übelkeit von 9,6 % bzw. 20,5 % der Patienten in jeder Gruppe berichtet. Insgesamt berichteten 9,3 % der Patienten, die mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelt wurden, Übelkeit in der kontrollierten Phase beider klinischer Studien. Die Übelkeit war meist leicht bis mässig, stand im Zusammenhang mit dem Behandlungsbeginn und nahm mit der Zeit ab.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Bydureon

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei Bydureon-behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei Patienten, die eine aktive Vergleichsmedikation erhalten hatten (etwa zweimal häufiger). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen leicht und führten in der Regel nicht zum Studienabbruch.

In klinischen Studien wurden an der Injektionsstelle subkutan sehr häufig kleine Knötchen beobachtet, die aus der Verabreichung von anderen Präparaten mit Poly-(D,L-lactid Co-glycolid) Mikrosphären bekannt sind. Die Mehrzahl der einzelnen Knötchen war asymptomatisch, sie hatten in der Regel keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden im Verlauf von 4 bis 8 Wochen. Bei etwa 50 % der Patienten mit symptomatischen Knötchen verschwanden in den Phase 3 Studien die Knötchen innerhalb von 10 Wochen, während dies bei den verbleibenden Patienten länger dauerte.

Nach Markteinführung wurde über Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle berichtet.

Bydureon BCise, Autoinjektor

Reaktionen an der Injektionsstelle traten während der Kontrollphase der klinischen Studien bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden (24 % gegenüber 4 % mit Exenatid zweimal täglich (Byetta)). Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt und führten normalerweise nicht zu einem Absetzen der Studienmedikation. Patienten können behandelt werden, um die Symptome zu lindern, während die Behandlung fortgesetzt wird. Weitere Injektionen sollten dann jede Woche an anderen Injektionsstellen verabreicht werden. Erfahrungen mit Depot-Exenatid nach Markteinführung beinhalten berichtete Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle.

An der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien häufig subkutane Knötchen beobachtet; dies ist eine bekannte Eigenschaft von Darreichungsformen mit Poly(glycolsäure-co-milchsäure) Polymermikrosphären. Die meisten Knötchen hatten keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden mit der Zeit.

Immunogenität

Entsprechend der potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten aufgrund der Behandlung mit Bydureon gegen Exenatid gerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickelten, gingen die Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück.

Bydureon

Am Ende der 30-wöchigen Studie mit Bydureon hatten 43 % der Patienten einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Entsprechend der Ergebnisse klinischer Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) war das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA_1c) im Allgemeinen vergleichbar zu der bei Patienten ohne Antikörpertiter (51 % der Patienten). Weitere 6 % der Patienten hatten nach 30 Wochen höhere Antikörpertiter. Bei einem Drittel dieser Patienten (2 % der Patienten insgesamt) war das glykämische Ansprechen auf Bydureon abgeschwächt; bei den verbleibenden 4 % war das glykämische Ansprechen vergleichbar zum Ansprechen von Patienten, die keine Antikörpertiter gebildet hatten.

Der Prozentsatz von Antikörpertiter-positiven Patienten war in allen Studien etwa gleich.

Bei Patienten, die gegen Exenatid gerichtete Antikörper entwickelten, traten Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Hautrötung oder Juckreiz) tendenziell häufiger auf, die Häufigkeit und Art anderer unerwünschter Ereignisse war bei diesen Patienten vergleichbar zu jenen ohne Antikörper gegen Exenatid.

Bei 9 % der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, traten während der 30-wöchigen Studie und den zwei 26-wöchigen Studien potentiell immunologische Reaktionen an der Injektionsstelle auf (am häufigsten Juckreiz, mit oder ohne Erythem). Bei Patienten ohne Antikörper waren solche Reaktionen weniger häufig (4 %) als bei Patienten mit Antikörpern (13 %), mit einer grösseren Inzidenz bei höheren Antikörpertitern.

Die Untersuchung antikörperpositiver Proben ergab keine signifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glucagon oder GLP-1).

