Methylphenidate-Mepha Depotabs 27 mg Ds 30 pcs

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Soumis à la loi fédérale sur les stupéfiants et les substances psychotropes

Wirkstoffe

Methylphenidat hydrochlorid.

Hilfsstoffe

Depotabs zu 18 mg: Zucker-Stärke-Pellets (enthalten max. 10.90 mg Saccharose), Hypromellose, Talkum, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Triethylcitrat, Hypromellose-Acetat-Succinat, Carmellose-Natrium (enthält max 3.87 mg Natrium), Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Titandioxid, Eisenoxid gelb.

Depotabs zu 27 mg: Zucker-Stärke-Pellets (enthalten max. 16.36 mg Saccharose), Hypromellose, Talkum, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Triethylcitrat, Hypromellose-Acetat-Succinat, Carmellose-Natrium (enthält max. 5.78 mg Natrium), Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Eisenoxid gelb.

Depotabs zu 36 mg: Zucker-Stärke-Pellets (enthalten max. 21.80 mg Saccharose), Hypromellose, Talkum, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Triethylcitrat, Hypromellose-Acetat-Succinat, Carmellose-Natrium (enthält max. 7.71 mg Natrium), Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Titandioxid.

Depotabs zu 54 mg: Zucker-Stärke-Pellets (enthalten max. 32.71 mg Saccharose), Hypromellose, Talkum, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Triethylcitrat, Hypromellose-Acetat-Succinat, Carmellose-Natrium (enthält max. 11.57 mg Natrium), Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Titandioxid, Eisenoxid rot.

Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreigabe («Depotabs») zur oralen Verabreichung:

18 mg: Gelbe, runde Depotabs ohne Bruchrille.

27 mg: Gelbe, ovale Depotabs mit beidseitiger Bruchrille.

36 mg: Weisse, ovale Depotabs mit beidseitiger Bruchrille, teilbar.

54 mg: Rötliche, ovale Depotabs mit beidseitiger Bruchrille, teilbar.

Methylphenidat-Mepha ist indiziert zur Behandlung einer seit dem Kindesalter fortbestehenden Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie.

Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.

Die Wirksamkeit von Methylphenidat bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 65 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.

Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird. Die Anwendung von Methylphenidat-Mepha sollte sich auf jene Patienten und Patientinnen beschränken, welche ein Präparat benötigen, bei dem die Wirkungen bei morgendlicher Einnahme bis zum Abend andauern.

Methylphenidat-Mepha sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, erzieherische und soziale Massnahmen beinhalten.

Die Diagnose sollte entsprechend den aktuellen DSM-Kriterien oder der ICD-Klassifikation gestellt werden.

Eine Behandlung mit Methylphenidat-Mepha ist nicht bei allen Kindern und Jugendlichen mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete edukative Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein. Durch die Behandlung mit Methylphenidat-Mepha können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, verstärkte motorische Aktivität und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.

Abklärungen vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung mit Methylphenidat-Mepha ist es notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten regelmässige kardiovaskuläre Untersuchungen bei Vorliegen eines Risikofaktoren-Profils erfolgen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weiterhin ist vor Beginn der Behandlung das Gewicht und die Grösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.

Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren) und Erwachsene

Methylphenidat-Mepha wird einmal täglich oral verabreicht. Da es sich gezeigt hat, dass die Wirkung nach Einnahme während 12 Stunden andauert, soll das Produkt einmal täglich am Morgen eingenommen werden.

Methylphenidat-Mepha Depotabs 18 mg müssen zusammen mit ausreichend Flüssigkeit als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder zerdrückt werden. Falls notwendig können die Depotabs 27 mg, 36 mg, 54 mg an der Bruchrille zur erleichterten Einnahme geteilt werden. Die Depotabs zu 36 mg und 54 mg können zur Dosisanpassung geteilt werden.

Methylphenidat-Mepha kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Behandlung darf nur von einem Arzt oder einer Ärztin mit Erfahrung mit Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen resp. Erwachsenen begonnen und muss auch von einem oder einer solchen überwacht werden.

Patienten, die Methylphenidat neu einnehmen

Die empfohlene anfängliche Tagesdosis von Methylphenidat-Mepha für Patienten, die zurzeit kein Methylphenidat einnehmen, oder denen andere Stimulanzien als Methylphenidat verabreicht werden, beträgt 18 mg einmal täglich für Kinder und Jugendliche und 18 oder 36 mg einmal täglich für Erwachsene.

Patienten, die zur Zeit schon Methylphenidat einnehmen

Die empfohlene Dosis von Methylphenidat-Mepha für Patienten, die zurzeit dreimal täglich Methylphenidat in Dosierungen von 10 bis 60 mg/Tag einnehmen, ist in der folgenden Tabelle angegeben:

Tabelle 1: Empfohlene Dosisumstellung von einem Methylphenidat-Schema auf Methylphenidat-Mepha

Dosis-Titration

Die Festlegung der Dosierung für Patienten, die gegenwärtig Methylphenidat in anderem Zusammenhang einnehmen, soll aufgrund einer klinischen Beurteilung vorgenommen werden.

Allgemein können in wöchentlichen Abständen in 18 mg Schritten Dosiserhöhungen vorgenommen werden.

Tagesdosen über 54 mg bei Kindern und über 72 mg bei Jugendlichen und Erwachsenen werden nicht empfohlen.

Langzeitbehandlung

Zur Langzeitanwendung von Methylphenidat, v.a. im Hinblick auf Suchtpotential und andere unerwünschte Wirkungen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») liegen keine systematischen Untersuchungen anhand kontrollierter Studien vor. Regelmässig sollte die Notwendigkeit einer Langzeitbehandlung überprüft und das Präparat abgesetzt werden, um den Zustand der Patienten ohne Arzneimitteleinnahme zu prüfen.

