GABAPENTIN Sandoz film tablets 800 mg

Wirkstoffe

Gabapentinum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: Excipiens pro compresso obducto.

Filmtabletten zu 600 mg oder 800 mg Gabapentin.

Epilepsie

Monotherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre(r) Generalisierung. Zusatztherapie bei Patienten ab 3 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre(r) Generalisierung.

Neuropathische Schmerzen

Zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei diabetischer Neuropathie oder postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen.

Allgemeiner Hinweis

Die Filmtabletten à 600 mg und 800 mg sind nicht teilbar. Deshalb müssen je nach Indikation und Situation Gabapentin Spirig HC, Kapseln à 100 mg, 300 mg und 400 mg eingesetzt werden.

Übliche Dosierung

Epilepsie

Mono- und Zusatztherapie für Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene

Es haben sich Tagesdosen von 900–1200 mg Gabapentin, verteilt auf drei Dosen, als wirksam gezeigt. Die Behandlung soll mit 3x täglich 300 mg vom ersten Tag an oder durch Aufdosierung gemäss folgendem Schema begonnen werden:

Bei ungenügendem Ansprechen können alle 3–4 Wochen weitere Dosissteigerungen von maximal 400 mg/Tag bis zu einer möglichen Maximaldosis von 2400 mg/Tag vorgenommen werden. Da die Wirkung allmählich eintritt, ist eine schnellere Aufdosierung nicht sinnvoll.

Zusatztherapie bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren

Die Aufdosierung auf eine erste Erhaltungsdosis von 30 mg/kg/Tag kann über drei Tage erfolgen, beginnend mit 10 mg/kg/Tag am 1. Tag, 20 mg/kg/Tag am 2. Tag und 30 mg/kg/Tag am 3. Tag. Siehe die folgenden 2 Tabellen.

Aufdosierungsschema

Erhaltungsdosis

Die maximale Tagesdosis beträgt 40 mg/kg.

Neuropathische Schmerzen

Die initiale Zieldosis beträgt 900 mg/Tag, aufgeteilt auf drei gleiche Einzeldosen. Die Behandlung kann durch Aufdosierung nach folgendem Schema begonnen werden:

Als Erhaltungsdosis ist eine Tagesdosis von 900 bis 3600 mg anzustreben, verteilt auf drei Einzeldosen. In klinischen Studien wurde die Tagesdosis nach einer Woche auf 1800 mg, nach zwei Wochen auf 2400 mg und nach drei Wochen auf 3600 mg erhöht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 80 ml/min) und bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Dosierung entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden.

* Die Tagesdosis sollte auf drei Einzelgaben verteilt werden.

** 1 Kapsel Gabapentin 300 mg jeden zweiten Tag.

Hämodialyse

Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten wird eine Anfangsdosis (Loading dose) von 300–400 mg Gabapentin empfohlen.

Danach werden 200–300 mg Gabapentin nach jeweils 4 Stunden Hämodialyse eingenommen. An dialysefreien Tagen sollte keine Behandlung mit Gabapentin Sandoz erfolgen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann eine Dosisanpassung infolge einer altersbedingt abnehmenden Nierenfunktion erforderlich sein (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen – Patienten mit Nierenfunktionsstörung»). Somnolenz (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), periphere Ödeme und Asthenie können bei älteren Patienten häufiger auftreten.

Kinder und Jugendliche

Epilepsie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gabapentin Sandoz als Monotherapie bei Kindern unter 12 Jahren und als Zusatztherapie bei Kindern unter 3 Jahren wurde nicht untersucht. Eine entsprechende Anwendung in diesen Altersgruppen wird nicht empfohlen.

Neuropathische Schmerzen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gabapentin Sandoz zur Behandlung neuropathischer Schmerzen bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht; eine Anwendung wird nicht empfohlen.

Art der Einnahme/Therapiedauer

Gabapentin Sandoz Filmtabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten erfolgen. Bei der dreimal täglichen Anwendung sollte darauf geachtet werden, dass nicht mehr als 12 Stunden zwischen zwei Einnahmezeitpunkten verstreichen. Es ist nicht notwendig, eine einmal vergessene Dosis von Gabapentin Sandoz durch eine spätere Zusatzdosis auszugleichen.