Bydureon BCise, Autoinjektor

Ungefähr 42 % der Patienten entwickelten einen niedrigen Antikörpertiter gegen Exenatid und 32 % der Patienten entwickelten einen hohen Antikörpertiter zu jeder Zeit während der Studien. Der Prozentsatz von diesen Antikörper-positiven Patienten, insbesondere von solchen mit hohen Titern, gipfelte nach etwa 8 bis 16 Wochen unter der Dosierung und nahm dann mit der Zeit ab. Zu Studienende hatten etwa 43 % der Patienten niedrige gegen Exenatid gerichtete Antikörpertiter und 14 % der Patienten hatten hohe Antikörpertiter. Das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA_1c) war im Allgemeinen bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten mit niedrigen Antikörpertitern beim letzten Besuch (-1,1 % bis -1,5 %) vergleichbar zu dem bei Patienten ohne Antikörpertiter (-1,1 % bis -1,4 %). Während Patienten mit hohen Antikörpertitern beim letzten Besuch eine abgeschwächte HbA_1c-Antwort zeigten, waren die HbA_1c-Senkungen bei diesen Patienten klinisch relevant (-0,6 % bis -0,7 %).

Bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten mit auswertbaren Antikörpern (N = 393) betrug die Häufigkeit von möglicherweise immunogen-bedingten Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Knötchen an der Injektionsstelle) während der beiden Studien etwa 20 %. Diese Reaktionen wurden bei Antikörper-negativen Patienten (16 %) und bei Patienten mit niedrigem Antikörpertiter (16 %) seltener beobachtet als bei Patienten mit hohen Antikörpertitern (27 %).

Rascher Gewichtsverlust

In einer 30-wöchigen Studie zeigten etwa 3 % (N = 4/148) der Patienten, die mit Depot-Exenatid behandelt wurden, zumindest eine Periode eines raschen Gewichtsverlusts (dokumentierter Gewichtsverlust zwischen zwei aufeinanderfolgenden Studienvisiten von mehr als 1,5 kg wöchentlich).

Erhöhte Herzfrequenz

Eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz (HF) um 2,4 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert (74/min) wurde in der kontrollierten Phase der klinischen Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor beobachtet. Fünfzehn Prozent der mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wiesen mittlere Erhöhungen der HF um ≥10 Schläge pro Minute auf; ungefähr 5 % bis 10 % der Personen in der anderen Behandlungsgruppe wiesen mittlere Anstiege der HF um ≥10 Schläge pro Minute auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Zu den Wirkungen einer Überdosierung (basierend auf Studien mit Exenatid zweimal täglich, Byetta) gehörten schwere Übelkeit, schweres Erbrechen und schnell sinkende Blutzuckerwerte.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene, unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.

ATC-Code

A10BJ01

Wirkungsmechanismus

Exenatid ist ein Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist und zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1). Die Aminosäuresequenz von Exenatid ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in vitro Untersuchungen wurde für Exenatid gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1 Rezeptor bindet und ihn aktiviert. Zyklisches AMP und/oder andere intrazelluläre Signalbahnen vermitteln die Wirkung.

Exenatid erhöht glucoseabhängig die Synthese und Sekretion von Insulin durch die Betazellen des Pankreas. Bei sinkender Blutzuckerkonzentration geht dadurch die Insulinsekretion zurück und daher ist auch das potentielle Hypoglykämierisiko reduziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn Exenatid in Kombination mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion gegeben wird, wurde im Vergleich zu Metformin und/oder Thiazolidindion plus Placebo kein Anstieg der Hypoglykämieinzidenz beobachtet. Dies kann auf einen Glucose-abhängigen insulinotropen Mechanismus zurückgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Exenatid unterdrückt die Glucagonsekretion, die beim Diabetes mellitus Typ 2 bekanntermassen unangemessen erhöht ist. Geringere Glucagonkonzentrationen führen zu einer erniedrigten Glucoseabgabe der Leber. Exenatid beeinträchtigt jedoch nicht die normale Glucagonwirkung und die Wirkung anderer Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie.

Für Exenatid wurde gezeigt, dass es die Magenentleerung geringfügig verlangsamt und dadurch die Geschwindigkeit, in der mit der Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt, reduziert. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unklar.

