OLMESARTAN AMLO Spirig HC 40/5mg (new)

Wirkstoffe

Olmesartanmedoxomil/Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Hilfsstoffe

Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg: Lactosum monohydricum, Color: Titandioxid (E171), Excipiens pro compresso obducto.

Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg: Lactosum monohydricum, Color: Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb/rot (E172), Excipiens pro compresso obducto.

Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg: Lactosum monohydricum, Color: Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172), Excipiens pro compresso obducto.

Filmtabletten

Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg: Weisse, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg: gelblich-weisse, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg: Braun-rote, runde, bikonvexe Filmtablette enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Olmesartan Amlo Spirig HC ist indiziert zur Behandlung von Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht hinreichend kontrolliert werden kann.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Olmesartan Amlo Spirig HC ist eine Tablette pro Tag.

Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg kann bei Patienten eingesetzt werden, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit 20 mg Olmesartanmedoxomil oder 5 mg Amlodipin alleine nicht hinreichend kontrolliert werden kann.

Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg kann bei Patienten eingesetzt werden, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit 40 mg Olmesartanmedoxomil oder 5 mg Amlodipin alleine oder durch Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg nicht hinreichend kontrolliert werden kann.

Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/10 mg kann bei Patienten eingesetzt werden, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit 40 mg Olmesartanmedoxomil oder 10 mg Amlodipin alleine oder durch Olmesartan Amlo Spirig HC 40 mg/5 mg nicht hinreichend kontrolliert werden kann.

Wenn klinisch möglich kann eine Umstellung von der Monotherapie direkt zur festen Kombination erwogen werden. Eine stufenweise Titration der Dosierung wird empfohlen.

Bei Bedarf kann ein Thiazid-Diuretikum zusätzlich zur Therapie mit Olmesartan Amlo Spirig HC eingesetzt werden.

Olmesartan Amlo Spirig HC kann nüchtern oder nach der Mahlzeit eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Es ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten notwendig, eine Dosiserhöhung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen (die Dosierungsanweisungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind im nächsten Kapitel beschrieben) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Falls eine Erhöhung bis zur maximalen Dosis erforderlich ist, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Anpassung der empfohlenen Dosis ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (30 - 80 ml/min) nicht notwendig. Die Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC wird bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen, da nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine strenge Überwachung der Kaliumwerte und der Nierenfunktion erfolgen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Olmesartan Amlo Spirig HC sollte bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten, vor allem solchen, die zusätzlich Diuretika und/oder andere blutdrucksenkende Arzneimittel erhalten, sollen Blutdruck und Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden. Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis von Olmesartanmedoxomil 20 mg pro Tag nicht übersteigen. Die Halbwertzeit von Amlodipin steigt mit zunehmender Einschränkung der Leberfunktion an. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Therapie mit Amlodipin am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden. Sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Die Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder Gallenwegsobstruktion ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Der Einsatz von Olmesartan Amlo Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aus Gründen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Überempfindlichkeit auf einen der Wirkstoffe, auf Derivate von Dihydropyridin oder auf einen der übrigen Inhaltsstoffe.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Stark eingeschränkte Leberfunktionen und Gallenwegsobstruktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m²) kontraindiziert.

Olmesartan Amlo Spirig HC ist, aufgrund des enthaltenen Amlodipins, auch kontraindiziert bei Patienten mit:

• Schwerer Hypotonie,
• Schock (einschliesslich kardiogenem Schock),
• linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. hochgradige Aortenstenose),
• hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.

Patienten mit Hypovolämie oder Hyponatriämie

Eine symptomatische Hypotonie kann auftreten bei Patienten, bei denen eine Hyopvolämie und/oder Hyponatriämie besteht durch hochdosierten Einsatz von Diuretika, alimentäre Salzrestriktion, Diarrhoe oder Erbrechen, insbesondere nach der initialen Dosis. Eine Korrektur des Zustandes vor Gabe der ersten Dosis von Olmesartan Amlo Spirig HC oder enge medizinische Überwachung zu Beginn der Behandlung wird empfohlen.

Andere Zustände mit Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Die Behandlung von Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer obstruktiver Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, inklusive Nierenarterienstenose) mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen wie beispielsweise Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, ist assoziiert mit akuter Hypotonie Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen einem akuten Nierenversagen.