Wechsel von Methylphenidat-Mepha auf ein anderes Methylphenidatpräparat mit verlängerter Freisetzung

Andere Methylphenidatformulierungen mit verlängerter Freisetzung mit anderen Freisetzungsprofilen weisen möglicherweise auch andere Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofile auf als Methylphenidat-Mepha. Es wird empfohlen, eine Umstellung nur unter zusätzlicher ärztlicher Aufsicht durchzuführen.

Dosisreduktion und Absetzung

Bei paradoxen Reaktionen (Verschlimmerung von Symptomen) oder anderen unerwünschten Wirkungen soll die Dosierung reduziert oder, falls notwendig, das Präparat abgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder (<6 Jahre)

In kontrollierten Studien wurde die Anwendung von Methylphenidat bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht. Methylphenidat-Mepha darf bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Die Anwendung von Methylphenidat bei älteren Patienten über 65 Jahre ist in kontrollierten Studien nicht untersucht worden.

Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Methylphenidat-Mepha muss von Zeit zu Zeit (spätestens aber nach 12 Monaten) abgesetzt werden und der Nutzen der Therapie neu bewertet werden.

• ausgeprägte Angst- und Spannungszustände sowie ausgeprägte Agitiertheit, da Methylphenidat diese Symptome verstärken kann;
• Diagnose oder Anamnese von schwerer Depression, Anorexia-nervosa, psychotische Symptome, Suizidneigung, Manie, Schizophrenie oder Borderline-Persönlichkeitsstörung, da Methylphenidat diese Zustände verschlechtern könnte;
• Alkohol- und Drogenabusus;
• familiäre Belastung oder Diagnose von Tourette-Syndrom;
• Glaukom;
• bei Patienten mit vergrösserter Prostata mit Restharnbildung;
• Phäochromozytom;
• Hyperthyreose;
• Herzrhythmusstörungen;
• Vorbestehende Herz-Kreislauferkrankungen einschliesslich schwerer Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, hämodynamisch signifikanter, angeborener Herzfehler, Kardiomyopathien, Herzinfarkt, potentiell lebensbedrohender Arrhythmien und Kanalopathien (Erkrankungen, die aufgrund von Dysfunktionen der Ionenkanäle verursacht wurden);
• arterielle Verschlusskrankheit;
• Vorbestehende zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zum Beispiel zerebrale Aneurysmen, Gefässabnormalitäten einschliesslich Vaskulitis oder Schlaganfall;
• Behandlung mit Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) und während mindestens 14 Tagen im Anschluss an die Absetzung eines MAO-Hemmers (es kann dabei zu einer akuten arteriellen Hypertonie kommen) (siehe «Interaktionen»);
• bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Methylphenidat oder einem der anderen Inhaltsstoffe des Präparates.

Bei Kindern und Erwachsenen mit strukturellen Anomalien am Herzen, die mit Stimulantien, einschliesslich Methylphenidat, behandelt wurden, wurde über plötzliche Todesfälle berichtet. Solche Ereignisse wurden vereinzelt auch bei Patienten mit vermuteten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen beobachtet. Bei Patienten mit strukturellen kardialen Anomalien oder kardiovaskulären Vorerkrankungen sollte Methylphenidat deshalb nicht angewendet werden.

Um bestehende Herzkrankheiten zu erkennen, sollte bei Kindern und Erwachsenen, bei denen eine Behandlung mit Methylphenidat vorgesehen ist, eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Abklärung der Familiengeschichte in Bezug auf plötzliche Todesfälle oder ventrikuläre Arrhythmien) und eine physische Untersuchung durchgeführt werden. Falls erste Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollten weitere kardiologische Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Elektrokardiogramm, Echokardiogramm).

Der kardiovaskuläre Status sollte beobachtet werden. Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abständen (mindestens aber alle 6 Monate) überprüft und dokumentiert werden und anschliessend, falls immer klinisch indiziert.

Bei Kindern und Erwachsenen, bei denen während einer Behandlung mit Methylphenidat Symptome wie Palpitationen, Brustschmerzen bei körperlicher Anstrengung, Synkopen oder andere Symptome auftreten, welche auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.

Methylphenidat-Mepha darf bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden. Zu Wirksamkeit und Sicherheit und zur Dosierung bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.

Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem einschliesslich Methylphenidat sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics in Verbindung gebracht worden. Während der Behandlung mit Methylphenidat sollten die Patienten bei jeder Dosisanpassung und bei jedem Besuch hinsichtlich des Auftretens von Tics oder eines Tourette-Syndroms überwacht werden; falls klinisch geboten, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Methylphenidat wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche während 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2.7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Kinder und Jugendliche, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Es gibt klinische Hinweise darauf, dass während der Verabreichung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Methylphenidat vermehrt psychiatrische Störungen (einschliesslich Suchtverhalten und suizidales Verhalten) sowie Gewichts- und Appetitverlust auftreten. Eine sorgfältige Erfassung solcher Veränderungen oder aber von Anzeichen für Fehlgebrauch und Missbrauch des Medikaments muss bei jedem Besuch und jeder Dosisanpassung vorgenommen werden.

Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass Methylphenidat-Mepha Depotabs 18 mg als Ganzes zusammen mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden und nicht zerkaut, zerkleinert oder zerdrückt werden dürfen, da die verzögerte Freigabe des Wirkstoffes dadurch beeinträchtigt würde. Falls notwendig, können die Depotabs 27 mg, 36 mg, 54 mg zur erleichterten Einnahme an der Bruchrille geteilt werden. Die Depotabs zu 36 mg und 54 mg können auch zur Dosisanpassung geteilt werden

Methylphenidat-Mepha soll nicht zur Behandlung schwerer Depressionen und/oder zur Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände verwendet werden.