Es wurde gezeigt, dass die Gabe von Exenatid die Nahrungsaufnahme über einen verringerten Appetit sowie über ein erhöhtes Sättigungsgefühl reduziert, welches von Übelkeit unabhängig ist.

Pharmakodynamik

Exenatid verbessert bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die glykämische Kontrolle mittels eines Sofort- und Langzeiteffekts durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzuckers. Bydureon hat beim Menschen ein pharmakokinetisches Profil, das eine einmal wöchentliche Anwendung ermöglicht.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von 5 µg und 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde belegt. Die Ergebnisse von 5 klinischen Langzeitstudien mit Bydureon werden nachfolgend dargestellt. In die klinischen Studien waren 1'628 Patienten eingeschlossen (davon wurden 804 mit Bydureon behandelt), 54 % waren männlich und 46 % weiblich, 281 Personen waren 65 Jahre oder älter (davon wurden 141 mit Bydureon behandelt). In zwei zusätzlichen kontrollierten Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor wurden 739 Patienten eingeschlossen (davon wurden 410 mit Bydureon BCise behandelt), 58,5 % Männer und 41,5 % Frauen, 125 Personen (16,9%) waren 65 Jahre oder älter.

Glykämische Kontrolle

Bydureon (Wässriges Depot-Exenatid)

Zwei Studien verglichen Bydureon 2 mg mit Exenatid zweimal täglich (Byetta, zunächst zweimal täglich 5 µg über 4 Wochen, anschliessend 10 µg zweimal täglich).

Die Dauer der einen Studie betrug 24 Wochen (N = 252), die der anderen 30 Wochen (N = 295). In der Studienverlängerung («open labelled extension») erhielten alle Patienten für weitere 22 Wochen Bydureon 2 mg (N = 243). In beiden Studien war bereits nach der ersten HbA_1c-Messung (Woche 4 bzw. 6) in beiden Therapiegruppen eine Verringerung der HbA_1c Werte offensichtlich.

Im Vergleich zu Patienten, die zweimal täglich Exenatid erhalten hatten (Byetta), führte Bydureon zu einer statistisch signifikanten Verminderung des HbA_1c, p < 0,0001 in der 24-wöchigen Studie bzw. p < 0,05 in der 30-wöchigen Studie (Tabelle 2).

Bei Patienten, die Bydureon oder Exenatid zweimal täglich (Byetta) erhalten hatten, wurde ein beständiger, positiver Effekt auf den HbA_1c gesehen, der in beiden Studien unabhängig von der begleitenden antidiabetischen Therapie war.

Im Vergleich zu Exenatid zweimal täglich (Byetta) erreichten in den beiden Studien unter Bydureon statistisch signifikant mehr Patienten eine Verminderung des HbA_1c auf ≤7 % in der einen Studie, < 7 % in der anderen Studie (p < 0,05 bzw. p ≤0,0001).

Unter beiden Therapien, Bydureon und Exenatid zweimal täglich (Byetta), erreichten die Patienten eine Verminderung des Ausgangsgewichts; der Unterschied zwischen den beiden Therapien war dabei nicht signifikant.

Bei Patienten, die die kontrollierte 30-wöchige Studie und auch die nachfolgende unkontrollierte Beobachtung abschlossen, wurde eine weitere Verminderung des HbA_1c und ein anhaltender Gewichtsverlust über mindestens 52 Wochen festgestellt.

Bydureon BCise, Autoinjektor

Eine 28-wöchige offene Studie verglich Bydureon BCise mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, welche zuvor entweder ausschliesslich ein Diät- und Bewegungsprogramm durchführten oder bereits stabil auf orale blutzuckersenkende Arzneimittel eingestellt waren. Bydureon BCise war Exenatid zweimal täglich (Byetta) hinsichtlich der Senkung des HbA_1c vom Ausgangswert bis zur Woche 28 überlegen (Tabelle 2).

Sowohl Patienten, die Bydureon BCise erhielten, als auch Patienten, die mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelt wurden, erzielten eine Gewichtsreduktion in Woche 28 im Vergleich zum Ausgangswert (Tabelle 2). Die Differenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen war nicht signifikant. Die Gewichtsreduktionen wurden bis Woche 52 beibehalten.

