ATECTURA BREEZHALER Inh Caps 150mcg/80mcg

Wirkstoffe

Indacaterolum ut indacateroli acetas, Mometasoni furoas.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Lactosum monohydricum (150/80 µg Hartkapsel: 24,8 mg; 150/160 µg Hartkapsel: 24,7 mg; 150/320 µg Hartkapsel: 24,5 mg).

Darreichungsform

Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation.

Atectura Breezhaler 150/80 µg Hartkapsel: Kapseln mit durchsichtigem naturfarbenen Oberteil und durchsichtigem farblosen Unterteil, die ein weisses bis nahezu weisses Pulver enthalten. Das Unterteil ist mit dem Produktcode «IM150-80» in Blau über einem blauen Balken bedruckt, das Oberteil ist mit dem Firmenlogo in Blau bedruckt, das von zwei blauen Balken eingerahmt wird.

Atectura Breezhaler 150/160 µg Hartkapsel: Kapseln mit durchsichtigem naturfarbenen Oberteil und durchsichtigem farblosen Unterteil, die ein weisses bis nahezu weisses Pulver enthalten. Das Unterteil ist mit dem Produktcode «IM150-160» in Grau bedruckt, das Oberteil ist mit dem Firmenlogo in Grau bedruckt.

Atectura Breezhaler 150/320 µg Hartkapsel: Kapseln mit durchsichtigem naturfarbenen Oberteil und durchsichtigem farblosen Unterteil, die ein weisses bis nahezu weisses Pulver enthalten. Das Unterteil ist mit dem Produktcode «IM150-320» in Schwarz über zwei schwarzen Balken bedruckt, das Oberteil ist mit dem Firmenlogo in Schwarz bedruckt, das von drei schwarzen Balken eingerahmt wird.

Wirkstoffmenge

Atectura Breezhaler 150/80 µg Hartkapsel: Jede Kapsel enthält 173 µg Indacaterolacetat, was 150 µg Indacaterol und 80 µg Mometasonfuroat entspricht. Jede verabreichte Dosis (die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird) entspricht 125 µg Indacaterol und 62,5 µg Mometasonfuroat.

Atectura Breezhaler 150/160 µg Hartkapsel: Jede Kapsel enthält 173 µg Indacaterolacetat, was 150 µg Indacaterol und 160 µg Mometasonfuroat entspricht. Jede verabreichte Dosis (die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird) entspricht 125 µg Indacaterol und 127,5 µg Mometasonfuroat.

Atectura Breezhaler 150/320 µg Hartkapsel: Jede Kapsel enthält 173 µg Indacaterolacetat, was 150 µg Indacaterol und 320 µg Mometasonfuroat entspricht. Jede verabreichte Dosis (die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird) entspricht 125 µg Indacaterol und 260 µg Mometasonfuroat.

Atectura Breezhaler ist als Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Asthma indiziert, für die die Anwendung einer Kombination aus einem lang wirkenden Beta₂-Agonisten und einem inhalierten Kortikosteroid geeignet ist:

Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und zusätzlich «nach Bedarf» inhalierten kurz wirksamen Beta2-Agonisten nicht ausreichend kontrolliert werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Patienten sollten Atectura Breezhaler in einer Wirkstärke erhalten, welche Mometasonfuroat in einer Dosierung enthält, die für den von einem Arzt beurteilten Schweregrad ihrer Krankheit geeignet ist. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Mometasonfuroat 80 µg in der Darreichungsform von Atectura Breezhaler in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer Verabreichung von 200 µg Mometasonfuroat in der Darreichungsform des früher auch in der Schweiz zugelassenen Asmanex^® Twisthalers^®.

In der Regel kommt es bei den Patienten innerhalb von 5 Minuten nach dem Inhalieren von Atectura Breezhaler zu einer Verbesserung der Lungenfunktion. Der Patient sollte jedoch darüber informiert werden, dass eine regelmässige tägliche Anwendung notwendig ist, um die Kontrolle über die Asthmasymptome aufrechtzuerhalten, und dass die Anwendung auch dann fortgesetzt werden muss, wenn keine Symptome auftreten.

Falls im Zeitraum zwischen zwei Verabreichungen Asthmasymptome auftreten, sollte zur sofortigen Symptomlinderung ein kurzwirkender Beta-2-Agonist eingesetzt werden.

Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich wird bei Patienten empfohlen, die eine Kombination aus einem lang wirksamen Beta₂-Agonisten und einer geringen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids benötigen. Wenn die Patienten unter Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich nicht ausreichend kontrolliert sind, kann eine Aufdosierung auf 150/160 Mikrogramm einmal täglich in Erwägung gezogen werden.

Die Inhalation des Inhalts einer Kapsel Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm oder 150/320 Mikrogramm einmal täglich wird bei Patienten empfohlen, die eine Kombination aus einem lang wirksamen Beta₂-Agonisten und einer mittleren oder hohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids benötigen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich.

Die Patienten müssen regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Mometason/Indacaterol stets in der jeweils optimalen Dosisstärke erhalten. Eine Dosisänderung sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Dosis eingestellt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Für die Anwendung von Atectura Breezhaler bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine verlässlichen Daten vor. Aufgrund des hepatischen Metabolismus von Mometason muss mit einer erhöhten Exposition gerechnet werden. Daher sollte Atectura Breezhaler bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten (unter 12 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Nur zur Inhalation. Atectura Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Der Patient muss in die korrekte Anwendung des Arzneimittels eingewiesen werden. Patienten, die keine Verbesserung der Atmung wahrnehmen, sollten gefragt werden, ob sie die Kapsel schlucken, anstatt den Kapselinhalt zu inhalieren.

Die Kapseln dürfen nur mit dem Atectura Breezhaler-Inhalator angewendet werden. Der jeder neuen verordneten Packung beiliegende Inhalator muss verwendet werden.

Atectura Breezhaler sollte jeden Tag zur gleichen Zeit angewendet werden. Die Anwendung muss nicht zu einer bestimmten Tageszeit erfolgen.

Die Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit und Licht immer im Blister aufbewahrt und dürfen erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden (siehe Abschnitt «Weitere Informationen»).

Nach der Inhalation sollten die Patienten ihren Mund mit Wasser ausspülen, ohne zu schlucken.

Wenn eine Anwendung versäumt wurde, muss diese schnellstmöglich nachgeholt werden. Die Patienten sind anzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.

Atectura Breezhaler ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.

Verschlechterung der Erkrankung

Atectura Breezhaler sollte nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome, einschliesslich akuter Episoden von Bronchospasmus, angewendet werden, für die ein kurz wirksamer Bronchodilatator erforderlich ist. Die zunehmende Anwendung kurz wirksamer Bronchodilatatoren zur Linderung der Symptome deutet auf eine Verschlechterung der Kontrolle hin und die Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Die Patienten sollten die Behandlung mit Atectura Breezhaler nicht ohne ärztliche Aufsicht abbrechen, da die Symptome nach dem Behandlungsabbruch wieder auftreten können.

Asthmabedingte Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Atectura Breezhaler auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung fortzusetzen, aber einen Arzt aufzusuchen, wenn die Asthmasymptome nach Beginn der Behandlung mit Atectura Breezhaler nicht unter Kontrolle sind oder sich verschlechtern.

Überempfindlichkeit

Nach Anwendung von Atectura Breezhaler sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, insbesondere Angioödem (Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag, muss die Behandlung mit Atectura Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie andere Inhalationstherapien kann auch die Anwendung von Atectura Breezhaler einen möglicherweise lebensbedrohlichen paradoxen Bronchospasmus auslösen. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss die Behandlung mit Atectura Breezhaler sofort beendet und eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD)

Die Anwendung von Atectura Breezhaler wurden bei Patienten mit COPD nicht untersucht, weshalb das Präparat bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

Wirkungen von Beta-Agonisten auf das Herz-Kreislauf-System

Wie andere Arzneimittel, die beta₂-adrenerge Agonisten enthalten, kann auch Atectura Breezhaler bei einigen Patienten das Herz-Kreislauf-System in klinisch relevanter Art und Weise beeinflussen, was sich an einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oder anderen Symptomen zeigt. Wenn solche Wirkungen auftreten, muss die Behandlung gegebenenfalls abgebrochen werden.

Atectura Breezhaler muss bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck), Krampferkrankungen. oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta₂-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden.

Darüber hinaus liegen Berichte vor, dass beta₂-adrenerge Agonisten Veränderungen des EKG-Musters verursachen können, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle, eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht geklärt.

(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Langwirksame beta₂-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige Kombinationsarzneimittel wie Atectura Breezhaler sind daher mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist oder vermutet wird oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall beeinflussen.