Renovaskulärer Bluthochdruck

Es besteht ein erhöhtes Risiko von schwerer Hypotension und Niereninsuffizienz bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzelnen funktionierenden Niere, welche mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Aldosteron-Angiotensin-System beeinflussen.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation

Beim Einsatz von Olmesartan Amlo Spirig HC bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine periodische Kontrolle von Kalium und Kreatinin im Serum empfohlen. Die Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC ist nicht empfohlen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC bei Patienten mit Nierentransplantation oder Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance <12 ml/min) vor.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Exposition gegenüber Amlodipin und Olmesartanmedoxomil ist gesteigert bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind spezielle Dosierungs-Anwendungsempfehlungen zu beachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Hyperkaliämie

Die Einnahme von Arzneimitteln, die wie Olmesartanmedoxomil das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann zu einer Hyperkalämie führen. Bei disponierten Patienten, insbesondere älteren Patienten und solchen mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine engmaschige Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels empfohlen.

Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC mit Arzneimitteln geboten, die den Kaliumspiegel erhöhen können (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Lithium

Wie bei anderen Angiotensin II Antagonisten wird der gleichzeitige Einsatz von Olmesartan Amlo Spirig HC und Lithium nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Stenose der Aorten- oder Mitralklappe; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Aufgrund der Amlodipin-Komponente von Olmesartan Amlo Spirig HC ist wie bei allen anderen Vasodilatatoren spezielle Vorsicht geboten bei Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Arzneimittel, die durch Hemmung des Renin-Aldosteron-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Herzinsuffizienz

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei anfälligen Patienten Veränderungen der Nierenfunktion auftreten. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, wird die Behandlung mit Angiotensin-konvertierenden-Enzym- (ACE-) Hemmern mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Zusammenhang gebracht.

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Amlodipin (in Olmesartan Amlo Spirig HC enthalten) ist Vorsicht geboten. In einer plazebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Plazebo-Gruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) unter Amlodipin vermehrte Berichte von Lungenödemen. Kalziumkanalblocker, einschliesslich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Sprue-ähnliche Enteropathie

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort beendet werden. Die Behandlung sollte mit Olmesartanmedoxomil nicht wieder begonnen werden.

Falls sich die Durchfälle innerhalb einer Woche nach Behandlungsende nicht bessern, sollte weiterer fachärztlicher Rat (z.B. eines Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.

Ethnische Variabilität

Wie bei allen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartan Amlo Spirig HC etwas geringer sein bei Patienten schwarzer Hautfarbe als bei nicht-schwarzen Patienten, möglicherweise bedingt durch die höhere Prävalenz von niedrigem Renin-Status in der schwarzen hypertensiven Population.

Absetzen eines Beta-Blockers

Amlodipin ist kein Beta-Blocker und schützt daher nicht vor den Gefahren bei abruptem Absetzen eines Beta-Blockers. Ein solches Absetzen sollte immer durch schrittweise Reduktion der Beta-Blocker-Dosierung erfolgen.

Schwangerschaft

Siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit».

Andere Hinweise

Wie bei allen antihypertensiven Arzneimitteln kann eine exzessive Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit der seltenen, vererbten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Defizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Potentielle Wechselwirkungen hervorgerufen durch die Olmesartan Amlo Spirig HC-Kombination

Zu beachten bei gleichzeitigem Einsatz:

Anderer antihypertensiver Wirkstoffe

Der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartan Amlo Spirig HC kann durch gleichzeitige Einnahme von anderen antihypertensiven Wirkstoffen (z.B. Alphablocker, Diuretika) verstärkt werden.

Potentielle Wechselwirkungen hervorgerufen durch Olmesartanmedoxomil in Olmesartan Amlo Spirig HC

Gleichzeitige Einnahme nicht empfohlen:

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren

Siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkstoffe, die den Kaliumspiegel beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsupplementation, Salzsubstitution mit Kalium oder anderen Arzneimitteln, die die Serumkonzentration von Kalium erhöhen können (z.B. Heparin), können die Serumkonzentration von Kalium erhöhen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls Arzneimittel mit Einfluss auf die Kaliumkonzentration in Kombination mit Olmesartan Amlo Spirig HC verschrieben werden müssen, so wird eine Kontrolle der Serumkonzentration von Kalium empfohlen.

Lithium

Eine reversible Steigerung der Lithiumkonzentration im Serum und gesteigerte Toxizität wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern und seltener mit Angiotensin II Antagonisten beschrieben. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC und Lithium nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn sich die gleichzeitige Einnahme von Lithium und Olmesartan Amlo Spirig HC als notwendig herausstellt, so wird eine engmaschige Kontrolle des Serumlithiumspiegels empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Olmesartan Amlo Spirig HC kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.

