LETROZOLE Devatis film tablets 2.5 mg

Wirkstoffe

Letrozol.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat (61.5 mg), Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entsprechend 0.21 mg Natrium), Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Überzug: Hypromellose, Macrogol, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172).

Filmtabletten zu 2.5 mg.

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.

Erwachsene Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol Devatis beträgt 2.5 mg 1×/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).

Die adjuvante Therapie mit Letrozol Devatis sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Devatis nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung bis zur Progression der Tumorerkrankung erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Letrozol Devatis darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Ältere Patientinnen

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen erforderlich.

Art der Anwendung

Letrozol Devatis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das Ausmass der Absorption hat.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Falls jedoch die Einnahme der nächsten Dosis bereits unmittelbar bevorsteht, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosierungsschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Überproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Prämenopausaler Hormonstatus.

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Menopausenstatus

Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Estradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Devatis mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).

Auswirkung auf die Knochen

Letrozol Devatis senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo.Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Devatis zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Tendonitis und Sehnenriss

Tendonitis und Sehnenrisse (selten) können auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und geeignete Massnahmen (z.B. Immobilisierung) für die betroffene Sehne eingeleitet werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Niereninsuffizienz

Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Devatis nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Devatis das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s. «Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von Letrozol scheint eine geringe Affinität für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können

CYP3A4- und CYP2A6- Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder CYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können

CYP3A4-Induktoren könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einer Abnahme der Letrozol Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) kann die Letrozol-Exposition vermindern. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren Vorsicht angebracht. CYP2A6-Induktoren sind bisher nicht bekannt. Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.

Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol noch das Auftreten unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.

Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten

Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich über CYP2C19 erfolgt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). CYP2A6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind bisher nicht bekannt.

In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führte.

Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.

Letrozol Devatis ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern deren Mütter während der Schwangerschaft Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über die Notwendigkeit einer adäquaten Kontrazeption informieren. Letrozol Devatis ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Letrozol Devatis bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Letrozol beobachtet worden sind und gelegentlich Somnolenz beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80% sowie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässig starker Natur.

Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Hyperhidrose und Ermüdung (einschliesslich Lethargie, Unwohlsein und Asthenie). Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie und vaginale Blutungen) können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:

Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Harnwegsinfektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (bis zu 42%).

Häufig: Appetit vermindert, Appetitsteigerung, Gewicht erhöht.

Gelegentlich: Gewicht erniedrigt.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Angst, Nervosität, Reizbarkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Vertigo.

Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Dysästhesie, Parästhesie, Hypoästhesie; Geschmacksstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Karpaltunnelsyndrom.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Katarakt.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (wie einschliesslich Angina pectoris [neu auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf], Myokardinfarkt), Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 51%).

Häufig: Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse.

Gelegentlich: Hypotonie, oberflächliche Thrombophlebitis, zerebrovaskulärer Insult (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken).

Selten: Lungenembolie, arterielle Thrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe.

Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Schleimhaut, Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Hyperbilirubinämie, Ikterus.

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis (bis zu 26%).

Häufig: trockene Haut, erythematöser, makulo-papulöser, psoriasisähnlicher und vesikulärer Ausschlag, Alopezie.

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (bis zu 40%).

Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis, Osteoporose, Knochenfrakturen.

Gelegentlich: Tendonitis.

Selten: Sehnenriss.

Nicht bekannt: Trigger-Finger.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: vaginale Blutung.

Gelegentlich: vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (bis zu 26%) (einschliesslich Lethargie, Asthenie, Unwohlsein).

Häufig: peripheres Ödem, Brustkorbschmerz.

Gelegentlich: Durst, Fieber, generalisierte Ödeme.

Kardiale unerwünschte Wirkungen

In der Studie zur adjuvanten Therapie wurden unter Letrozol Myokardinfarkte häufiger, venöse thromboembolische Ereignisse hingegen seltener beobachtet als unter Tamoxifen.

Unerwünschte Wirkungen auf das Skelett

Zu den Sicherheitsdaten für das Skelett im adjuvanten Setting, siehe obige Auflistung.

Im verlängerten adjuvanten Setting kam es unter Behandlung mit Letrozol gegenüber Placebo bei signifikant mehr Patientinnen zu Osteoporose (12.2% vs. 6.4%) oder Frakturen (10.4% vs. 5.8%). Die mittlere Behandlungsdauer mit Letrozol betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es wurde über vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Letrozol berichtet. Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv sein.

ATC-Code

L02BG04

Wirkungsmechanismus

Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.

Die Ausschaltung der stimulatorischen Östrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%, jene von Estradiol um 78%. Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.

Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium reduzierten Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller behandelten Patientinnen gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei einer Dosierung ≥0.5 mg lagen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogensuppression erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.

Sicherheitspharmakodynamik

Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0.1/0.25/0.5/1/2.5 und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen.

Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.

Klinische Wirksamkeit

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8'000 postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).

Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt:

1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.

Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).

Am Studienende nach einem medianen Follow-up von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).

Betreffend der zweiten primären Fragestellung fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einem Behandlungswechsel nach ungefähr zwei Jahren und einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für 5 Jahre.

Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war hingegen unter Letrozol signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; CI 95%: 0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Letrozol wurden im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%: 1.18-1.71) sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%:1.41-2.51) beobachtet.

Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für Endometriumshyperplasien oder -karzinome unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen (0.2% vs. 2.3%; RR 0.11; CI 95%: 0.05-0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignome waren unter Letrozol ebenfalls weniger häufig als unter Tamoxifen.

Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarkern und Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Letrozol eine mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der Hüfte beobachtet.

Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n = 2'582) oder Placebo (n = 2'586) randomisiert.

In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45- 0.76; p = 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71).

In der QoL-Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten kein klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalität unter Letrozol im Vergleich zu Placebo.

Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu Letrozol.

Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p = 0.001). Unabhängig von einem eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.

In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) nach 24 Monaten fand sich unter Letrozol eine signifikant stärkere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).

First-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Letrozol war dabei in den folgenden Endpunkten dem Tamoxifen überlegen:

Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p<0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).

Auch in den Subgruppen mit Hormonrezeptor-positivem Tumorstatus und unbekanntem Hormonrezeptorstatus war Letrozol bezüglich objektiver Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression dem Tamoxifen überlegen.

Letrozol war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.

Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus 5.8 Monaten unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter Letrozol signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).

Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane Überleben unter Letrozol bei 42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.

Second-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen verglichen.

Letrozol 2.5 mg war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p = 0.04) und Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.04) signifikant überlegen. Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p = 0.07) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.

In der zweiten Studie war Letrozol 2.5 mg Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.003) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.

Absorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99.9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2.5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1.87 ± 0.47 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Cl_m = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung.

Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.

Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3,8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2,5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Kinetik spezieller Patientinnengruppen

Ältere Patientinnen

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.

Zusätzlich zu dieser Studie wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei pivotalen Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-State (C_min). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.

Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min) liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.

Leberinsuffizienz

In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t_½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.

Die orale Verabreichung von Letrozol an weibliche Ratten führte zu verminderten Paarungen und Trächtigkeitsraten sowie zu vermehrten Präimplantationsverlusten.

Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen reduziert und von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war unter allen Dosierungen eine reduzierte Fertilität begleitet von einer Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und einer Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden, waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.

Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften ergaben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität.

In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m²) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC_0-12h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC_0-24h Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.

In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Letrozol-Dosierungen nachgewiesen.

In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der Inzidenz benigner ovarieller Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln in Zusammenhang.

Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz fetaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen-Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.

Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Devatis während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

65923 (Swissmedic).

Devatis AG, 6330 Cham.

August 2020.