Vorsicht gilt besonders bei der Anwendung von Stimulantien zur Behandlung von ADHS bei Patienten, bei denen eine komorbide bipolare Störung vorliegen könnte, die sich aber aktuell im euthymen oder Erhaltungs-Intervall befinden, da bei solchen Patienten eine manische Episode ausgelöst werden kann. Vor dem Behandlungsbeginn mit Stimulantien muss bei Patienten mit komorbiden depressiven Symptomen sehr sorgfältig abgeklärt werden, ob bei ihnen ein Risiko für eine bipolare Störung besteht. Zu diesen Abklärungen gehört die Aufnahme einer detaillierten psychiatrischen Krankengeschichte, einschliesslich einer Familien-Anamnese von Suiziden, bipolaren Störungen und Depressionen.

Psychotische (z.B. Halluzinationen) oder manische Symptome wurden bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder Manie in der Vorgeschichte unter der Behandlung mit Methylphenidat bei üblichen Dosierungen beobachtet. Falls solche Symptome auftreten, sollte sorgfältig geprüft werden, ob Methylphenidat-Mepha eine kausale Rolle spielt; die Beendigung der Therapie kann angemessen sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die eine Therapie mit Methylphenidat-Mepha beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verstärkung von aggressivem Verhalten geachtet werden. Eine sorgfältige Überwachung ist nötig. Aggression ist häufig mit ADHS assoziiert; dennoch wurde von unerwartetem Auftreten oder einer Verstärkung von Aggression während der Therapie mit Methylphenidat berichtet. Ein Therapieabbruch kann in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom auftreten (siehe «Interaktionen»).

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidathaltigen Produkten wurden sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen über Einzelfälle von langanhaltenden und schmerzhaften Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche Behandlung, gelegentlich auch eine chirurgische Intervention erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Priapismus wurde meist nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidatfreien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die schmerzhafte Erektionen entwickeln, die ungewöhnlich lang anhalten (mehr als 2 Stunden) oder häufig sind, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen. Die Medizinalpersonen sollen Patienten und ihre Eltern ausdrücklich auf dieses Problem und dessen Dringlichkeit hinweisen.

Zerebrovaskuläre Erkrankungen

Bei der Anwendung von Methylphenidat wurde über zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zerebrale Vaskulitis/Arteriitis, zerebro-vaskuläre Okklusion und zerebrale Hämorrhagie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein frühes Erkennen aufgrund starker Hinweise kann das umgehende Absetzen von Methylphenidat ermöglichen und ist für eine frühzeitige Behandlung wesentlich. Starke Hinweise sind neu auftretende neurologische Symptome, die mit einer zerebralen Ischämie oder Hämorrhagie korrelieren, wie starke Kopfschmerzen, Taubheitsgefühl, einseitige Schwäche, Lähmung, Beeinträchtigung von Koordination, Visus, Sprechen oder Gedächtnis.

Bei Patienten mit vorbestehenden zerebrovaskulären Erkrankungen (z.B. Aneurysma, vaskuläre Fehlbildungen/Anomalien) wird die Behandlung mit Methylphenidat nicht empfohlen. (siehe unter «Kontraindikationen»).

Aufgrund klinischer Erfahrung wird vermutet, dass die Verabreichung von Methylphenidat an Patienten mit psychotischen Störungen die Symptome von Verhaltens- oder Denkstörungen verstärken kann.

Bei den klinischen Laborstudien an Kindern zeigte es sich, dass sowohl Methylphenidat wie auch dreimal täglich verabreichtes Methylphenidat gegenüber Placebo während des Tages den Ruhepuls um durchschnittlich 2 bis 6 Schläge pro Minute und den systolischen wie auch diastolischen Blutdruck um rund 1 bis 4 mmHg erhöhten. In placebokontrollierten Studien an Erwachsenen wurde unter Methylphenidat am Endpunkt eine durchschnittliche Steigerung des Ruhepulses von 4 bis 6 Schlägen pro Minute beobachtet vs. einer durchschnittlichen Veränderung von rund –2 bis 3 Schläge pro Minute unter Placebo. Am Endpunkt lagen die mittleren Blutdruckveränderungen unter Methylphenidat zwischen etwa –1 bis 1 mmHg (systolisch) und 0 bis 1 mmHg (diastolisch) und unter Placebo bei –1 bis 1 mmHg (systolisch) sowie –2 bis 0 mmHg (diastolisch).

Vorsicht ist deshalb angebracht bei der Behandlung von Patienten, deren Allgemeinzustand durch eine Erhöhung von Blutdruck oder Pulsfrequenz beeinträchtigt werden könnte.

Bei Patienten mit früherer Medikamentenabhängigkeit ist bei der Verabreichung von Methylphenidat-Mepha Vorsicht angebracht. Chronischer Missbrauch kann zu ausgeprägter Toleranz und psychischer Abhängigkeit mit abnormalem Verhalten in verschiedenen Schweregraden führen. Speziell bei parenteralem Abusus können manifeste psychotische Episoden vorkommen.

Bei der Absetzung von missbräuchlicher Anwendung ist eine engmaschige Beobachtung erforderlich, da dabei schwere Depressionen auftreten können. Bei der Absetzung nach chronischer therapeutischer Anwendung können Symptome der zugrundeliegenden Störung demaskiert werden, die eine Nachbehandlung erfordern.

Eine sorgfältige Überwachung ist beim Absetzen des Arzneimittels erforderlich, da es dabei zu Entzugserscheinungen sowie zur Demaskierung von Depressionen oder von chronischer Überaktivität kommen kann. Einige Patienten benötigen möglicherweise Nachuntersuchungen über einen längeren Zeitraum.

Es gibt klinische Hinweise darauf, dass Methylphenidat bei Patienten mit epileptischen Anfällen in der Anamnese, oder mit vorbestehenden Abnormalitäten des EEG ohne epileptische Anfälle oder, in sehr seltenen Fällen, bei Patienten ohne vorherige epileptische Anfälle und Hinweise im EEG, die Krampfschwelle herabsetzen kann. Beim Auftreten von Konvulsionen sollte das Präparat abgesetzt werden.