Gleichzeitige Anwendungen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern

Nichtsteroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAID), inklusive selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalizylsäure (>3 g/Tag) und nichtselektive NSAID

Bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin II Antagonisten mit NSAID kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung eintreten. Weiterhin kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin II Antagonisten und NSAID das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird eine Kontrolle der Nierenfunktion zu Beginn einer solchen Kombinationstherapie sowie ausreichende Hydratation des Patienten empfohlen.

Zusätzliche Informationen

Nach der Anwendung von Antiazida (Aluminium-Magnesium Hydroxid) ist eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet worden.

Olmesartanmedoxomil hat keine signifikanten Effekte auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin oder die Pharmakokinetik von Digoxin. Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil mit Pravastatin hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik auf eine der beiden Komponenten bei gesunden Personen.

Olmesartan hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die humanen Cytochrom P-450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 in vitro und nur einen geringfügigen induzierenden Effekt auf die Aktivität von Cytochrom P-450 Enzyme bei Ratten. Es werden keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Olmesartan und anderen, durch die oben genannten Cytochrom P-450–Enzyme metabolisierten Arzneimittel vermutet.

Potentielle Wechselwirkungen hervorgerufen durch Amlodipin in Olmesartan Amlo Spirig HC

Gleichzeitige Anwendungen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:

CYP3A4-Hemmstoffe

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z.B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Eine engmaschige Überwachung der Patienten wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann daher notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Zusätzliche Informationen

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufversagen in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich zur blutdrucksenkenden Wirkung anderer Arzneimittel.

Die Kombination von Amlodipin mit Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser Arzneimittel.

Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung wiederholter 10 mg Amlodipin-Dosen mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition. Bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, ist die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zu begrenzen.

Tacrolimus: Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Anwendung mit Amlodipin. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimusdosis angepasst werden.

mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren, wie z.B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.

Ciclosporin: In einer prospektiven Studie mit nierentransplantierten Patienten wurde bei Anwendung zusammen mit Amlodipin eine durchschnittlich 40-prozentige Erhöhung der Ciclosporin-Talspiegel beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC mit Ciclosporin kann zu einer erhöhten Ciclosporinexposition führen.

Während einer gleichzeitigen Anwendung muss eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erfolgen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Olmesartan Amlo Spirig HC bei schwangeren Patientinnen vor. Es wurden keine Tierstudien zur reproduktiven Toxizität von Olmesartan Amlo Spirig HC durchgeführt.

Olmesartan Amlo Spirig HC wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen und ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC)

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkalämie) hat (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).

Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene, bei denen eine Exposition mit Angiotensin-II-Antagonisten in utero vorliegt, sollten engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie untersucht werden.

Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC)

Die verfügbaren Daten über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften, in denen die Substanz eingenommen wurde, zeigen nicht, dass Amlodipin oder andere Kalzium-Rezeptor-Antagonisten eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit des Fötus haben. Allerdings kann das Risiko einer protrahierten Geburt bestehen.

Stillzeit

Olmesartan wird in die Muttermilch stillender Ratten ausgeschieden. Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7% geschätzt, mit einem Maximum von 15%. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Das Risiko für Neugeborene bei Exposition auf Olmesartan Amlo Spirig HC in der Muttermilch ist unbekannt.

In der Stillzeit wird Olmesartan Amlo Spirig HC nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten wiederholt auf Hypotonie untersucht werden.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit) sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen speziell zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten sein.

Olmesartan Amlo Spirig HC

Die am häufigsten bei der Behandlung mit der Olmesartan/Amlodipin Kombination berichteten Nebenwirkungen sind periphere Ödeme (11.3%), Kopfschmerzen (5.3%) und Schwindel (4.5%).

In der folgenden Tabelle sind sowohl die Nebenwirkungen der Olmesartan/Amlodipin Kombination aus klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen und Spontanberichten als auch die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen Olmesartanmedoxomil und Amlodipin basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen zusammengefasst.