Tabelle 2. Ergebnisse des Vergleichs von Bydureon (wässriges Depot Exenatid) bzw. Bydureon BCise Autoinjektor mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) («intent to treat»-Patienten)

SE= standard error = Standardfehler, N = Anzahl Patienten pro Behandlungsgruppe, CI = Konfidenzintervall

* p <0,05.

** p <0,0001 statistisch signifikant versus Exenatid 10 µg 2× täglich.

*** p-Wert < 0,01

¹ Alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten.

² Least-Square-Mittelwerte.

³ Last Observation Carried Forward (LOCF) (zuletzt erhobene Beobachtung).

Es wurde eine 26-wöchige Studie zum Vergleich von Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) 2 mg mit Insulin Glargin einmal täglich in Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle mit Metformin alleine oder mit Metformin und Sulfonyl­harnstoff durchgeführt. Unter beiden Therapien wurde eine signifikante Verminderung des HbA_1c beobachtet (p < 0,001), wobei die HbA_1c Veränderung unter Bydureon grösser war als unter Insulin Glargin (p = 0,017).

Im Vergleich zu einer Therapie mit Insulin Glargin war die Therapie mit Bydureon mit einer signifikanten Gewichtsabnahme (p < 0,001) und weniger Hypoglykämien verbunden (Tabelle 3).

Tabelle 3. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) versus Insulin Glargin («intent to treat»-Patienten)

SE= standard error = Standardfehler.

* p < 0,05, statistisch signifikant versus Insulin Glargin.

¹ Insulin Glargin wurde entsprechend einer Glukosezielkonzentration von 4,0–5,5 mmol/l (72 – 100 mg/dl) dosiert. Die mittlere Dosis von Insulin Glargin zu Therapiebeginn war 10.1 IE/Tag. Die in Woche 26 erreichte mittlere Insulindosis betrug 31,1 IE/Tag bei Patienten, die Insulin Glargin erhielten.

In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurde Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) mit maximaler Dosierung von Sitagliptin und Pioglitazon bei Patienten verglichen, die auch Metformin erhielten. In allen Therapiegruppen nahm der HbA_1c gegenüber dem Ausgangswert signifikant ab. Bydureon war Sitagliptin (p < 0,0001) und Pioglitazon (p < 0,0165) hinsichtlich der HbA_1c Veränderung ab Studienbeginn überlegen.

Unter Bydureon zeigte sich eine signifikant grössere Gewichtsabnahme als unter Sitagliptin (p = 0,0002). Patienten der Pioglitazon-Gruppe nahmen an Gewicht zu (p < 0,0001) (Tabelle 4).

In einer 26-wöchigen Studie erhielten N = 134 Patienten Bydureon zusätzlich zu einer bestehenden Thiazolidindion-Therapie, mit oder ohne Metformin. Es wurde eine HbA_1c Veränderung beobachtet, die der in vorherigen Studien entsprach.

Ähnliche Resultate sind für Bydureon BCise verfügbar: In einer 28-wöchigen offenen Studie (verblindete orale Medikation) wurde Bydureon BCise mit Sitagliptin und Placebo bei Patienten verglichen, die auch täglich Metformin ≥1500 mg einnahmen. Bydureon BCise zeigte Überlegenheit sowohl gegenüber Sitagliptin als auch gegenüber Placebo in Bezug auf die Reduktion des HbA_1c-Wertes, ausgehend vom Ausgangswert bis Woche 28 (Tabelle 5).

Tabelle 4. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) versus Sitagliptin und versus Pioglitazon in Kombination mit Metformin («intent to treat»-Patienten)

SE= standard error = Standardfehler.

Tabelle 5. Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Bydureon BCise versus Sitagliptin und Placebo in Kombination mit Metformin (Intent-to-treat-Patienten modifiziert¹)

N = Anzahl Patienten pro Behandlungsgruppe, SE (standard error) = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall.

* p-Wert < 0,05,

** p-Wert < 0,01,

^# Nominaler p-Wert < 0,05,

^§ Nominaler p-Wert < 0,001.

¹ Alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten.