In seltenen Fällen sind Symptome von Sehstörungen vorgekommen. Dabei ist über Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen berichtet worden.

Während einer länger dauernden Therapie sind periodische hämatologische Untersuchungen (komplettes Differentialblutbild und Thrombozytenzahlbestimmung) angezeigt.

Die Entscheidung, Methylphenidat-Mepha nach detaillierter Anamnese und Untersuchung bei hyperkinetischen Verhaltensstörungen zu verschreiben, sollte von der Beurteilung des Schweregrades der Symptome und dem Alter des Kindes abhängig gemacht werden. Die Verschreibung sollte nicht allein aufgrund des Vorhandenseins einzelner oder mehrerer auffälliger Verhaltensmerkmale erfolgen. Stehen die Symptome mit akuten Stressreaktionen in Verbindung, ist Methylphenidat-Mepha im Allgemeinen nicht indiziert.

Vorsicht bei der Anwendung zentral wirksamer alpha-2-Agonisten wie Clonidin (siehe «Interaktionen»).

Methylphenidat-Mepha enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Depotabs, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Methylphenidat-Mepha darf bei mit MAO-Hemmern behandelten Patienten (momentan oder während der letzten zwei Wochen) nicht eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Aufgrund der möglichen Erhöhung des Blutdrucks sollte Methylphenidat-Mepha in Kombination mit vasopressorischen Substanzen mit Vorsicht angewendet werden.

Es liegen Berichte über das Auftreten eines Serotoninsyndroms nach gleichzeitiger Anwendung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln vor.

Zu den serotonergen Arzneimitteln zählen beispielsweise Triptane, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Lithium, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Wirkstoffe, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (einschliesslich MAOI, wie z.B. Methylenblau), der antibiotische Wirkstoff Linezolid oder von Serotonin-Vorstufen, beispielsweise Tryptophan-Supplementa.

Die gleichzeitige Anwendung von Methylphenidat und einem der serotonergen Arzneimittel wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann.

Das Serotoninsyndrom ist eine potenziell lebensbedrohliche Situation. Symptome können beispielsweise Veränderungen des mentalen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome, Krampfanfälle und/oder gastrointestinale Symptome umfassen. In seiner schwersten Ausprägung kann das Serotoninsyndrom Ähnlichkeit mit einem malignen neuroleptischen Syndrom aufweisen.

Schnelles Erkennen dieser Symptome ist wichtig. Bei Verdacht auf Vorliegen eines Serotoninsyndroms ist Methylphenidat umgehend abzusetzen, und es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Halogenierte Anästhetika: Im Verlauf einer Operation besteht das Risiko eines plötzlichen Blutdruckanstiegs. Wenn ein chirurgischer Eingriff geplant ist, sollte Methylphenidat am Tag des Eingriffs nicht eingenommen werden.

Es liegen Berichte mit Hinweisen vor, dass Methylphenidat den Metabolismus von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) und einigen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren) hemmen kann. Bei Beginn oder Absetzen einer Methylphenidat-Therapie kann es erforderlich werden, die Dosis dieser gleichzeitig verabreichten Arzneimittel anzupassen und die Wirkstoffkonzentrationen im Plasma zu bestimmen (bzw. bei Cumarin die Koagulationszeiten).

Schwere unerwünschte Wirkungen (einschliesslich des plötzlichen Todes) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Clonidin und Methylphenidat berichtet. Die Sicherheit der Anwendung von Methylphenidat in Kombination mit Clonidin oder anderen zentral wirkenden α₂-Agonisten wurde bisher nicht systematisch untersucht.

Methylphenidat-Mepha kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva reduzieren.

Alkohol kann unerwünschte zentralnervöse Effekte von Psychopharmaka, Methylphenidat-Mepha eingeschlossen, verstärken. Es ist deshalb ratsam, während der Behandlung auf Alkohol zu verzichten.

Dopaminerge Substanzen einschliesslich Antipsychotika: Da eine Hauptwirkung von Methylphenidat darin besteht, die extrazellulären Dopaminspiegel zu erhöhen, kann Methylphenidat-Mepha mit pharmakodynamischen Interaktionen verbunden sein, wenn es zusammen mit direkten und indirekten Dopaminagonisten (einschliesslich dopaminergen Substanzen und trizyklischen Antidepressiva) oder Dopaminantagonisten einschliesslich Antipsychotika verabreicht wird. Bei Patienten, die sowohl Methylphenidat-Mepha als auch ein Antipsychotikum erhalten, ist Vorsicht geboten, da extrapyramidale Symptome auftreten könnten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden oder wenn die Dosierung eines oder beider Arzneimittel angepasst wird.

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Methylphenidat beim Gebrauch während der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien zur Anwendung von Methylphenidat bei schwangeren Frauen vor. Während der Schwangerschaft darf Methylphenidat-Mepha nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Bei Dosierungen von 200 mg/kg/Tag sind beim Kaninchen teratogene Wirkungen von Methylphenidathydrochlorid nachgewiesen worden. Diese Dosierung entspricht der rund 100-fachen maximalen Tagesdosis in mg/kg, die beim Menschen empfohlen wird.

Bei Ratten konnten bei Methylphenidathydrochlorid-Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Tag keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden. Dies entspricht aufgrund der pharmakokinetischen Daten ungefähr der 9–12-fachen systemischen Methylphenidat-Exposition gegenüber Studien mit Freiwilligen und Patienten mit der maximalen empfohlenen Dosierung von Methylphenidat.