Im Gegensatz zu anderen Antiepileptika ist es bei Gabapentin Sandoz nicht notwendig, die Gabapentin-Plasmakonzentration zu bestimmen, um die Therapie mit Gabapentin Sandoz zu optimieren.

Wenn die Therapie mit Gabapentin Sandoz beendet werden soll oder eine Therapie mit einem anderen Antiepileptikum zusätzlich erfolgen soll, sollte dies aus- bzw. einschleichend über mindestens eine Woche geschehen, auch wenn es bei Gabapentin Sandoz keinerlei Hinweise auf ein Rebound-Phänomen (verstärktes Auftreten von epileptischen Anfällen bei abruptem Absetzen der Therapie) gibt.

Von anderen Antiepileptika ist jedoch bekannt, dass abruptes Absetzen der Behandlung einen Status epilepticus auslösen kann.

Für die Dauer der Anwendung ist keine bestimmte Begrenzung vorgesehen.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Anwendung bei Kindern

Zur Anwendung von Gabapentin als Monotherapie bei Kindern unter 12 Jahren und als Zusatztherapie bei Kindern unter 3 Jahren liegen bisher keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vor.

Bei Kindern – besonders mit vorbestehender Behinderung, Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorder) oder Verhaltensstörungen – können vermehrt Aggressivität, emotionale Labilität und andere psychische Nebenwirkungen auftreten. In diesen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Gabapentin Sandoz erfolgen.

Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung (>36 Wochen) mit Gabapentin Sandoz auf die Lernfähigkeit, Intelligenz und Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht ausreichend untersucht. Der Nutzen einer solchen verlängerten Therapie muss daher gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)

Systematische Untersuchungen mit Gabapentin bei Patienten ≥65 Jahre wurden nicht durchgeführt. In einer Doppelblindstudie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen wurde bei Patienten ≥65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten eine leicht erhöhte Häufigkeit von Somnolenz, peripheren Ödemen und Asthenie beobachtet. Abgesehen von diesen Ergebnissen liefern klinische Untersuchungen bei dieser Altersgruppe keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen, die von denen bei jüngeren Patienten abweichen.

DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Bei Patienten die Antiepileptika wie Gabapentin eingenommen hatten, wurden schwerwiegende, lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen wie Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) beobachtet.

Speziell zu beachten ist, dass frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie auftreten können, auch wenn keine Hautreaktion sichtbar ist. Falls solche Symptome festgestellt werden, muss der Patient sofort abgeklärt werden. Gabapentin sollte abgesetzt werden, falls keine anderen Ursachen festgestellt werden können.

Anaphylaxie und Angioödeme

Gabapentin kann Anaphylaxie und Angioödeme nach der Ersteinnahme oder während der Behandlung auslösen. Es wurde über Symptome wie Atembeschwerden, Anschwellen von Lippen, Rachen und Zunge, sowie Blutdruckabfall berichtet, welche eine Notfallbehandlung erforderten. Die Patienten müssen angewiesen werden, die Therapie beim Auftreten von Symptomen einer Anaphylaxie oder Angioödeme abzubrechen und sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Absetzen bei Epilepsiepatienten

Auch wenn es bei Gabapentin keinerlei Hinweise auf Rebound-Anfälle gibt, kann das abrupte Absetzen von Antikonvulsiva bei Epilepsiepatienten einen Status epilepticus auslösen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Epilepsie/Absencen

Gabapentin Sandoz ist im Allgemeinen nicht wirksam gegen Absencen und kann diesen Anfallstyp bei einigen Patienten sogar verschlechtern. Deshalb sollte Gabapentin Sandoz bei Mischformen der Epilepsie, die auch Absencen beinhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

ZNS-Dämpfung

Wie andere Antiepileptika entfaltet Gabapentin Sandoz seine Wirkung am zentralen Nervensystem (ZNS) und kann zu Sedierung (Schläfrigkeit, Müdigkeit), Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen. Dies kann zu vermehrten unfallbedingten Verletzungen (Stürze) führen. Nach Markteinführung wurde zudem auch über Verwirrtheit, Bewusstseinsverlust und psychische Beeinträchtigung berichtet. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, insbesondere zu Behandlungsbeginn und nach einer Dosiserhöhung Vorsicht walten zu lassen, bis sie mit den möglichen Auswirkungen der Behandlung vertraut sind.