² Least-Square-Mittelwerte.

³ Last Observation Carried Forward (LOCF) (zuletzt erhobene Beobachtung).

Körpergewicht

In allen Studien mit Depot-Exenatid wurde eine Abnahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Gewichtsabnahme bei mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wurde unabhängig vom Auftreten von Übelkeit beobachtet, wenngleich die Gewichtsabnahme bei Patienten mit begleitender Übelkeit grösser war (mittlere Gewichtsabnahme für Bydureon -2,9 kg bis -5,2 kg bei begleitender Übelkeit, im Vergleich zu -2,2 kg bis -2,9 kg ohne begleitende Übelkeit und für Bydureon BCise -1,9 kg bis -5,2 kg mit Übelkeit gegenüber -1,0 kg bis -2,9 kg ohne Übelkeit).

Der Anteil der Patienten, bei denen zugleich eine Gewichtsabnahme und eine Verminderung des HbA_1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 70 % bis 79 % (der Anteil der Patienten, bei dem eine Verminderung des HbA_1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 88 % bis 96 %).

Plasma-/Serumglucose

Die Therapie mit Depot-Exenatid führte zu einer signifikanten Verminderung des Nüchternblutzuckers. Diese Verminderungen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet. Darüber hinaus wurden Verminderungen der postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserung der nüchtern gemessenen Plasmaglucose-Konzentrationen hielt über 52 Wochen an.

Absorption

Nach wöchentlicher Gabe von 2 mg Bydureon überschreiten die mittleren Plasmakonzentrationen die wirksamen Mindestkonzentrationen (~50 pg/ml) innerhalb von 2 Wochen, bei einem allmählichen Anstieg der mittleren Exenatid-Plasmakonzentrationen über 6 bis 7 Wochen. Im Steady-State werden Exenatid-Konzentrationen von etwa 300 pg/ml (Bydureon Pen) bzw. 208 pg/ml (Bydureon BCise, Autoinjektor) beibehalten. Die Steady-state Konzentrationen werden bei einwöchigem Dosisintervall aufrechterhalten, mit minimaler Fluktuation von den Spitzen- bzw. Talspiegeln.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Exenatid nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis beträgt 28,3 l.

Metabolismus

Exenatid wird nicht metabolisiert.

Elimination

Nichtklinische Studien haben gezeigt, dass Exenatid überwiegend durch glomeruläre Filtration mit nachfolgender proteolytischer Degradation eliminiert wird. Die sich ergebende mittlere scheinbare Exenatid-Clearance beim Menschen beträgt 9,1 l/h.

Diese pharmakokinetischen Eigenschaften von Exenatid sind dosisunabhängig. Etwa 10 Wochen nach Beendigung der Bydureon-Therapie sind die Exenatid-Plasmakonzentrationen nicht mehr nachweisbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit akuter oder chronischer Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Exenatid wird hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden, daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Blutkonzentration von Exenatid beeinflusst.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion Unterschiede der Steady-state Konzentrationen beobachtet. Die mittlere Steady State-Konzentration steigt um ca. 23 % resp. 74 %. Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist deshalb Vorsicht geboten. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Anpassung der Bydureon-Dosis nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird Bydureon nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Daten zu älteren Patienten liegen nur begrenzt vor, sie lassen allerdings auch bei einem fortgeschrittenen Alter bis zu etwa 75 Jahren keine markanten Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Exenatid vermuten.

In einer Studie zur Pharmakokinetik von Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Anwendung von Exenatid (10 µg) bei 15 älteren Patienten im Alter zwischen 75 und 85 Jahren im Vergleich zu 15 Patienten im Alter zwischen 45 und 65 Jahren zu einem mittleren Anstieg der Bioverfügbarkeit von Exenatid um 36 %, was wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten verminderte Nierenfunktion zurückgeführt werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

In einer Pharmakokinetik Studie erhielten 13 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Alter zwischen 12 und 16 Jahren eine Einzeldosis von 5 µg Exenatid. Es zeigte sich eine leichte Verringerung der mittleren AUC (16 % niedriger) und C_max (25 % niedriger) im Vergleich zu den bei Erwachsenen ermittelten Werten.