In einer kontinuierlichen Zucht-Studie über 18 Wochen mit Mäusen zeigte Methylphenidathydrochlorid in Dosierungen bis zu 160 mg/kg/Tag keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Stillzeit

Methylphenidat wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Ausgehend von Muttermilchproben von fünf Müttern führten die Methylphenidatkonzentrationen in der Muttermilch beim Säugling zu Dosen von 0,16 bis 0,7% der maternalen, nach Gewicht berichtigten Dosierung und zu einem Verhältnis der Menge in der Muttermilch zur Menge im maternalen Plasma im Bereich von 1,1 bis 2,7. Als Vorsichtsmassnahme sollte stillenden Müttern empfohlen werden, Methylphenidat-Mepha nicht einzunehmen.

Es ist bekannt, dass Methylphenidat-Mepha Schwindelgefühle verursachen kann. Beim Fahren, Bedienen von Maschinen oder anderen potentiell gefährlichen Tätigkeiten ist deshalb Vorsicht angebracht. Die Patienten sollten angemessen gewarnt werden, bis sie sich hinreichend sicher sind, dass Methylphenidat-Mepha ihre Fähigkeit, derartige Tätigkeiten auszuführen, nicht negativ beeinflusst.

In folgenden Abschnitten ist die Häufigkeit wie folgt anzugeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10 und ≥1/100), gelegentlich (<1/100 und ≥1/1000), selten (<1/1000 und ≥10'000), sehr selten (<1/10'000)

Bei der Anwendung von methylphenidathaltigen Arzneimittel sind unerwünschte Wirkungen beobachtet worden, die als Klasseneffekte zu deuten sind.

Die dabei am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Nasopharyngitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, verminderter Appetit, mässig verringerte Gewichts- und Grössenzunahme bei längerer Anwendung bei Kindern.

Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Nervosität, Anorexie, Affektlabilität, Aggression, Unruhe, Angst, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten.

Erkrankungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel, Dyskinesie, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz.

Herzerkrankungen: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen.

Gefässerkrankungen: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Rachen- und Kehlkopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Pruritus, Hautauschlag, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie, Wachstumsverzögerung unter längerer Anwendung bei Kindern.

Untersuchungen: Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz (meist eine Erhöhung), Gewichtsabnahme.

Unabhängig von ihrer Häufigkeit muss auch auf die folgenden klinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen bei methylphenidathaltigen Arzneimitteln hingewiesen werden:

Psychiatrische Erkrankungen: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken, Repetitive Verhaltensweise, taktile Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems: choreatische Bewegungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics, reversible Nervenausfälle, Migräne, malignes neuroleptisches Syndrom.

Augenerkrankungen: Akkomodationsstörungen.

Herzerkrankungen: Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt.

Gefässerkrankungen: zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis, Raynaud-Syndrom, peripheres Kältegefühl (kalte Hände oder Füsse).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Leberfunktionsstörung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Hämaturie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie.

Daneben wurde über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Methylphenidat-Mepha berichtet:

Daten aus klinischen Studien

Die folgenden aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden entweder in den Studien bei pädiatrischen oder bei erwachsenen Patienten beobachtet und können für beide Patienten-Kollektive relevant sein.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit von Methylphenidat wurde in vier placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien an 639 pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche) mit ADHS untersucht. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.

In Tabelle 2 sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die in diesen Studien bei ≥1% der mit Methylphenidat behandelten pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche) berichtet wurden.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in vier placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien bei ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten (Kinder und Jugendliche) berichtet wurden

* Beinhaltet anfängliche Schlafstörung (Methylphenidat-Mepha = 0.6%) und Schlaflosigkeit im Verlauf (Methylphenidat-Mepha = 2.2%).

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.

Erwachsene Patienten

Die Sicherheit von Methylphenidat wurde an 905 erwachsenen ADHS-Patienten untersucht, welche an drei placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien teilnahmen. Die Informationen in diesem Abschnitt stammen aus gepoolten Daten.

Unerwünschte Wirkungen, die in diesen Studien von ≥1% der Methylphenidat-Patienten angegeben wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die von ≥1% der erwachsenen Methylphenidat-Patienten in drei placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudien angegeben wurden

Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.

Daten aus offenen Studien – Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Häufigkeit ≥1% berichtet wurden

Die Sicherheit von Methylphenidat wurde in zwölf klinischen offenen Studien an 3782 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit ADHS untersucht. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.

In Tabelle 4 sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die in diesen Studien von ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten angegeben wurden und die nicht in den Tabellen 2 und 3 genannt sind.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die von ≥1% der mit Methylphenidat behandelten Patienten in zwölf offenen Studien angegeben wurden

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.

Daten aus Doppelblind- und offenen Studien – Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Häufigkeit <1% berichtet wurden

Weitere unerwünschte Wirkungen, die in den klinischen Doppelblind- und offenen Studien mit einer Häufigkeit von <1% bei mit Methylphenidat behandelten pädiatrischen und erwachsenen Patienten auftraten, sind nachstehend aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie.

Psychiatrische Erkrankungen

Zorn, Schlafstörungen, Hypervigilanz, Traurigkeit, Verstimmung.

Erkrankungen des Nervensystems

Psychomotorische Hyperaktivität, Sedierung, Lethargie.

Augenerkrankungen

Trockene Augen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Makuläres Exanthem.

Untersuchungen

Herzgeräusch.

Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Nachstehend sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die nach der Markteinführung von Methylphenidat als unerwünschte Wirkung identifiziert wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeitskategorie entsprechend den Spontanberichtsraten aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben entsprechen dabei folgender Konvention:

Sehr häufig: ≥1/10.

Häufig: ≥1/100 bis <1/10.

Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100.

Selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000.

Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, anaphylaktische Reaktionen, aurikuläre Schwellung, bullöse und schuppende Beschwerden, Urtikaria, Pruritus, Rash, Ausschlag, Exantheme.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Verwirrung, Orientierungslosigkeit, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, visuelle Halluzinationen, Manie, Nervosität, Unruhe, beginnende Medikamenten induzierte Psychose, Logorrhö, Libidostörung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Konvulsionen, Grand Mal-Anfälle, Dyskinesie, zerebrovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich zerebrale Vaskulitis/Arteriitis, zerebrale Hämorrhagie, zerebrovaskuläre Okklusion).

Augenerkrankungen

Sehr selten: Diplopie, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Sehstörungen.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Palpitationen, Angina pectoris, Bradykardie, Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Raynaud-Syndrom.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr selten: Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Anstieg der Bilirubinkonzentration, Leberfunktionsstörung, von Erhöhung der Transaminasen bis hin zu Leberkoma, akutes Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Haarausfall, Erythem, übermässiges Schwitzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgie, Myalgie, Muskelzuckungen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Vermindertes therapeutisches Ansprechen.

Sehr selten: Schmerzen im Brustkorb, Brustkorbbeschwerden, herabgesetzte Arzneimittelwirkung, Hyperpyrexie.

Untersuchungen

Selten: Gewichtsabnahme.

Sehr selten: Verminderung der Thrombozytenzahl, abnorme Leukozytenzahl.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Überdosierung muss auch der verzögert freisetzende Anteil von Methylphenidat-Formulierung berücksichtigt werden.

Anzeichen und Symptome

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Methylphenidat-Mepha-Überdosierung, welche hauptsächlich von einer Überstimulierung des ZNS und überschiessenden sympathikomimetischen Wirkungen resultieren, gehören: Erbrechen, Agitiertheit, Muskelzuckungen, Konvulsion, Grand Mal-Konvulsion, Verwirrung, Halluzinationen (akustisch und/oder visuell), übermässiges Schwitzen, Kopfschmerzen, Pyrexie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Herzfrequenz, Sinusarrhythmie, Hypertonie, Mydriasis und Mundtrockenheit.

Behandlung

Die Behandlung besteht aus geeigneten unterstützenden Massnahmen. Der Patient muss vor Selbstverletzung geschützt und gegen äussere Reize abgeschirmt werden, welche die bereits vorhandene Übererregung verstärken könnten. Die Wirksamkeit von Aktivkohle ist nicht nachgewiesen. Zur Aufrechterhaltung der Blutzirkulation und der Atmung sind intensivmedizinische Massnahmen zu ergreifen. Zur Reduktion einer allfälligen Pyrexie können kühlende Massnahmen von aussen erforderlich sein.

Die Wirksamkeit einer peritonealen Dialyse oder Hämodialyse bei der Überdosierung mit Methylphenidat sind nicht nachgewiesen.

Bei der Behandlung von Patienten bei Überdosierung ist die verzögerte Freisetzung von Methylphenidat aus der Methylphenidat-Mepha-Formulierung in die Betrachtung miteinzubeziehen.

ATC-Code

N06BA04

Wirkungsmechanismus

Methylphenidathydrochlorid ist ein ZNS Stimulans. Der therapeutische Wirkungsmechanismus auf ADHS ist nicht bekannt. Es wird angenommen, dass Methylphenidat die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen blockiert und die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum verstärkt. Bei Methylphenidat handelt es sich um eine racemische Mischung der d- und l-Isomere, wobei das d-Isomer pharmakologisch aktiver ist als das l-Isomer.

Pharmakodynamik

Siehe unter: Wirkungsmechanismus

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Methylphenidat bei der Behandlung von ADHS wurde in 4 randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen und in 2 doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen aufgezeigt, auf welche die ADHS-Kriterien gemäss DSM-IV zutrafen.

Kinder

Es wurden drei doppelblinde, aktiv kontrollierte und placebokontrollierte Studien bei 416 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. In den kontrollierten Studien wurden einmal täglich angewendetes Methylphenidat (18, 36 oder 54 mg), dreimal täglich über 12 Stunden angewendetes Methylphenidat (Tagesgesamtdosis: 15, 30 oder 45 mg) und ein Placebo in zwei monozentrischen 3-wöchigen Crossover-Studien (Studie C-98-003 und C-97-025) und in einem multizentrischen 4-wöchigen Parallelgruppenvergleich (Studie C-98-005) gegenübergestellt. Das Studiendesign in allen drei Studien war darauf angelegt, eine Überlegenheit von Methylphenidat gegenüber Placebo zu zeigen.

In den Studien C-98-003, C-97-025, und C-98-005 wurden die ADHS-Symptome von Lehrern anhand der Conners-Skala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität mit Aggression (IOWA) bewertet. In allen drei kontrollierten Studien übereinstimmend gab es bei den Kindern, die Methylphenidat erhalten hatten, eine statistisch signifikant bessere Einstufung in der Subskala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität im Vergleich zu Placebo. Die Werte für Methylphenidat und Placebo aus den drei Studien sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Mittlere Bewertung der Unaufmerksamkeit/Überaktivität bei Kindern durch Lehrer anhand der Conners-Skala für IOWA bei Anwendung von Methylphenidat.

Jugendliche

In einer randomisierten doppelblinden multizentrischen placebokontrollierten Studie (Studie 01-146) mit 177 Patienten im Alter von 13 bis 18 Jahren mit ADHS wurde untersucht, in wieweit es Verbesserungen nach einer Behandlung mit Methylphenidat in Dosen von bis zu 72 mg/Tag (1,4 mg/kg/Tag) im Vergleich zu Placebo gibt. Von 220 Patienten, die in die unverblindete 4-wöchige Titrationsphase aufgenommen wurden, wurden 177 Patienten, je nachdem, ob bestimmte Verbesserungskriterien auf der ADHS-Beurteilungsskala erfüllt waren und bei der Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit akzeptable Verträglichkeit festgestellt wurde, auf eine individualisierte Dosis (maximal 72 mg/Tag) eingestellt. Patienten, die diese Kriterien erfüllten, wurden anschliessend randomisiert, um während einer zweiwöchigen doppelblinden Phase entweder ihre individualisierte Dosis von Methylphenidat (18-72 mg/Tag, n=87) oder das Placebo (n=90) zu erhalten. Am Ende dieser Phase zeigten die mittleren Scores der Prüferbeurteilung auf der ADHS-Beurteilungsskala für die Jugendlichen, die Methylphenidat eingenommen hatten, signifikant bessere Ergebnisse als für die Jugendlichen, die Placebo eingenommen hatten.