Gleichzeitige Anwendung mit Opioiden und anderen ZNS-dämpfenden Arzneimitteln

Bei Patienten, welche gleichzeitig mit Opioiden behandelt werden müssen, kann der Gabapentin-Spiegel erhöht sein. Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit ZNS-dämpfenden Arzneimitteln (einschliesslich Opioiden) benötigen, sollten sorgfältig auf die Anzeichen einer Dämpfung des ZNS, wie z.B. Schläfrigkeit, Sedierung und Atemdepression beobachtet werden, und die Dosis von Gabapentin oder des gleichzeitig verabreichten ZNS-dämpfenden Arzneimittels (einschliesslich Opioiden) sollte entsprechend reduziert werden (siehe «Interaktionen»).

Vorsicht ist angezeigt, falls Gabapentin zusammen mit Opioiden verschrieben wird, da das Risiko einer ZNS-Dämpfung besteht. In einer populationsbasierten, verschachtelten Fall-Kontroll-Beobachtungsstudie mit Opioidkonsumenten war die gleichzeitige Verschreibung von Opioiden und Gabapentin im Vergleich zur alleinigen Verschreibung von Opioiden mit einem erhöhten Risiko für opioid-bedingte Todesfälle verbunden (adjusted odds ratio [aOR], 1.49 [95% KI, 1.18 bis 1.88, p<0.001]).

Atemdepression

Gabapentin wurde mit schwerer Atemdepression in Verbindung gebracht. Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion, Atemwegs- oder neurologischen Erkrankungen, Niereninsuffizienz, gleichzeitiger Einnahme von ZNS-dämpfenden Arzneimitteln und ältere Patienten haben ein höheres Risiko für diese schwere Nebenwirkung. Für diese Patienten muss die Dosis ggf. angepasst werden.

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Gabapentin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Missbrauch und Abhängigkeit

Nach Markteinführung wurden Fälle von Gabapentin-Missbrauch und -Abhängigkeit berichtet. Ein möglicher Arzneimittelmissbrauch sollte in der Anamnese sorgfältig abgeklärt werden. Mit Gabapentin Sandoz behandelte Patienten sind auf Zeichen einer missbräuchlichen Anwendung zu überwachen.

Rhabdomyolyse

Bei mit Gabapentin behandelten Patienten wurden Einzelfälle von Rhabdomyolyse berichtet. Dies sollte differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden, wenn unter der Behandlung mit Gabapentin Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der Skelettmuskulatur auftreten und/oder erhöhte Creatinkinase-Werte gemessen werden, ohne dass es eine alternative Erklärung für diese Veränderungen gibt.

Weitere Hinweise

Es besteht ein Potential zur Induktion von Neoplasien (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden in vitro Studien zur Untersuchung einer möglichen Hemmung der wichtigsten Cytochrom P450 Enzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4) durch Gabapentin durchgeführt. Nur unter der höchsten getesteten Konzentration (171 µg/ml; 1 mM; ca. 15x C_max bei 3600 mg/d) konnte eine leichte Hemmung (14–30%) des Isoenzyms CYP2A6 beobachtet werden. Bei den anderen getesteten Isoenzymen wurde bei Gabapentin-Konzentrationen bis 171 µg/ml keine Hemmung beobachtet.

Andere Antikonvulsiva: Gezielte pharmakokinetische Untersuchungen zu möglichen Wechselwirkungen von Gabapentin mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie (Phenytoin, Valproinsäure, Carbamazepin, Phenobarbital) liessen keine Beeinflussung der Plasmaspiegel von Gabapentin und der gleichzeitig verabreichten anderen Antiepileptika erkennen.

Das pharmakokinetische Profil von Gabapentin bei wiederholter Gabe (Steady-State-Pharmakokinetik) ist für Patienten und gesunde Probanden ähnlich.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Gabapentin und oralen Kontrazeptiva (einschliesslich Norethisteron und/oder Ethinylestradiol) führte zu keiner klinisch relevanten gegenseitigen Beeinflussung der Steady-State-Pharmakokinetik der jeweiligen Komponenten.

