CANDESARTAN Zentiva Tabl 32 mg

Wirkstoff: Candesartanum cilexetilum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Tabletten (mit Bruchrille) à 4 mg, 8 mg, 16 mg und 32 mg Candesartan cilexetil.

Essentielle Hypertonie.

Herzinsuffizienz mit einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤40%, wenn ACE-Hemmer nicht toleriert werden oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden.

Candesartan Zentiva wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen.

* Bei Patienten mit einer ungenügenden Blutdrucksenkung durch Candesartan Zentiva wird eine Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum empfohlen.

** In Abständen von mindestens 2 Wochen wird durch Verdoppeln der jeweiligen Dosis bis zur Zieldosis von 32 mg oder bis zur höchsten tolerierten Dosis titriert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Begleitmedikation

Candesartan Zentiva kann zusammen mit anderen Antihypertensiva und mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, einschliesslich ACE-Hemmer, Betablocker, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel, angewendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei älteren Patienten: Es ist keine Anpassung der Initialdosierung bei älteren Patienten notwendig.

Anwendung bei Niereninsuffizienz: Es ist keine Anpassung der Initialdosis bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Reduktion der Nierenfunktion (d.h. Kreatinin-Clearance 30-89 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) notwendig. Bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) ist die klinische Erfahrung limitiert. Die Initialdosis sollte 4 mg betragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Candesartan Zentiva wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichten bis mässigen chronischen Lebererkrankungen wird eine Dosistitration empfohlen. Es sollte eine niedrige Initialdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden. Candesartan Zentiva sollte nicht an Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Die Sicherheit und die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht geprüft.

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Schwere Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Candesartan ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m²) kontraindiziert.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei Patienten, die mit Candesartan behandelt wurden, sind in sehr seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Candesartan Zentiva sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer antihypertensiven Therapie in der Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit Candesartan Zentiva ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).

Allgemeines

Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, einschliesslich Nierenarterien-Stenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken, Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet.

Bei der Behandlung von Herzinsuffizienz-Patienten mit Candesartan Zentiva kann eine Hypotonie auftreten. Wie für andere auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkende Substanzen beschrieben, kann eine Hypotonie bei Patienten mit Volumenmangel auftreten. Vor Beginn der Therapie sollte die Hypovolämie korrigiert werden und der Beginn der Behandlung sollte unter enger medizinischer Überwachung erfolgen.

Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder arteriosklerotisch zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Candesartan Zentiva) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Eine Dreifachkombination aus einem ACE Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan Zentiva wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit Nierenarterien-Stenosen

Andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Arzneimittel wie ACE-Hemmer können bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Dies könnte auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten.

Niereninsuffizienz

Wie bei anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, können bei empfindlichen Patienten unter Candesartan Zentiva Veränderungen in der Nierenfunktion erwartet werden.

Bei Hypertonikern mit schwerer Niereninsuffizienz, welche mit Candesartan Zentiva behandelt werden, sollte eine periodische Überwachung des Kalium- und Kreatininspiegels in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind Dosisanpassungen notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Erfahrungen bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz im Endstadium sind gering (z.B. Kreatinin-Clearance <15 ml/min/1,73 m² BSA).

Die Nierenfunktion sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz periodisch überprüft werden. Während der Dosistitration wird eine Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen.

Nierentransplantation

Es liegen beschränkte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Candesartan Zentiva bei Patienten mit einer Nierentransplantation vor.

Aorten- und Mitralklappen-Stenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten, die an einer hämodynamisch relevanten Aorten- oder Mitralklappen-Stenose oder an einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden, ist wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren besondere Vorsicht geboten.

Hyperkaliämie

Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit Auswirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, können gleichzeitig mit Candesartan Zentiva verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) und andere Substanzen, die die Kaliumkonzentration erhöhen (z.B. Heparin, Cotrimoxazol) zu ansteigenden Kaliumserumspiegeln bei hypertensiven Patienten führen.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Candesartan Zentiva behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit Herzinsuffizienz während der Behandlung mit Candesartan Zentiva periodisch das Serumkalium überprüft wird, insbesondere wenn gleichzeitig ACE-Hemmer und kaliumsparende Diuretika wie z.B Spironolacton eingenommen werden.

Anästhesie und operative Eingriffe

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, kann auf Grund einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems während einer Anästhesie und operativen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder eines Vasopressors gerechtfertigt ist.

In-vitro Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass CYP2C9 und CYP3A4 durch Candesartan nicht gehemmt werden.

Basierend auf in-vitro-Daten werden in-vivo keine Interaktionen mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von den Cytochrom P450 Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist.

Wirkstoffe, welche in pharmakokinetischen Studien in der Klinik untersucht wurden, sind unter anderem Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Interaktionen von klinischer Relevanz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.