Erwachsene

Es wurden zwei doppelblinde placebokontrollierte Studien bei 627 Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren durchgeführt. Bei den kontrollierten Studien handelte es sich um eine multizentrische 7-wöchige Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen (Studie 02-159) und eine multizentrische 5-wöchige Fixdosisstudie mit Parallelgruppen (Studie 3002), in denen einmal täglich angewendetes Methylphenidat (36 bis 108 mg/Tag bzw. 18, 36 und 72 mg/Tag) mit einem Placebo verglichen wurde.

In Studie 02-159 wurde die Veränderung in dem primären Endpunkt AISR-Skala (Adult ADHD Investigator Rating Scale; Skala zur Prüferbeurteilung von ADHS bei Erwachsenen) bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren mit ADHS am Ende der 7. Woche untersucht. Verglichen wurde Methylphenidat in Dosen von 36 mg/Tag bis 108 mg/Tag und Placebo. Von 226 Patienten, die in die 7-wöchige Studie aufgenommen worden waren, wurden 110 in die Behandlungsgruppe mit Methylphenidat und 116 in die Placebogruppe randomisiert. Die Anfangsdosis betrug 36 mg/Tag, wobei die Dosis je nachdem, ob bestimmte Verbesserungskriterien bei akzeptabler Verträglichkeit festgestellt wurden, stufenweise um 18 mg/Tag (36 bis 108 mg/Tag) erhöht wurde. Beim letzten Studientermin zeigte sich bei der Prüferbeurteilung für die Erwachsenen, die Methylphenidat eingenommen hatten, eine signifikant bessere Response in den mittleren Veränderungsscores (Mittelwert der Kleinstquadrate, SEM) der AISR-Skala als für die Erwachsene, die Placebo eingenommen hatten.

Studie 3002 war eine multizentrische doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie mit Parallelgruppen (5-wöchige Dauer) mit 3 Fixdosisgruppen (18, 36 und 72 mg). Die Patienten, bei denen ein ADHS diagnostiziert worden war, wurden randomisiert, um Methylphenidat in Dosen von 18 mg (n=101), 36 mg (n=102), 72 mg/Tag (n=102) oder ein Placebo (n=96) zu erhalten. Die erwachsenen Patienten, die Methylphenidat eingenommen hatten, wiesen in allen drei Dosisgruppen im Gesamtscore auf der CAARS-SS-Skala (Conners' Adult ADHD Rating Scale – Self Report – Short Form (Conners-Skala zur Beurteilung von ADHS bei Erwachsenen) nach 5 Wochen eine signifikant bessere Response auf als die Patienten, die Placebo eingenommen hatten.

Absorption

Methylphenidat wird rasch absorbiert. Nach oraler Verabreichung von Methylphenidat-Mepha an Erwachsene steigen die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat rasch an und erreichen nach 1–2 Stunden ein erstes Maximum, um dann während mehrerer Stunden weiter leicht anzusteigen. Nach 6–8 Stunden erreicht die Plasmakonzentration ihren Peak, worauf ein langsames Absinken des Methylphenidatplasmaspiegels einsetzt. Einmal täglich verabreichtes Methylphenidat-Mepha mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung reduziert die Schwankungen zwischen hohen und tiefen Konzentrationen, wie sie bei dreimaliger täglicher Verabreichung von Methylphenidat auftreten, was sich in den Profilen der mittleren Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf abbildet. Die relative Bioverfügbarkeit bei Methylphenidat-Mepha, einmal täglich eingenommen, und Methylphenidat, dreimal täglich eingenommen, ist vergleichbar.

Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von 36 Erwachsenen nach Verabreichung von Methylphenidat (einmal täglich 18 mg) bzw. Methylphenidathydrochlorid (dreimal täglich 5 mg) waren bezüglich C_max (ng/ml), T_max (h), AUC_inf (ng h/ml) und der Halbwertszeit (h) vergleichbar.

Zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Methylphenidat nach einmaliger und mehrmaliger täglicher Verabreichung wurden keine Unterschiede festgestellt, was darauf hinweist, dass keine signifikante Akkumulation des Wirkstoffs im Körper stattfindet. Sowohl AUC wie auch t_½ weisen nach mehrmaliger täglicher Verabreichung ähnliche Werte auf wie nach der ersten Dosis Methylphenidat.

Methylphenidat-Mepha wird nahezu vollständig resorbiert vergleichbar mit nicht retardiertem Methylphenidat. Aufgrund des First-pass Metabolismus variiert die systemische Verfügbarkeit von Methylphenidat individuell von 11–51%.

Dosisproportionalität

Nach Verabreichung von Methylphenidat in Einzeldosen zu 18, 36 und 54 mg/Tag an gesunde Erwachsene waren C_max und AUC_(0-inf) von d-Methylphenidat proportional zur Dosis, während C_max und AUC_(0-inf) von l-Methylphenidat sich nicht-proportional zur Dosis verhielten. Bei der Verabreichung von Methylphenidat betrugen die Plasmakonzentrationen des pharmakologisch weniger aktiven l-Isomers etwa 1/40 derjenigen des aktivieren d-Isomers. Dies ist auf den Enantiomerenselektiven First-pass-Effekt zurückzuführen.