Hypokaliämie bei Beta-Agonisten

Beta₂-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer Erkrankung kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und durch eine Begleitbehandlung, die die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»), verstärken.

In klinischen Studien mit Atectura Breezhaler wurde bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keine klinisch relevante Hypokaliämie festgestellt.

Hyperglykämie

Die Inhalation hoher Dosen von beta₂-adrenergen Agonisten und Kortikosteroiden kann möglicherweise zu einem Anstieg der Plasmaglukosespiegel führen. Bei Patienten mit Diabetes muss der Blutzuckerspiegel nach Beginn der Behandlung mit Atectura Breezhaler engmaschiger überwacht werden.

Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden

Die gleichzeitige Gabe von Atectura Breezhaler mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sollte vermieden werden.

Bei inhalativen Kortikosteroiden können systemische Wirkungen auftreten, insbesondere bei Verordnung höherer Dosen über längere Zeiträume. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Wirkungen ist jedoch weitaus geringer, als bei oralen Kortikosteroiden und kann bei einzelnen Patienten und bei verschiedenen Kortikosteroid-Präparaten unterschiedlich sein.

Zu den möglichen systemischen Wirkungen gehören eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse, eine Abnahme der Knochendichte sowie Katarakt und Glaukom, oder seltene Erkrankungen, wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR). Selten können inhalative Kortikosteroide mit psychischen Störungen einhergehen, einschliesslich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern).

Sehstörungen:

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. CSCR, die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Atectura Breezhaler sollte bei Patienten mit Lungentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektionen mit Vorsicht verabreicht werden.

Pneumonien

Unter Atectura Breezhaler wurde über Pneumonien berichtet.

Hilfsstoffe

Atectura Breezhaler enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen im Zusammenhang mit Atectura Breezhaler

Die gleichzeitige Gabe von oral inhaliertem Indacaterol und Mometasonfuroat unter Steady-State-Bedingungen zeigte bei Probanden keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Atectura Breezhaler wurden nicht durchgeführt. Die Informationen über mögliche Interaktionen basieren auf dem Interaktionspotenzial für jeden einzelnen der beiden Wirkstoffe.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern

Wie bei anderen Beta₂-Agonisten besteht theoretisch das Risiko, dass Arzneimittel, die bekanntermassen das QTC-Intervall verlängern können zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit Indacaterol führen und das mögliche Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöhen können. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewissen Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Atectura Breezhaler Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von β2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von L-Dopa, L-Thyroxin und Oxytocin kann die kardiale Toleranz gegenüber β2-Sympathomimetika negativ beeinflussen.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder als Teil einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Atectura Breezhaler verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kalium-senkende Behandlung

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta₂-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Betablocker

Betablocker können die Wirkung von beta₂-adrenergen Agonisten schwächen oder antagonisieren. Daher sollte Atectura Breezhaler nicht zusammen mit Betablockern angewendet werden, es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend notwendig. Sofern erforderlich, sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wenngleich auch diese mit Vorsicht anzuwenden sind.

Wechselwirkung mit CYP3A4 und P-Glykoprotein-Inhibitoren

Die Hemmung der Hauptbeteiligten der Indacaterol-Clearance (CYP3A4 und P-gp) oder der Mometasonfuroat-Clearance (CYP3A4) kann die systemische Exposition von Indacaterol oder Mometasonfuroat erhöhen.

Aufgrund der niedrigen Plasmakonzentration nach inhalativer Anwendung sind klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Mometasonfuroat im Regelfall unwahrscheinlich. Es besteht aber das Risiko einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Mometasonfuroat, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Cobicistat) angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Studiendaten über die Anwendung von Atectura Breezhaler oder seinen einzelnen Bestandteilen (Indacaterol und Mometasonfuroat) bei schwangeren Frauen vor, um ein arzneimittelbedingtes Risiko aufzuzeigen. In tierexperimentellen Studien wurden Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Atectura Breezhaler darf nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/Fötus

Bei Frauen mit schlecht oder mässig kontrolliertem Asthma besteht ein erhöhtes Risiko für perinatale negative Folgen wie Präeklampsie bei der Mutter und Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht und zu geringe Körpergrösse in Bezug auf die Schwangerschaftsdauer beim Neugeborenen. Schwangere Frauen mit Asthma sollten genau überwacht und die Medikation bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten.