Naproxen: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen-Natrium Kapseln (250 mg) mit Gabapentin (125 mg) scheint die Menge des resorbierten Gabapentins um 12–15% zu erhöhen. Gabapentin hatte keinen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Naproxen. Diese Dosen sind für beide Substanzen tiefer als die therapeutischen Dosen. Das Ausmass der Interaktion innerhalb der empfohlenen Dosisbereiche der beiden Substanzen ist unbekannt.

Hydrocodon: Die gleichzeitige Verabreichung von Gabapentin (125–500 mg) erniedrigt die C_max- und AUC-Werte von Hydrocodon (10 mg) dosisabhängig im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Hydrocodon. Die C_max- und AUC-Werte sind 3–4% tiefer nach Verabreichung von 125 mg Gabapentin und 21–22% tiefer nach Verabreichung von 500 mg Gabapentin. Der Mechanismus für diese Interaktion ist nicht bekannt. Hydrocodon erhöht den AUC-Wert von Gabapentin um 14%. Das Ausmass der Interaktion bei anderen Dosierungen ist unbekannt.

Opioide und andere ZNS-dämpfenden Arzneimittel: Es gibt Spontanmeldungen und Literaturberichte über Atemdepression, Sedierung und Todesfälle im Zusammenhang mit Gabapentin und gleichzeitiger Anwendung von ZNS-dämpfenden Arzneimitteln (einschliesslich Opioiden). In einigen dieser Berichte hielten die Autoren die Kombination von Gabapentin mit Opioiden für besonders besorgniserregend bei gebrechlichen Patienten, bei älteren Patienten, bei Patienten mit schweren Vorerkrankungen der Atemwege, mit Polypharmazie und bei Patienten mit Suchterkrankungen.

Morphin: In der Literatur wurde beschrieben, dass die Verabreichung einer 60 mg Morphin controlled-release Kapsel 2 h vor einer 600 mg Kapsel Gabapentin die mittlere AUC von Gabapentin um 44% erhöhte im Vergleich zur Verabreichung ohne Morphin. Die pharmakokinetischen Parameter von Morphin wurden nicht beeinflusst, wenn Gabapentin 2 h nach Morphin angewendet wurde. Das Ausmass der Interaktion bei anderen Dosierungen ist unbekannt.

Cimetidin: Nach 4x täglicher Einnahme von 300 mg Cimetidin verringerte sich die scheinbare orale Clearance von Gabapentin um 14% und die Kreatinin-Clearance um 10%. Folglich verändert Cimetidin die renale Ausscheidung sowohl von Gabapentin als auch von Kreatinin, einem endogenen Marker für die renale Funktion. Es wird nicht erwartet, dass die geringfügige Verringerung der Ausscheidung von Gabapentin durch Cimetidin klinisch relevant ist. Der Effekt von Gabapentin auf Cimetidin wurde nicht untersucht.

Antazida: Die gleichzeitige Einnahme von Gabapentin und Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida kann die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24% vermindern. Gabapentin Sandoz sollte deshalb nicht vor Ablauf von 2 Stunden nach Einnahme eines solchen Antazidums verabreicht werden.

Probenecid: Die Ausscheidung von Gabapentin über die Nieren (renale Elimination) wird durch Probenecid nicht verändert. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung beeinflusst die Pharmakokinetik von Gabapentin nicht.

Schwangerschaft

Risiko in Verbindung mit epileptischen Anfällen und antiepileptischen Arzneimitteln im Allgemeinen

Das Risiko für Geburtsfehler ist bei Nachkommen von Müttern, die mit einem antiepileptischen Arzneimittel behandelt wurden, um das 2- bis 3-Fache erhöht.

Am häufigsten sind Lippen-Gaumen-Spalten, Fehlbildungen im Herz-Kreislauf-System und Neuralrohrdefekte zu beobachten.

Eine kombinierte antiepileptische Arzneimitteltherapie kann mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergehen als die Monotherapie, sodass eine Monotherapie vorgezogen werden sollte, wann immer dies möglich ist. Frauen, bei denen der Eintritt einer Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die sich im gebärfähigen Alter befinden, sollten fachärztlich beraten werden, und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der antiepileptischen Behandlung überprüft werden. Eine antiepileptische Therapie sollte nicht abrupt abgebrochen werden, da dies zum erneuten Auftreten von Anfällen mit möglicherweise ernsthaften Folgen für Mutter und Kind führen kann. In seltenen Fällen wurde eine Entwicklungsverzögerung bei Kindern von Müttern mit Epilepsie beobachtet. Ob die Entwicklungsverzögerung auf genetische oder soziale Faktoren, die Epilepsie der Mutter oder die antiepileptische Behandlung zurückzuführen ist, lässt sich nicht differenzieren.