Unerwünschte Wirkungen sind geordnet nach Organsystem aufgelistet. Die Häufigkeit ist definiert als: Sehr häufig, (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet. Einzelfälle von extrapyramidalem Syndrom wurden bei mit Amlodipin behandelten Patienten berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Es gibt keine Erfahrungen mit Überdosierung von Olmesartan Amlo Spirig HC. Die wahrscheinlichste Auswirkung einer Überdosierung von Olmesartanmedoxomil ist Hypotension und Tachykardie; eine Bradykardie könnte hervorgerufen werden, wenn eine parasympathische (vagale) Stimulierung vorliegt. Bei einer Überdosierung von Amlodipin kann eine exzessive periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotension und möglicherweise einer Reflex-Tachykardie erwartet werden. Über ausgeprägte und langanhaltende systemische Hypotension bis zum Schock mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.

Behandlung

Wenn die Einnahme nur kurze Zeit zurückliegt, so kann eine Magenspülung oder Auslösen von Erbrechen erwogen werden. Bei gesunden Personen konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die Aufnahme von Amlodipin deutlich vermindert.

Eine klinisch signifikante Hypotension durch eine Überdosis von Olmesartan Amlo Spirig HC bedarf einer aktiven Unterstützung des kardiovaskulären Systems, inklusive engmaschige Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Harnausscheidung. Ein Vasokonstriktor kann hilfreich sein zur Wiederherstellung von Gefässtonus und Blutdruck, vorausgesetzt, dass keine Kontraindikation vorliegt. Intravenöse Gabe von Kalziumgluconat kann nützlich sein, um die Wirkung der Kalziumkanalblockade aufzuheben.

Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Amlodipin ist anzunehmen, dass eine Hämodialyse nicht von Nutzen ist. Über die Dialysierbarkeit von Olmesartan gibt es keine Informationen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Kalziumkanalblocker.

ATC-Code

C09DB02

Wirkungsmechanismus

Olmesartan Amlo Spirig HC ist eine Kombination eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartanmedoxomil, und eines Kalziumkanalblockers, Amlodipinbesilat. Die Kombination dieser beiden Komponenten zeigt einen additiven antihypertensiven Effekt, der den Blutdruck in einem stärkeren Masse senkt als jede der beiden Komponenten alleine.

Olmesartan Amlo Spirig HC

In einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten, faktorial-design Studie über 8 Wochen war der Anteil der Patienten, die einen normalisierten Blutdruck (festgesetzt auf einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg) erreichten, höher mit der Olmesartan/Amlodipin Kombination als mit einer entsprechenden Monotherapie. (62.5% für die Olmesartan/Amlodipin Kombination 20 mg/5 mg, 70.1% für die Olmesartan/Amlodipin Kombination 40 mg/5 mg und 77.6% für die Olmesartan/Amlodipin Kombination 40 mg/10 mg im Vergleich zu 42.8% und 46.9% für Olmesartanmedoxomil 20 mg und 40 mg und 43.5% und 56.4% für Amlodipin 5 mg und 10 mg). Der Anteil der Patienten, die die Zielwerte sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdruckes erreichten, war signifikant grösser mit der Olmesartan/Amlodipin Kombination als mit einer der beiden entsprechenden Komponenten in Monotherapie (21% - 36%).

Die Behandlung mit jeder Kombinationsdosis der Olmesartan/Amlodipin Kombination führte zu einer signifikant stärkeren Reduktion des diastolischen und systolischen Blutdruckes als die entsprechenden Komponenten als Monotherapie. Die mittlere Reduktion des systolischen/diastolischen Blutdruckes war dosisabhängig: -24/-14 mmHg (20 mg/5 mg Kombination), -25/-16 mmHg (40 mg/5 mg Kombination) und -30/-19 mmHg (40 mg/10 mg Kombination). Der grösste Teil des antihypertensiven Effektes der Olmesartan/Amlodipin Kombination wurde im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht.

Eine zweite doppelblinde, randomisierte und plazebokontrollierte Studie untersuchte die Effektivität einer zusätzlichen Gabe von Amlodipin bei der Behandlung von Patienten, deren Blutdruck innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn nicht adäquat mit 20 mg Olmesartanmedoxomil eingestellt werden konnte. Der Anteil der Patienten mit normalisiertem Blutdruck (festgesetzt auf einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg) war 49.2% in der Gruppe der Patienten, die weiterhin mit 20 mg Olmesartanmedoxomil behandelt wurden und 64.3% in der Gruppe, die die Olmesartan/Amlodipin Kombination 20 mg/5 mg erhielten. Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit 20 mg Olmesartanmedoxomil behandelt wurden, führte die zusätzliche Gabe von 5 mg Amlodipin über 8 Wochen zu einer weiteren Reduktion des systolischen/diastolischen Blutdruckes von -5.8/-2.7 mmHg.