Wehen und Geburt

Wie andere beta₂-adrenerge Agonisten kann auch Indacaterol aufgrund der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die Wehentätigkeit hemmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol oder Mometasonfuroat in die Muttermilch übergehen oder ob es zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion kommen kann. Jedoch in tierexperimentellen Studien wurden Indacaterol (einschliesslich seiner Metaboliten) und Mometasonfuroat in der Milch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Andere inhalative Kortikosteroide, die Mometasonfuroat ähnlich sind, gehen in die Muttermilch über. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit des gestillten Kindes sollte zusammen mit der klinischen Notwendigkeit der Behandlung der Mutter mit Atectura Breezhaler und den möglichen unerwünschten Wirkungen für das gestillte Kind durch Atectura Breezhaler oder die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Atectura Breezhaler auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Indacaterol oder Mometasonfuroat auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Atectura Breezhaler basiert auf den Sicherheitsdaten aus drei Phase-III-Studien mit insgesamt 2.497 erwachsenen und jugendlichen Asthma-Patienten untersucht, die mit Atectura Breezhaler 150/80, 150/160 oder 150/320 Mikrogramm einmal täglich über bis zu 52 Wochen behandelt wurden.

Die häufigste unerwünschte Wirkung von Atectura Breezhaler war Kopfschmerz.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklasse geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit der UAWs basiert auf der 52-wöchigen klinischen Studie. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/<100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Candidiasis*¹.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit*².

Gelegentlich: Angioödem*³.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperglykämie*⁴.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz*⁵.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie*⁶.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Schmerzen im Oropharynx*⁷, Dysphonie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag*⁸, Juckreiz*⁹.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems¹⁰.

Gelegentlich: Muskelspasmen.

* Kennzeichnet die Gruppierung von bevorzugten Bezeichnungen.

¹ Orale Candidose, Candidose des Oropharynx.

² Medikamentenausschlag, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria.

³ Allergisches Ödem, Angioödem, Schwellung um die Augenhöhle, Schwellung des Augenlids.

⁴ Glukose im Blut erhöht, Hyperglykämie.

⁵ Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz.

⁶ Herzfrequenz erhöht, Tachykardie, Sinustachykardie, Tachykardie supraventrikulär.

⁷ Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Rachenreizung, schmerzhaftes Schlucken.

⁸ Medikamentenausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.

⁹ Analer Juckreiz, Augenjucken, nasaler Pruritus, Juckreiz, genitaler Pruritus.

¹⁰ Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung in klinischen Studien mit Atectura Breezhaler. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eine Überdosierung führt wahrscheinlich zu Anzeichen, Symptomen oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe (z.B. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Verschlafenheit, ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Unterdrückung der Funktion der hypothalamischen Hypophysennebennierenachse).

Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann zur Behandlung beta₂-adrenerger Wirkungen in Betracht gezogen werden, jedoch nur unter ärztlicher Aufsicht und mit äusserster Vorsicht, da die Anwendung von beta-adrenergen Blockern einen Bronchospasmus auslösen kann. In schweren Fällen sollten die Patienten in ein Krankenhaus eingewiesen werden.

ATC-Code

R03AK14

Wirkungsmechanismus

Atectura Breezhaler ist eine Kombination aus Indacaterol, einem lang wirksamen beta₂-adrenergen Agonisten (LABA), und Mometasonfuroat, einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS). Nach der oralen Inhalation wirkt Indacaterol lokal als Bronchodilatator auf die Atemwege und Mometasonfuroat reduziert die lokale Entzündungen in den Atemwegen.

Indacaterol

Indacaterol ist ein langwirksamer beta₂-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Wirkungen von Beta₂-Adrenorezeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylzyklase zurückführen, jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.

Obwohl beta₂-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta₁-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, gibt es auch im menschlichen Herzen beta₂-adrenerge Rezeptoren, die 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta₂-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist unbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektive beta₂-adrenerge Agonisten kardiale Wirkungen haben können.