Risiko in Verbindung mit Gabapentin

Gabapentin passiert die menschliche Plazenta.

Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Gabapentin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter übersteigt klar das mögliche Risiko für den Fötus.

Es gibt Berichte über kongenitale Missbildungen und negative Auswirkungen auf die Schwangerschaft bei Verwendung von Gabapentin. Man verfügt jedoch über keine geeigneten und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und deshalb kann keine abschliessende Aussage darüber gemacht werden ob Gabapentin, wenn es während der Schwangerschaft eingenommen wird, gelegentlich mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen oder anderen negativen Auswirkungen auf die Entwicklung verbunden ist.

Stillzeit

Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen durch Gabapentin für den Säugling nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden können, sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Gabapentin Sandoz (unter Berücksichtigung der Bedeutung der antiepileptischen Gabapentin Sandoz-Behandlung für die Mutter) eingestellt werden.

Gabapentin Sandoz kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.

Inzidenz in kontrollierten klinischen Studien

Die folgende Tabelle zeigt während der Behandlung aufgetretene Symptome, die bei mindestens 1% der Patienten mit partiellen epileptischen Anfällen in Placebo-kontrollierten Studien mit adjuvanter Therapie oder die in mindestens 1% der Patienten mit neuropathischen Schmerzen in Placebo-kontrollierten Studien beobachtet wurden. In den Placebo-kontrollierten Epilepsie-Studien mit adjuvanter Therapie wurde entweder Gabapentin oder Placebo zur bestehenden antiepileptischen Therapie der Patienten hinzugefügt.

Übersicht der während der Behandlung bei ≥1% der Gabapentin-behandelten Patienten aufgetretenen Symptome in placebo-kontrollierten Studien

^a Schliesst gleichzeitige antiepileptische Medikation ein.

Zusätzliche in klinischen Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse

Bei klinischen Studien mit Monotherapie wurden keine bisher nicht aufgelisteten oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet.

Ereignisse, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer mit Epilepsie in klinischen Studien mit Gabapentin als adjuvanter Therapie aufgetreten sind und nicht im vorherigen Abschnitt beschrieben sind, werden im Folgenden aufgeführt:

Blut und lymphatisches System: Purpura, meistens beschrieben als Bluterguss infolge eines physischen Traumas.

Nervensystem: Hyperkinesie, verminderte, erhöhte oder fehlende Reflexe, Parästhesie, Angst, Feindseligkeit, Krämpfe, Agitiertheit. Bei höheren Dosen, sowie bei älteren Menschen können solche zentralnervösen Nebenwirkungen vermehrt auftreten.

Augen: Gestörtes Sehvermögen, meistens als visuelle Störung beschrieben.

Herz/Gefässsystem: Hypertension.

Respirationstrakt: Pneumonie.

Gastrointestinales System: Anorexia, Gingivitis.

Muskelskelettsystem: Arthralgie.

Urogenitales System: Harnwegsinfektion.

Allgemein: Malaise, Gesichtsödeme, Gewichtsabnahme, (Brust-) Schmerzen.

Pädiatrische Anwendung

Die am häufigsten bei der Anwendung von Gabapentin in Kombination mit anderen Antiepileptika beobachteten unerwünschten Ereignisse bei Kindern von 3 bis 12 Jahren, welche nicht mit gleicher Häufigkeit bei Placebo-behandelten Patienten auftraten, waren virale Infektion (10,9% gegenüber 3,1% Placebo), Fieber (10,1% / 3,1%), Übelkeit und/oder Erbrechen, Schläfrigkeit.