Eine weitere Studie untersuchte die Zugabe verschiedener Dosen von Olmesartanmedoxomil bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert war nach 8 Wochen Therapie mit 5 mg Amlodipin. Das Verhältnis von Patienten mit normalisiertem Blutdruck (festgesetzt auf einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg) war 35.9% in der Gruppe, die weiterhin mit 5 mg Amlodipin behandelt wurde, 62.0% in der Gruppe, die mit der Olmesartan/Amlodipin Kombination 20 mg/5 mg behandelt wurde und 64.5% in der Gruppe, die mit der Olmesartan/Amlodipin Kombination 40 mg/5 mg behandelt wurde. Im Vergleich zu den Patienten, die weiterhin mit 5 mg Amlodipin alleine behandelt wurden führte die Zugabe von 20 mg Olmesartanmedoxomil über 8 Wochen zu einer weiteren Reduktion des systolischen/diastolischen Blutdruckes von -5.8/-3.7 mmHg und die Zugabe von 40 mg Olmesartanmedoxomil über 8 Wochen führte zu einer weiteren Reduktion des systolischen/diastolischen Blutdruckes von -7.1/-3.8 mmHg.

Eine Titrierung der Dosis von der Olmesartan/Amlodipin Kombination 20 mg/5 mg zur Olmesartan/Amlodipin Kombination 40 mg/5 mg bei Patienten, die mit der niedrigeren Kombinationsdosis nicht den Zielwert des Blutdruckes erreichten, führte zu einer weiteren mittleren Reduktion des systolischen/diastolischen Blutdruckes um -10.6/-6.2 mmHg. Eine ähnliche Titrierung der Dosis der Olmesartan/Amlodipin Kombination 40 mg/5 mg zur Olmesartan/Amlodipin Kombination 40 mg/10 mg führte zu einer weiteren mittleren Reduktion des systolischen/diastolischen Blutdruckes auf -12.3/-8.2 mmHg.

Bei Patienten, die nicht adäquat mit Amlodipin 5 mg kontrollierbar sind, kann Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg eine bessere Kontrolle des Blutdruckes erreichen als Amlodipin 10 mg, dies mit weniger Ödemen. Bei Patienten, die mit Amlodipin 10 mg adäquat eingestellt sind, die aber unter inakzeptablen Ödemen leiden, kann Olmesartan Amlo Spirig HC 20 mg/5 mg eine gleich gute oder sogar bessere Blutdruckeinstellung bewirken, dies mit weniger Ödemen als Nebenwirkung.

Die drei durchgeführten Studien bestätigten, dass der blutdrucksenkende Effekt der Olmesartan/Amlodipin Kombination, verabreicht einmal pro Tag, über den gesamten Tagesverlauf erhalten blieb mit einem Trough-to-Peak-Verhältnis von 71% - 82% für die systolische und diastolische Antwort und mit einer 24-Stunden-Effektivität, die durch ambulante Blutdruckmessungen bestätigt werden konnte.

Der antihypertensive Effekt der Olmesartan/Amlodipin Kombination war unabhängig von Alter und Geschlecht und war gleich bei Patienten mit oder ohne Diabetes.

In Follow-up-Studien war der antihypertensive Effekt der Olmesartan/Amlodipin Kombination auch bei langfristiger Therapie anhaltend. Ein bei Bedarf zusätzlich eingesetztes Diuretikum (Hydrochlorothiazid) verstärkte den blutdrucksenkenden Effekt der Olmesartan/Amlodipin Kombination.

Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC)

Olmesartanmedoxomil als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC ist ein selektiver Angiotensin II Typ 1 (AT₁) Rezeptor-Antagonist. Nach Aufnahme wird Olmesartanmedoxomil schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Angiotensin II ist das primär vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathophysiologie der Hypertension. Die Wirkungen von Angiotensin II sind Vasokonstriktion, Stimulation von Synthese und Freisetzung von Aldosteron, kardiale Stimulation und renale Reabsorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorische und aldosteronfreisetzende Wirkung von Angiotensin II durch Blockade der Bindung an den AT₁ Rezeptor im Gewebe, unter anderem in den glatten Muskelzellen der Gefässe und in der Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig von der Quelle oder der Art der Synthese von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus von Olmesartan auf Angiotensin II (AT₁) Rezeptoren führt zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Renin und Angiotensin I und II und einem moderaten Abfall der Aldosteronkonzentration im Plasma.