Mometasonfuroat

Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität zu Glucocorticoid-Rezeptoren und lokalen entzündungshemmenden Eigenschaften. Studien mit Asthma-Patienten haben gezeigt, dass inhalatives Mometasonfuroat ein günstiges Verhältnis von pulmonaler zu systemischer Wirkung bietet. Der Wirkungsmechanismus von Mometasonfuroat beruht wahrscheinlich zu einem grossen Teil auf der Fähigkeit, die Freisetzung von Mediatoren der Entzündungskaskade zu hemmen. In vitro hemmt Mometasonfuroat die Freisetzung von Leukotrienen (LT) aus Leukozyten von Patienten mit Allergien. In der Zellkultur zeigte Mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und der Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα. Mometasonfuroat hemmt ebenfalls wirksam die Leukotrienproduktion und ist darüber hinaus ein äusserst wirksamer Inhibitor der Produktion von Th2-Zytokinen, IL-4 und IL-5 aus humanen CD4+-T-Zellen.

Pharmakodynamik

Klinische Daten stützen die Hypothese, dass die Bronchodilatation mit Indacaterol in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung von Mometasonfuroat zu einer verbesserten Lungenfunktion und Asthmakontrolle führen kann. Die klinischen Studien mit Atectura Breezhaler ergaben eine bessere Lungenfunktion, wenn Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 Mikrogramm einmal täglich mit Mometasonfuroat (MF) 200, 400 Mikrogramm einmal täglich und 400 Mikrogramm zweimal täglich und Placebo verglichen wurde.

Das pharmakodynamische Reaktionsprofil von Atectura Breezhaler zeichnet sich durch eine schnell einsetzende Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung (siehe «Klinische Wirksamkeit») und eine anhaltende Wirkung über das 24-Stunden-Dosierintervall aus, wie die Verbesserungen des forcierten exspiratorischen Volumens innerhalb der ersten Sekunde (Trough-FEV₁) im Vergleich zur Vergleichsmedikation 24 Stunden nach der Anwendung zeigen.

Auswirkungen auf das QTc-Intervall

Die Wirkungen von Atectura Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden nicht in einer gründlichen QT(TQT)-Studie bewertet.

Für Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt. Basierend auf einer TQT-Studie mit Indacaterol-Monotherapie wird nicht erwartet, dass Atectura Breezhaler die QTc-Intervalle bei klinischen Dosierungen verlängert.

Klinische Wirksamkeit

In zwei randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien (PALLADIUM und QUARTZ) mit unterschiedlicher Studiendauer wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Erwachsenen und Jugendlichen mit Asthma untersucht.

Die Studie PALLADIUM war eine 52-wöchige Zulassungsstudie, in der Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm einmal täglich (N=439) und 150/320 Mikrogramm einmal täglich (N=445) unter Verwendung des Breezhalers im Vergleich mit Mometasonfuroat (MF) 400 Mikrogramm einmal täglich (N=444) und 800 Mikrogramm pro Tag, das als 400 Mikrogramm zweimal täglich (N=442) gegeben wurde, beurteilt wurden. Ein dritter aktiver Kontrollarm umfasste Studienteilnehmer, die zweimal täglich mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat (SAL/FP) 50/500 Mikrogramm behandelt wurden (N=446). Alle Studienteilnehmer mussten Asthmasymptome aufweisen und mindestens 3 Monate vor Studienbeginn mit einem inhalativen Kortikosteroid (ICS) mit oder ohne LABA als Erhaltungstherapie behandelt worden sein. Beim Screening wiesen 30% der Patienten im Vorjahr Exazerbationen in der Vorgeschichte auf. Bei Studieneintritt waren die häufigsten berichteten Asthma-Behandlungen eine mittlere und hohe Dosis ICS (27%) oder LABA und eine niedrige Dosis ICS (69%).

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von entweder Atectura Breezhaler 150/160 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 400 Mikrogramm einmal täglich oder Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 400 Mikrogramm zweimal täglich, gemessen anhand des Trough-FEV₁ in Woche 26.

Mometasonfuroat (MF) 160 (mittlere Dosis) bzw. 320 (hohe Dosis) Mikrogramm im Atectura Breezhaler einmal täglich sind vergleichbar mit MF 400 Mikrogramm einmal täglich (mittlere Dosis) bzw. 800 Mikrogramm (gegeben als 400 Mikrogramm zweimal täglich, hohe Dosis) unter Verwendung eines Multidosis-Trockenpulverinhalators.

Atectura Breezhaler 150/160 und 150/320 Mikrogramm einmal täglich zeigten beide statistisch signifikante Verbesserungen des Trough-FEV₁ in Woche 26 und des Asthma Control Questionnaire (ACQ-7), im Vergleich zu MF 400 Mikrogramm einmal bzw. zweimal täglich (siehe Tabelle 1).