Da die am Metabolismus von Acenocoumarol und Phenprocoumon beteiligten Enzyme zum grössten Teil unbekannt sind und die Interaktion mit Candesartan cilexetil nicht untersucht wurde, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Candesartan cilexetil mit den genannten Antikoagulantien Vorsicht geboten. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnung (Prothrombinzeit) ist zumindest zu Beginn der Behandlung, bei Therapieabbruch und bei Dosisänderungen unerlässlich.

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten inklusive Candesartan Zentiva beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Candesartan Zentiva kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten inklusive Candesartan zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) inklusive selektiven COX-2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure oder anderen nicht selektiven NSAR kann eine Verminderung der Blutdrucksenkung auftreten.

Die Kombination von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit nichtsteroidalen NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion führen, bis hin zu akutem Nierenversagen. Insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden Niereninsuffizienz können auch erhöhte Kaliumwerte im Serum auftreten. Die genannte Arzneimittelkombination besonders bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollen angemessen hydriert sein und die Nierenfunktion bei Beginn und während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan Zentiva kann durch andere gleichzeitig verabreichte Antihypertensiva verstärkt werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

(Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

In der Schwangerschaft ist die Anwendung von Candesartan Zentiva kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen unter Candesartan Zentiva-Behandlung müssen darauf hingewiesen werden, ehe sie eine Schwangerschaft erwägen, sodass mit dem behandelnden Arzt die angemessenen Optionen erörtert werden können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit Candesartan Zentiva sofort abzubrechen und gegebenenfalls eine alternative Therapie einzuleiten.

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten induzieren beim Menschen bekanntermassen toxische Effekte beim Fetus (Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und beim Neugeborenen (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie).

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Candesartan Zentiva darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Candesartan Zentiva essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).

Es gibt keine Untersuchungen über die Auswirkung von Candesartan Zentiva bezüglich der Reaktionsfähigkeit im Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen. Aufgrund von möglichen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit) ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Behandlung der Hypertonie

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Candesartan ein mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Allgemein waren die unerwünschten Wirkungen leicht und vorübergehend. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen hat keinen Zusammenhang mit Dosierung, Alter oder Geschlecht. Ein Absetzen der Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen war bei Candesartan cilexetil (2,4%) und Placebo (2,6%) annähernd gleich.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Candesartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach der Pharmakologie des Wirkstoffes und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im klinischen Studienprogramm CHARM, das Candesartan in Dosen bis zu 32 mg (n=3803) mit Placebo (n=3796) verglich, haben in der Candesartan-cilexetil-Gruppe 21% und in der Placebo-Gruppe 16,1% die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen beendet.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Atemwegsinfektionen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperkaliämie*, Hyponaträmie.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Schwindel*.

Funktionsstörungen der Gefässe und des Herzens

Häufig (nur bei Herzinsuffizienz-Patienten häufig): Hypotonie.

Funktionsstörungen der Atmungsorgane

Sehr selten: Husten*.

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr selten: Nausea.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: erhöhte Leberenzymwerte, abnormale Leberfunktion oder Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut

Sehr selten: Angioödem, Rash, Urtikaria, Pruritus.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Häufig: Rückenschmerzen.

Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Sehr selten: Niereninsuffizienz*, einschliesslich Nierenversagen bei empfindlichen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Sehr selten: erhöhte Spiegel von Kreatinin, Harnstoff und Kalium*.

* Diese unerwünschten Wirkungen wurden bei Hypertonie-Patienten nach Markteinführung sehr selten beobachtet, häufig hingegen in klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischen Hypertonie-Studien beobachtet wurden, sind: Brustschmerzen, Albuminurie, Fieber, Parästhesie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Hyperurikämie, Epistaxis, Ängstlichkeit, Depression, Dyspnoe, Hämaturie, Angina pectoris, Ödeme und Myokardinfarkt.

Kausale Zusammenhänge dieser unerwünschten Wirkungen mit Candesartan cilexetil sind unklar.

Labor

Im Allgemeinen hatte Candesartan keinen klinisch relevanten Einfluss auf die routinemässig bestimmten Laborwerte. Wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringes Absinken des Hämoglobins. Erhöhungen von Kreatinin, Harnstoff oder Kalium und eine Abnahme von Natrium wurden beobachtet.

Eine Zunahme von Serum-ALAT (S-GPT) wurde unter Candesartan etwas häufiger beobachtet als unter Placebo (1,3% vs. 0,5%). Für Hypertonie-Patienten, welche mit Candesartan Zentiva behandelt werden, sind keine routinemässigen Laboruntersuchungen notwendig.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird eine periodische Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung von Candesartan Zentiva in Form einer Hypotonie und Schwindel manifestieren. In Einzelfällen mit Candesartan cilexetil in Dosen von bis zu 672 mg erholten sich die Patienten.

Massnahmen

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte eine symptomatische Behandlung veranlasst und die lebensnotwendigen Funktionen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine sollten hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen mit einer Infusion, z.B. einer isotonischen Salzlösung, erhöht werden. Ein Sympathomimetikum kann verabreicht werden, wenn alle diese Massnahmen nicht ausreichen.