Bei Hypertension bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, langanhaltende Absenkung des arteriellen Blutdruckes. Es gibt keinen Hinweis auf eine first-dose-Hypotonie, auf Tachyphylaxie während langfristiger Behandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie.

Bei einmal täglicher Gabe ruft Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit Hypertension eine effektive und sanfte Absenkung des Blutdruckes hervor, die mit der Tagesdosis über 24 Stunden anhält. Eine Dosierung einmal täglich hat den gleichen Effekt auf den Blutdruck wie eine auf 2 Einnahmen pro Tag verteilte Dosis.

Bei kontinuierlicher Behandlung wird eine maximale Absenkung der Hypertonie etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, jedoch ist ein substantieller Anteil des blutdrucksenkenden Effektes bereits nach 2-wöchiger Behandlung sichtbar.

Die Auswirkung von Olmesartanmedoxomil auf die Mortalität und Morbitität ist noch nicht bekannt.

In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4'447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann.

Während der medianen Beobachtungsdauer von 3.2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8.2% (178 von 2'160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9.8% (210 von 2'139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4.3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4.2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0.7%) vs. 3 Patienten (0.1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0.6%) vs. 8 Patienten (0.4%)), nicht-tödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0.8%) vs. 26 (1.2%)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0.5%) vs. 12 Patienten (0.5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1.2%) vs. 15 Patienten (0.7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.

In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.

Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3.1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschliesslich ACE-Hemmern.

Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41.1%) und bei 129 Patienten (45.4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0.97 (95% CI 0.75 bis 1.24); p-Wert 0.791) auf.

Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14.2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18.7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3.5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1.1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6.7%) vs. 20 (7.0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2.8%) vs. 11 (3.9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1.1%) vs. 7 (2.5%).

Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC)

Amlodipin als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC ist ein Kalziumkanalblocker, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen durch die spannungsabhängigen L-Typ-Kanäle im Herzen und in glatter Muskulatur inhibiert. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefässspezifisch mit einer stärkeren Wirkung auf die glatten Muskelzellen der Gefässe als auf die Zellen der Herzmuskulatur. Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt auf die arterielle glatte Muskulatur, der zu einem verringerten peripheren Widerstand und dadurch verringertem Blutdruck führt.

Bei hypertensiven Patienten bewirkt Amlodipin eine dosisabhängige, langanhaltende Absenkung des arteriellen Blutdruckes. Es gibt keinen Hinweis auf eine first-dose-Hypotonie, auf Tachyphylaxie während langfristiger Behandlung oder auf eine Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen der Therapie.

Bei Behandlung von hypertensiven Patienten mit therapeutischen Dosen ruft Amlodipin eine effektive Reduktion des Blutdruckes in liegender, sitzender und stehender Position hervor. Eine langfristige Behandlung mit Amlodipin ist nicht assoziiert mit signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz oder der Katecholaminkonzentrationen im Plasma. Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führen therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer reduzierten renalen vaskulären Resistenz und einer erhöhten glomerulären Filtrationsrate sowie effektivem Plasmafluss in der Niere, ohne Veränderungen in der Filtrationsfraktion oder Proteinurie hervorzurufen.

Weitere Informationen

In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die «ONTARGET»–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die «VA NEPHRON-D»-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der «ALTITUDE»-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Pharmakodynamik

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».

Olmesartan Amlo Spirig HC

Absorption

Nach oraler Aufnahme von Olmesartan Amlo Spirig HC werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan und Amlodipin nach 1.5 - 2 Stunden bzw. 6 - 8 Stunden erreicht.

Die gleichzeitige Aufnahme mit Nahrungsmitteln hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan und Amlodipin von Olmesartan Amlo Spirig HC.

Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC)

Absorption

Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt schnell durch Esterasen in der Darmschleimhaut und im Blut der Portalvene in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Reste von Medoxomil konnten in Plasma oder Ausscheidungen nicht nachgewiesen werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan als Tablettenformulation war 25.6%.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) von Olmesartan wird innerhalb von 2 Stunden nach oraler Aufnahme von Olmesartanmedoxomil erreicht. Die Plasmakonzentration von Olmesartan vergrössert sich annähernd linear mit steigender Einzeldosis bis zu 80 mg.