Pharmakokinetische Studien mit Bydureon bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Übergewicht

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Übergewicht der Patienten haben keinen signifikanten Einfluss auf die Exenatid-Pharmakokinetik.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen oder Genotoxizität lassen die nicht-klinischen Daten mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) oder Bydureon keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität

Im Rahmen einer 104-wöchigen Studie zur Karzinogenität von Bydureon wurde bei Ratten unter allen Dosierungen (1,4- bis 26-fache der humanen Exposititon während der Behandlung mit Bydureon) ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von C-Zell-Tumoren der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome) beobachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist bislang nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Bydureon zeigt in Studien zur Entwicklungstoxizität ähnliche Effekte wie Exenatid zweimal täglich (Byetta). Bei trächtigen Ratten, die in der Mitte der Trächtigkeit Bydureon-Dosierungen erhielten, die Expositionen entsprachen, welche 2- bis 15-fach höher waren als die Exposition beim Menschen, war das fetale Wachstum in Abhängigkeit der maternalen Effekte vermindert (verminderte Essensaufnahme und verminderte Körpergewichtszunahme). Es gab keine Hinweise auf Fehlbildungen.

Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Mäusen und Kaninchen wiesen nicht auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich Fertilität oder Trächtigkeit hin; Dosierungen von Exenatid zweimal täglich (Byetta), welche Expositionen ähnlich wie mit Bydureon oder höher entsprachen, hatten Auswirkungen auf das Skelett und verringerten das Wachstum der Föten sowie das neonatale Wachstum.

Inkompatibilitäten

Bydureon darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Bydureon muss direkt nach der Zubereitung injiziert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bydureon Pen

Im Kühlschrank 2 °C –8 °C lagern.

Nicht einfrieren. Bydureon, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden und muss fachgerecht entsorgt werden.

Die Pens können vor Anbruch bis zu 4 Wochen bei bis zu 30 °C gelagert werden.

Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Bydureon BCise, Autoinjektor

Flach und im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bydureon BCise kann vor der Anwendung bis zu 4 Wochen bei Temperaturen von nicht über 30 °C gelagert werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bydureon darf nur von einer Person angewendet werden.

Die genauen Bedienungsanleitungen liegen der Packung von Bydureon Pen respektive Bydureon BCise, Autoinjektor bei.

Bydureon ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Patienten und Betreuungspersonen müssen von medizinischem Fachpersonal geschult werden.

Der Patient sollte angewiesen werden, nach jeder Injektion den Pen und die Nadel resp. den Autoinjektor fachgerecht und sicher zu entsorgen.

Bydureon Pen

Das Pulver, das sich in der einen Kammer des Pens befindet, muss mit dem Lösungsmittel in der andern Kammer des Pens gemischt werden. Das Lösungsmittel soll vor dem Mischen visuell geprüft werden. Das Lösungsmittel darf nur verwendet werden, wenn es klar und frei von Partikeln ist. Nach dem Suspendieren darf der Bydureon Pen nur verwendet werden, wenn die Mischung weiss bis gebrochen weiss und gleichmässig trüb ist. Es dürfen nur die mitgelieferten passenden Nadeln mit dem Pen verwendet werden.

Bydureon BCise, Autoinjektor

Der Autoinjektor muss aus dem Kühlschrank genommen werden und vor der Injektion mindestens 15 Minuten flach gelagert werden. Die Suspension wird gemischt, indem sie mindestens 15 Sekunden kräftig geschüttelt wird. Die Suspension sollte vor dem Gebrauch visuell beurteilt werden. Die Suspension darf erst angewendet werden, wenn sie gleichmässig gemischt wurde und weiss bis cremefarben ist und ein milchiges Aussehen hat, ohne dass weisses Arzneimittelpulver im Fenster des Pens an den Seiten, unten oder oben sichtbar sind. Nachdem die Suspension vollständig gemischt wurde, müssen die Vorbereitungsschritte unverzüglich vorgenommen und die Suspension subkutan injiziert werden.

65389, 67503 (Swissmedic)

AstraZeneca AG, 6340 Baar

September 2020