An gesunden Erwachsenen bewirkten einmalige oder mehrmalige, einmal tägliche Methylphenidat-Dosierungen von 54 bis 144 mg/Tag lineare und dosisproportionale Anstiege der C_max und AUC_inf des Gesamt-Methylphenidat (MPH) und seines wichtigsten Metaboliten (alpha)-Phenyl-Piperidinessigsäure. Die Einzeldosis- und Steady-State-Clearance (Tag 4) und die Parameter der Halbwertszeit waren ähnlich, was auf eine fehlende Zeitabhängigkeit in der Pharmakokinetik von Methylphenidat hinweist. Das Verhältnis zwischen Metabolit ([alpha]-Phenyl-Piperidinessigsäure) und Ausgangssubstanz (MPH) war über Dosierungen von 54 bis 144 mg/Tag sowohl nach einer Einmaldosis als auch nach Mehrfachdosen konstant.

In einer Mehrfachdosisstudie bei jugendlichen ADHS-Patienten im Alter von 13 bis 16 Jahren mit Methylphenidat Dosen zwischen 18 und 72 mg/Tag stieg die C_max und AUC_TAU von d-Methylphenidat bzw. vom Gesamtmethylphenidat proportional zur Dosis an.

Distribution

Die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat fallen nach oraler Verabreichung biexponentiell ab. Die Halbwertszeit von Methylphenidat bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von Methylphenidat betrug ungefähr 3.5 Stunden.

Metabolismus

Im Menschen wird Methylphenidat primär durch Abspaltung der Estergruppe zu (Alpha)-Phenyl-Piperidinessigsäure (PPAA), die nur eine schwache oder gar keine pharmakologische Wirkung aufweist, metabolisiert. Der Metabolismus von einmal täglich verabreichtem Methylphenidat-Mepha, bestimmt durch den Abbau zu PPAA, ist ähnlich dem von dreimal täglich verabreichtem Methylphenidat. Der Metabolismus einzelner und wiederholter täglicher Dosen von Methylphenidat-Mepha weist ähnliche Werte auf.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Methylphenidat an Menschen konnte rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden. Der wichtigste Metabolit im Urin war PPAA; er entsprach ca. 80% der Dosis.

Effekt gleichzeitig eingenommener Nahrung

Weder bei den pharmakokinetischen noch bei den pharmakodynamischen Parametern war ein Unterschied festzustellen, wenn Methylphenidat nach einem fettreichen Frühstück eingenommen wurde. Es gibt keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ethnischer Typus: Bei Erwachsenen, denen Methylphenidat verabreicht wurde, waren die mittleren dosiskorrigierten Werte der AUC_(0-inf) konsistent bei den verschiedenen ethnischen Gruppen; es ist dabei aber möglich, dass ethnische Unterschiede infolge der geringen Populationszahlen nicht nachgewiesen werden konnten.

Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Methylphenidat bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Methylphenidat bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Methylphenidat an Menschen wurde dieses grossteils metabolisiert und ungefähr 80% der Radioaktivität in Form von PPAA über die Niere ausgeschieden. Da die renale Clearance für die Methylphenidat-Clearance nicht von grosser Bedeutung ist, wird angenommen, dass eine Niereninsuffizienz nur eine geringe Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat-Mepha hat.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Methylphenidat wurde bei Kindern unter sechs Jahren nicht untersucht.

Geschlecht

Bei gesunden Erwachsenen, denen Methylphenidat verabreicht wurde, betrugen die mittleren dosiskorrigierten Werte für AUC_(0-inf) 36.7 ng·h/ml für Männer und 37.1 ng·h/ml für Frauen. Zwischen den beiden Gruppen konnten keine Unterschiede festgestellt werden.

In einer Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studie an Mäusen führte Methylphenidathydrochlorid in einer Dosierung von ungefähr 60 mg/kg/Tag zu einer Zunahme hepatozellulärer Adenome und, aber nur bei Männchen, Hepatoblastomen. Diese Dosis ist in mg/kg deutlich höher als die für Menschen empfohlene Dosis. Eine einmalige Bolus-Verabreichung einer solchen Dosis führte bei Mäusen zu einer höheren systemischen Methylphenidatexposition. Gesamthaft wurde keine Zunahme an bösartigen Lebertumoren festgestellt. Der eingesetzte Mäusestamm ist anfällig auf die Entwicklung von Lebertumoren, und die Aussagekraft dieser Ergebnisse für den Menschen ist unsicher.

In einer ähnlich angelegten Lebenszeit-Studie mit Ratten und einer Dosierung von bis zu 45 mg/kg/Tag fanden sich keine Hinweise auf Karzinogenität.

In einer 24-wöchigen Studie mit dem transgenen Mausstamm p53 ± zeigten sich bei Methylphenidathydrochlorid Dosierungen von bis zu 74 mg/kg/Tag keine Hinweise auf Karzinogenität.

Keine toxischen Effekte wurden bei Hunden in zwei separaten 30tägigen Studien mit Methylphenidat in oralen Dosierungen von 72 mg/Tag (bis 8.6 mg/kg/Tag) respektive 144 mg/Tag (bis 22 mg/kg/Tag) beobachtet.

Im in-vitro-Ames-Test (Reverse Mutation Assay) und im in-vitro Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay waren keine mutagenen Wirkungen von Methylphenidat nachweisbar. Der Austausch von Schwesterchromatiden (sister chromatid exchange) und Chromosom-Veränderungen (chromosome aberrations) zeigten in einem in-vitro-Test mit Eierstock-Zellkulturen des chinesischen Hamsters erhöhte Werte, wenn auch erst nach hohen cytotoxischen Dosen. Methylphenidat war in-vivo im Mikrokern-Test von Knochenmark von Mäusen negativ.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

66445 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

März 2019.

Interne Versionsnummer: 4.2