Nahrungsaufnahme hat einen minimalen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan, daher kann Olmesartan zeitgleich mit der Nahrung aufgenommen werden.

Klinisch relevante Geschlechtsunterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik konnten nicht festgestellt werden.

Distribution

Olmesartan liegt zu einem grossen Teil an Plasmaproteine gebunden vor (99.7%), aber das Potential einer klinisch relevanten Interaktion mit Verdrängung von anderen, gleichzeitig applizierten proteingebundenen Substanzen von der Plasmaproteinbindung ist gering (bestätigt durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Interaktion zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Applikation ist gering (16 - 29 Liter).

Metabolismus

Die totale Plasmaclearance von Olmesartan war typischerweise 1.3 l/h (CV, 19%) und war relativ langsam im Vergleich zum Passagevolumen der Leber (ca. 90 l/h). Nach Aufnahme einer einzelnen oralen Dosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurde 10% - 16% der verabreichten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (die überwiegende Mehrheit innerhalb 24 Stunden nach Aufnahme) und der verbleibende Teil der Radioaktivität über die Faeces ausgeschieden. Ausgehend von einer systemischen Verfügbarkeit von 25.6% kann eine Ausscheidung des aufgenommenen Olmesartan über die Niere (ca. 40%) und durch hepatobiliäre Exkretion (ca. 60%) errechnet werden. Sämtliche aufgefangene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Ein anderes signifikantes metabolisches Produkt wurde nicht identifiziert. Der enterohepatische Kreislauf von Olmesartan ist minimal. Aufgrund des grossen Anteils der biliären Exkretion von Olmesartan ist eine Anwendung bei Patienten mit biliärer Obstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Elimination

Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Olmesartan liegt zwischen 10 und 15 Stunden nach wiederholter oraler Applikation. Der Steady state wird nach der ersten Dosis erreicht, eine weitere Akkumulierung nach 14-tätiger Anwendung lässt sich nicht feststellen. Die renale Clearance ist näherungsweise 0.5 - 0.7 l/h und ist unabhängig von der Dosis.

Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC)

Absorption

Nach oraler Aufnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin im Gastrointestinaltrakt langsam absorbiert. Die Absorption von Amlodipin wird durch gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln nicht beeinträchtigt. Die absolute Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes wird auf 64% - 80% geschätzt. Die maximale Plasmakonzentration wird 6 - 12 Stunden nach Aufnahme erreicht.

Distribution

Das Distributionsvolumen ist ungefähr 20 l/kg. Das pKa von Amlodipin liegt bei 8.6. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt ungefähr 98%.

Metabolismus

Amlodipin wird extensiv in inaktive Metaboliten metabolisiert. Ungefähr 60% der verabreichten Dosis wird durch den Urin ausgeschieden, etwa 10% davon in der unveränderten Form von Amlodipin.

Elimination

Die Halbwertszeit im Plasma beträgt zwischen 35 und 50 Stunden. Die Steady-state Plasmakonzentrationen werden nach Applikation über 7 - 8 aufeinanderfolgenden Tage erreicht.

Olmesartanmedoxomil und Amlodipin (als wirksame Bestandteile von Olmesartan Amlo Spirig HC) Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (Alter unter 18 Jahre)

Pharmakokinetische Daten bei pädiatrischen Patienten sind nicht vorhanden.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Bei hypertensiven Patienten ist die AUC (Area under the curve) von Olmesartan im Steady state bei älteren Patienten (65 - 75 Jahre) um 35% gegenüber den Werten der Gruppe jüngerer Patienten erhöht; bei Patienten älter als 75 Lebensjahre um 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Diese Erhöhung kann zumindest teilweise auf eine im Durchschnitt verminderte Nierenfunktion bei dieser Altersgruppe zurückgeführt werden. Die empfohlene Dosierung bei älteren Patienten ist entsprechend der Empfehlung bei jüngeren Patienten, jedoch sollte eine Steigerung der Dosis bei älteren Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.