Candesartan kann durch Hämodialyse nicht ausgeschieden werden.

ATC-Code: C09CA06

Wirkungsmechanismus

Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie, der Herzinsuffizienz und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorgan-Schäden. Die wichtigsten physiologischen Effekte von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT₁) ausgelöst.

Candesartan cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT₁-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.

Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Dies wurde in kontrollierten klinischen Studien mit Candesartan im Vergleich zu ACE-Hemmern bestätigt. Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.

Die antagonistische Wirkung des Angiotensin II-(AT₁)-Rezeptors resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin I- sowie Angiotensin II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.

Pharmakodynamik

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan Zentiva eine dosisabhängige, langanhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes. Die antihypertensive Wirkung ist zurückzuführen auf eine Verminderung des totalen peripheren Widerstandes, während die Herzfrequenz, das Schlagvolumen und das Herzminutenvolumen nicht beeinflusst werden. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene first-dose Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei weiterführender Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung mit jeder Dosierung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten werden. Candesartan Zentiva bewirkt eine wirkungsvolle Blutdrucksenkung während des gesamten 24 Stunden Dosierungsintervalls mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt. Candesartan Zentiva kann als Monotherapie oder bei ungenügendem Ansprechen in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, wie Thiazid-Diuretika und Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, eingenommen werden. Candesartan Zentiva ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.

Candesartan Zentiva besitzt hämodynamische Effekte in der Niere. Es erhöht den renalen Blutfluss und hält die glomeruläre Filtrationsrate konstant oder erhöht diese, während der renale vaskuläre Widerstand und die Filtrationsfraktion reduziert werden.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus zeigt eine 12-wöchige Behandlung mit Candesartan Zentiva 8 mg bis 16 mg keine Auswirkungen auf die Blutglucose oder das Lipidprofil.

In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, die kognitive Funktion und die Lebensqualität an 4'937 älteren Patienten (Alter 70-89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160-179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90-99 mmHg) untersucht.

Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.

* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12.5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan-cilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.

Herzinsuffizienz

In einer hämodynamischen Studie bei 174 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) und verringerter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Auswurffraktion LVEF ≤40%) verringerte Candesartan den systemischen Gefässwiderstand und den Lungenkapillardruck.

Die Wirkung von Candesartan auf Mortalität und Morbidität wurde in zwei multinationalen, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten (NYHA-Klasse II-IV und LVEF ≤40%), die entweder mit Candesartan (n=2028) oder einer Kombination aus Candesartan und ACE-Hemmer (n=2548) behandelt wurden, untersucht. Patienten unter einer optimalen Basistherapie wurden entweder auf Placebo oder Candesartan randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder die höchste tolerierte Dosis, im Durchschnitt 23 mg) und im Mittel über 40 Monate beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung erhielten 60% der Patienten, die immer noch Candesartan cilexetil einnahmen (89%), die Zieldosis von 32 mg.

Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (hazard ratio [HR] 0.77, 95% CI 0.67-0.89, p<0.001) und mit Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.96, p=0.011) signifikant gesenkt. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23%, resp. 15%.

Auch der kombinierte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92, p=0.001) und Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p=0,021) signifikant reduziert.

Die Gesamtmortalität in der gepoolten Analyse beider Studien ergab HR 0.88, 95% CI 0,79-0,98, p=0,018.

Die Behandlung mit Candesartan führte zu einer Verbesserung der funktionellen NYHA-Klasse in beiden Studien (p=0,008, resp. p=0,020).

Absorption und Distribution

Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan cilexetil-Lösung ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung verglichen mit der Lösung ist ungefähr 34% bei sehr geringer Variabilität.

Die mittlere Peak-Serumkonzentration (C_max) wird 3 bis 4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.

Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das sichtbare Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung eliminiert (CYP2C9). Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung.

Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Die renale Elimination erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.

Nach einer oralen Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Ca. 56% der verabreichten Dosis werden in den Faeces als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe eine um ca. 50% erhöhte C_max und um ca. 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.

Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um ca. 50% erhöhte C_max und eine um ca. 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.

Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6-9) wurde im Mittel eine Erhöhung von C_max um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.

Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Candesartan behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten C_max von Candesartan um ca. 50% und AUC um ca. 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar.

Toxizität

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder eine Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z.B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrösserung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) wurden durch Candesartan ausgelöst. Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen sind. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien mit Candesartan-Cilexetil wurden spätfetale und neonatale Nierenschäden festgestellt. Es wird angenommen, dass der zugrundeliegende Mechanismus pharmakologisch über die Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System vermittelt wird.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter klinischen Bedingungen keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen hat. Es gab keine Hinweise auf eine Kanzerogenität.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der Nieren. Bei jungen Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass Blockaden im RAAS zu einer abnormalen Nierenentwicklung führen. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkten Einfluss auf das RAAS haben, kann Auswirkungen auf die normale Nierenentwicklung haben.

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Candesartan Zentiva darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der verschlossenen Originalpackung nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

62319 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Dezember 2015.