Bei 7% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen beendet. Da Gabapentin in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung der Epilepsie verabreicht wurde, kann die Frage eines Kausalzusammenhangs nicht eindeutig geklärt werden.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Plötzliche, unerwartete Todesfälle wurden berichtet, ein kausaler Zusammenhang mit der Gabapentin-Behandlung wurde aber nicht gezeigt. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse aus der Post-Marketing-Überwachung schliessen Harninkontinenz, Pankreatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Stürze, Bewusstseinsverlust, Störungen der Sexualfunktion (einschliesslich Veränderungen der Libido, Ejakulationsstörungen und Anorgasmie), insbesondere bei Diabetespatienten Hyperglykämie und Hypoglykämie (möglicher Kausalzusammenhang) und erhöhte Leberfunktionswerte (unter anderem Transaminasenanstieg) ein.

Seltene Fälle von Atemdepression wurden berichtet.

Es wurden auch Einzelfälle berichtet von: Rhabdomyolyse, Herzinsuffizienz, Halluzinationen, Myasthenie, Nierenversagen, Anaphylaxie, Angioödeme, generalisiertes Ödem, Photosensitivitätsreaktionen, allergische Reaktionen inklusive Urticaria, Alopezie, Brustschmerzen/Angina pectoris, Hypertrophie der Brust, Gynäkomastie, choreatiforme oder athetotische Bewegungsstörungen, Dyskinesie und Dystonie, Myoklonus, Palpitation, Tinnitus, Hepatitis, Ikterus, Kreatinkinase-Erhöhungen, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Hyponatriämie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Überempfindlichkeit einschliesslich systemischer Reaktionen, Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom). Ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel wurde auch in diesen Fällen nicht gezeigt.

Unerwünschte Wirkungen nach abruptem Absetzen von Gabapentin wurden ebenfalls beobachtet. Am häufigsten traten Angstzustände, Schlaflosigkeit, Nausea, Schmerzen und Schwitzen auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Einzelne Fälle von Gabapentin-Überdosierung beim Menschen mit einer Einmaldosis bis zu 49 g Gabapentin sind bekannt geworden.

In allen Fällen kam es zu einer vollständigen Erholung, eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde nicht beobachtet.

Als Symptome einer Überdosierung traten Schwindel, Doppeltsehen, Sprechstörungen, Schläfrigkeit, Bewusstseinsverlust, Lethargie und leichte Diarrhoe auf.

Eine verminderte Resorption von Gabapentin bei höheren Dosen (und damit bei Überdosierung) dürfte der Grund für die begrenzte Toxizität von Gabapentin bei Überdosierung sein.

Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. Dies ist – wie die Erfahrung zeigt – normalerweise nicht erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion könnte eine Hämodialyse angezeigt sein.

ATC-Code

N03AX12

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Der genaue Wirkmechanismus hinsichtlich antikonvulsiver und analgetischer Aktivität von Gabapentin ist nicht bekannt.

Gabapentin ist strukturell mit dem Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) verwandt, aber sein Wirkungsmechanismus unterscheidet sich von dem anderer Arzneistoffe, die mit GABA-Synapsen in Wechselwirkung treten, wie z.B. Valproat, Barbiturate, Benzodiazepine, GABA-Transaminase-Inhibitoren, Hemmstoffe der GABA-Aufnahme, GABA-Agonisten oder GABA-Prodrugs.

Im Tiermodell passiert Gabapentin leicht die Blut-Hirn-Schranke und verhindert in einer Reihe von Epilepsie-Tiermodellen Anfälle. Gabapentin besitzt weder eine Affinität für GABA_A oder GABA_B Rezeptoren, noch verändert es den Metabolismus von GABA. Es bindet an keine anderen Neurotransmitter-Rezeptoren des Hirns und interagiert nicht mit Natriumkanälen. Gabapentin bindet mit hoher Affinität an die α2δ (Alpha-2-Delta) Untereinheiten spannungsabhängiger Kalziumkanäle. Die Bindung an die α2δ Untereinheiten scheint mit der Antianfall-Wirkung von Gabapentin bei Tieren in Verbindung zu stehen. Ein Breitspektrum-Screening zeigte für Gabapentin keine anderen Zielstrukturen als α2δ.

Anhaltspunkte aus mehreren präklinischen Modellen weisen darauf hin, dass die pharmakologische Aktivität von Gabapentin über die Bindung an α2δ durch eine Reduktion der Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter (z.B. Glutamat, Substanz P) in Regionen des Zentralnervensystems vermittelt werden könnte. Diese Aktivität könnte der antikonvulsiven Wirkung von Gabapentin zugrunde liegen. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch ermittelt werden.