Nach oraler Aufnahme von Amlodipin ist der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration bei älteren Patienten vergleichbar mit den jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten ist die Clearance von Amlodipin im Allgemeinen verringert mit einem Anstieg in der AUC und der Halbwertszeit durch Elimination.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist die AUC von Olmesartan während der Steady State Plasmakonzentration um 62% bei milder, 82% bei moderater und 179% bei schwerer Niereninsuffizienz erhöht, dies im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Amlodipin wird extensiv in inaktive Metaboliten umgewandelt. 10% des Wirkstoffes wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die Veränderungen der Plasmakonzentration von Amlodipin korreliert nicht mit dem Ausmass der Nierenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten kann Amlodipin im normalen Dosierungsschema angewendet werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Leberfunktionsstörung

Nach der oralen Verabreichung einer einzelnen Dosis von Olmesartan sind die Werte der AUC bei Patienten mit milder bzw. moderater Leberfunktionsstörung um 6% bzw. 65% gegenüber den Werten bei gesunden Kontrollgruppen gesteigert. Die ungebundene Fraktion von Olmesartan 2 Stunden nach Aufnahme bei gesunden Personen, bei Patienten mit milder Leberfunktionsstörung und bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung ist 0.26%, 0.34% und 0.41%. Nach wiederholter Gabe bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung ist die mittlere AUC von Olmesartan wiederum 65% der Werte bei gesunden gemachten Kontrollen.

Die maximale Plasmakonzentration von Olmesartan ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und bei gesunden Personen vergleichbar. Es liegen keine Daten über Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Die Clearance von Amlodipin ist bei Patienten mit verminderter Leberfunktion herabgesetzt, die Halbwertszeit entsprechend verlängert mit einem resultierendem Anstieg der AUC um 40% - 60% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund der präklinischen Toxizitätsprofile der einzelnen Substanzen wird keine Verstärkung der Toxizität für die Kombination erwartet, da jede Substanz unterschiedliche Zielorgane hat, d.h. Olmesartanmedoxomil die Nieren und Amlodipin das Herz.

Bei einer dreimonatigen Toxizitätsstudie mit Mehrfachgabe an Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Olmesartanmedoxomil/Amlodipin die folgenden Veränderungen beobachtet: Abnahme der roten Blutzell-Parameter und renale Veränderungen, die eventuell Olmesartanmedoxomil-Komponente zugeschrieben werden könnten, Veränderungen an Darm und Nebennieren, sowie Hypertrophien der Brustdrüsengänge, die eventuell der Amlodipin-Komponente zugeschrieben werden könnten. Diese Veränderungen führten weder zu einer Verstärkung der bereits früher beobachteten und bestehenden Toxizität der beiden Einzelkomponenten, noch riefen sie neue Toxizitäten hervor. Es wurden auch keine toxikologisch synergistischen Wirkungen beobachtet.

Die Kombination von Olmesartanmedoxomil/Amlodipin führte zu einer gesteigerten Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten von Olmesartanmedoxomil.

Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC)

Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden rief Olmesartanmedoxomil ähnliche Wirkungen wie andere AT₁-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hemmer hervor: Anstiege von Harnstoff-N und Kreatinin; Abnahme des Herzgewichts; Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit); histologische Anzeichen der Nierenschädigung (regenerative Läsionen des Nierenepithels, Verdickung der Basalmembran, Dilatation der Tubuli). Diese durch die pharmakologischen Wirkungen von Olmesartanmedoxomil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten und mit ACE-Hemmern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert. Bei beiden Spezies wurden eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivität sowie Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen in der Niere beobachtet. Diese Veränderungen, die auch ein Klassen-Effekt von ACE-Hemmern und anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten sind, scheinen keine klinische Relevanz zu haben.

Wie auch bei anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten wurde bei Olmesartanmedoxomil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüche bei Zellkulturen festgestellt. Bei mehreren in vivo Studien mit Olmesartanmedoxomil wurden in einer sehr hohen oralen Dosierung bis zu 2'000 mg/kg keine relevanten Auswirkungen beobachtet. Die Untersuchungen zur Genotoxizität deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Olmesartanmedoxomil sehr unwahrscheinlich sind.

Olmesartanmedoxomil war nicht karzinogen, weder bei Ratten in einer 2-Jahresstudie, noch bei Mäusen in zwei 6-Monats-Studien unter Verwendung von transgenen Modellen.

In Reproduktionsstudien an Ratten beeinflusste Olmesartanmedoxomil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen infolge der Aufnahme von Olmesartanmedoxomil reduziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Wie bei anderen Antihypertensiva erwies sich Olmesartanmedoxomil als toxischer für trächtige Kaninchen als für trächtige Ratten; es gab jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.

Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Olmesartan Amlo Spirig HC)

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen 64 Tage und Weibchen 14 Tage lang vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0.5, 1.25 und 2.5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung aufbewahren.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

66520 (Swissmedic).

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Oktober 2019.