Gabapentin zeigt auch in mehreren Schmerz-Tiermodellen Wirksamkeit. Die spezifische Bindung an die α2δ Untereinheiten resultiert wahrscheinlich in verschiedenen Aktivitäten, welche für die analgetische Wirksamkeit im Tiermodell verantwortlich sind. Die analgetische Wirkung von Gabapentin findet möglicherweise sowohl im Rückenmark wie auch in höheren Ebenen des Gehirns durch eine Interaktion mit absteigenden schmerz-hemmenden Bahnen statt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Absorption

Nach oraler Verabreichung werden maximale Gabapentin-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2–3 Stunden erreicht. Es besteht keine Dosislinearität für AUC und maximale Plasmaspiegel bereits ab Dosen von 100 mg. Die Plasmakonzentration nimmt mit steigender Dosis zu, ist jedoch bereits ab niedrigen Dosen von Gabapentin unterproportional zur verabreichten Menge Wirkstoff. Die Bioverfügbarkeit nimmt mit steigender Dosis ab und beträgt bei 300 mg und 400 mg Kapseln etwa 59% bzw. 51%, bei 1200 mg und 2400 mg 47% bzw. 34%. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gabapentin.

Die Pharmakokinetik von Gabapentin wird bei wiederholter Verabreichung nicht verändert, und Gabapentin-Plasmakonzentrationen im Steady State lassen sich aus den pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe ableiten. Obwohl die Gabapentin Plasmakonzentrationen bei den klinischen Studien in der Regel zwischen 2 µg/ml und 20 µg/ml lagen, besteht keine unmittelbare Korrelation zwischen Plasmakonzentration und Verträglichkeit bzw. Wirksamkeit.

Distribution

Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 l. Bei Epilepsie-Patienten betragen die Gabapentin-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis etwa 20% der entsprechenden Pre-dose-Plasmaspiegel von Gabapentin im Steady State.

Metabolismus

Es gibt keine Hinweise auf eine Metabolisierung von Gabapentin beim Menschen.

Gabapentin führt nicht zu einer Enzyminduktion der für die Metabolisierung von Arzneistoffen verantwortlichen Enzyme (mischfunktionelle Oxidasen der Leber).

Elimination

Gabapentin wird ausschliesslich renal ausgeschieden. Die Elimination des Wirkstoffs aus dem Plasma lässt sich bei niedrigen Dosen am besten durch eine lineare Pharmakokinetik beschreiben. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 5–7 Stunden. In Einzelfällen und insbesondere bei hohen Dosen kann sie bis zu 15 Stunden betragen, was auf eine zweistufige Eliminationskinetik zurückzuführen ist. Dies ist klinisch aber nicht relevant.

Tabellarische Übersicht

Übersicht über die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Gabapentin (% relative Standardabweichung) im Steady State bei oraler Verabreichung in 8-stündigem Abstand.

C_max = Maximale Plasmakonzentration.

t_max = Zeitpunkt von C_max.

t_½ = Eliminationshalbwertszeit.

AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.

Ae = Mit dem Urin ausgeschiedene Mengen Gabapentin.

NB = Nicht bestimmt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten führen die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zu einer Herabsetzung der Gabapentin-Plasma-Clearance und zu einer Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit von Gabapentin. Die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Plasmaclearance und renale Clearance sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance.

Daten zur Pharmakokinetik von Gabapentin in pädiatrischen Populationen liegen für 48 gesunde Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren vor. In der Regel ähneln die Gabapentin-Plasmaspiegel bei Kindern ab 5 Jahren bei gewichtsadaptierter Dosierung denen bei gesunden Erwachsenen. Kleinkinder und Kinder unter 5 Jahren zeigten verglichen mit älteren Kindern eine um ca. 30% tiefere Exposition (AUC) sowie niedrigere maximale Plasmakonzentrationen und eine höhere Clearance bezogen auf das Körpergewicht.

Gabapentin kann durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Mutagenität/Genotoxizität

Gabapentin war in 3 in vitro und 2 in vivo Studien weder mutagen noch genotoxisch.

Karzinogenität

Zweijahresstudien zur Kanzerogenität von Gabapentin wurden an Mäusen (200, 600 und 2000 mg/kg KG/d p.o.) und Ratten (250, 1000 und 2000 mg/kg KG/d p.o.) durchgeführt. Bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosierungsgruppe eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet.

Die maximale Gabapentin-Plasmakonzentration und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve lagen bei Ratten, die täglich 2000 mg/kg KG Gabapentin erhielten, um den Faktor 14 höher als die therapeutischen Gabapentin-Konzentrationen, die sich bei Patienten mit einer Tagesdosis von 2400 mg erzielen lassen. Tiefere Dosen, bei welchen keine Inzidenzerhöhung derartiger Tumoren beobachtet werden konnte, führten bei den Ratten zu 3–6-fach höheren Plasmakonzentrationen als beim Menschen nach einer Dosis von 3600 mg pro Tag.

Die beobachteten Pankreastumoren in männlichen Ratten unterscheiden sich histologisch deutlich von menschlichen Pankreastumoren.

Die Rattentumoren ähneln den Spontantumoren des Pankreas aus histologischen Vergleichen und der Kontrollgruppe.

Im Gegensatz zu menschlichen Pankreastumoren waren die bei der Ratte gefundenen Tumoren nicht metastasierend, nicht invasiv, zeigten keine K-ras Mutation, traten erst spät auf und hatten keinen Einfluss auf die Überlebenszeit. Unter Berücksichtigung dieser Daten und der Anreicherung von Gabapentin im Pankreas der Ratte wird ein epigenetischer hormoneller Mechanismus für die Tumorentstehung bei der Ratte angenommen. Eine Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein mögliches kanzerogenes Risiko beim Menschen erscheint auch im Hinblick auf den gegebenen Sicherheitsabstand unwahrscheinlich.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

In einer Studie zur Fertilität wurden bei Verabreichung von bis zu 2000 mg/kg/Tag Gabapentin an Ratten (entsprechend dem 27-Fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfähigkeit beobachtet.

In Studien zur Entwicklungstoxizität induzierte Gabapentin eine verzögerte Knochenbildung des Schädels, der Wirbel sowie der vorderen und hinteren Extremitäten von Nagern, was auf ein verzögertes fötales Wachstum hindeutet. Zu diesen Effekten kam es unter oraler Gabe von 1000 bzw. 3000 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse während der Organogenese und von 2000 mg/kg/Tag an Ratten vor oder während der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit, ohne dass Maternotoxizität aufgetreten wäre. Diese Dosen entsprechen mindestens dem 14-Fachen der Tagesdosis von 72 mg/kg/Tag beim Menschen.

Bei Mäusen wurden bei Gabe von 500 mg/kg/Tag (ca. 7-fache Tagesdosis beim Menschen) keine entwicklungstoxischen oder teratogenen Wirkungen beobachtet.

Zu einer erhöhten Inzidenz von Hydrouretern und/oder Hydronephrosen kam es bei Ratten in einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie bei Gabe von 2000 mg/kg/Tag, in einer Teratogenitätsstudie bei Gabe von 1500 mg/kg/Tag sowie in einer Peri- und Postnatalstudie bei Gabe von 500, 1000 und 2000 mg/kg/Tag (entsprechend mindestens der 7-fachen Tagesdosis beim Menschen). Die Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt, doch wurden sie mit Entwicklungsverzögerungen in Zusammenhang gebracht.

In einer Teratogenitätsstudie an Kaninchen wurde bei Gabe von Tagesdosen von 1500 mg/kg (ca. 20-fache Tagesdosis beim Menschen) eine erhöhte Inzidenz von Aborten aber keine erhöhte Inzidenz von Skelettvariationen oder Teratogenität beobachtet.

In einer Studie zur peri-/postnatalen Toxizität an der Ratte wurden ab 1000 mg/kg/Tag (entsprechend der 14-fachen therapeutischen Maximaldosis) bei männlichen Nachkommen eine reduzierte Gewichtsentwicklung festgestellt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Zur Eiweissbestimmung im Urin wird die spezifischere Fällungsmethode mit Sulfosalicylsäure empfohlen. Teststreifenverfahren (z.B. mit Ames N-Multistix SG^®) können falsch positive Ergebnisse liefern, wenn Gabapentin zu einer bestehenden Behandlung mit Antiepileptika zusätzlich verabreicht wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15−25°C) an einem für Kinder unerreichbaren Ort aufbewahren.

68289 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

November 2020