Für Informationen zu anderen Endpunkten, siehe Tabelle 1 und 2.

Lungenfunktion und Symptome

Tabelle 1: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte

* Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, gemessen die 23 Stunden und 15 Minuten bzw. und 23 Stunden und 45 Minuten nach der Abenddosis gemessen wurden.

** Mittelwert für die Behandlungsdauer.

Sekundär wurden auch die mittlerere Peak Expiratory Flow (PEF) am Morgen und Abend, Anteil ACQ-Responder (Prozentsatz der Patienten, die beim ACQ einen minimalen klinisch wichtigen Unterschied (MCID) gegenüber dem Ausgangswert ≥0,5 erreichten), Prozentsatz der Tage, an denen keine Notfallmedikation erforderlich war, der Prozentsatz der symptomfreien Tage sowie die Resultate nach 52 Wochen untersucht. Auch für diese sekundären Endpunkte wurden im Einklang mit den oben gezeigten Ergebnissen günstigere Werte für die beantragte Kombination gegenüber Mometason allein gefunden. Im Vergleich zu Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat wurden für Atectura Breezhaler vor allem betreffend spirometrische Variablen bessere Werte beobachtet.

Atectura Breezhaler 150/160 und 150/320 Mikrogramm einmal täglich zeigten beide eine Verringerung bei der jährlichen Rate der mittelschweren oder schweren Exazerbationen um 53% bzw. 35%, im Vergleich mit Mometasonfuroat (MF) 400 Mikrogramm ein- bzw. zweimal täglich. Die Verringerung bei den schweren Exazerbationen betrug 54% bzw. 29%.

Vorab festgelegte gepoolte Analyse

Atectura Breezhaler 150/320 Mikrogramm einmal täglich wurde ausserdem als aktiver Komparator in einer anderen Phase-III-Studie (IRIDIUM) untersucht, in der alle Studienteilnehmer anamnestisch Asthma-Exazerbationen im vorangegangenen Jahr aufwiesen, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erforderten. Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der IRIDIUM- und der PALLADIUM-Studie durchgeführt, bei der Atectura Breezhaler 150/320 µg einmal täglich mit Salmeterol/Fluticason 50/500 µg zweimal täglich in Bezug auf die Endpunkte des FEV1-Talwerts und des ACQ-7 in Woche 26 und der auf das Jahr hochgerechneten Exazerbationsrate verglichen wurde. Die gepoolte Analyse zeigte, dass es unter Atectura Breezhaler im Vergleich mit Salmeterol/Fluticason in Woche 26 zu einer Verbesserung des FEV1-Talwerts und des ACQ-7-Scores gekommen war.

Eintritt der Wirkung

In der PALLADIUM-Studie zeigte Atectura Breezhaler einen schnellen Eintritt der bronchodilatatorischen Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung.

Bei der QUARTZ-Studie handelte es sich um eine 12-wöchige Studie zur Bewertung von Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich (N = 398) zur Inhalation mit dem Breezhaler gegenüber MF 200 Mikrogramm einmal täglich (N = 404). Alle Studienteilnehmer mussten mindestens 1 Monat vor Studienbeginn Symptome aufweisen und eine Erhaltungstherapie zur Behandlung von Asthma mit einem niedrig dosierten ICS (mit oder ohne LABA) erhalten. Bei Studieneintritt waren die häufigsten berichteten Asthmamedikamente eine niedrige Dosis ICS (43%) und LABA/niedrige Dosis ICS (56%). Der primäre Endpunkt dieser Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich gegenüber MF 200 Mikrogramm einmal täglich in Bezug auf den Trough-FEV₁-Wert in Woche 12.

MF 80 Mikrogramm (niedrige Dosis), einmal täglich verabreicht mithilfe des Atectura Breezhalers, ist vergleichbar mit MF 200 Mikrogramm, einmal täglich (niedrige Dosis) verabreicht mithilfe des Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalators.

Atectura Breezhaler 150/80 Mikrogramm einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Trough-FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 und des Asthma Control Questionnaire(ACQ-7)-Scores, verglichen mit MF 200 Mikrogramm einmal täglich. Für weitere Informationen, siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der QUARTZ-Studie in Woche 12

* MF: Mometasonfuroat

** Trough-FEV₁: der Mittelwert aus den beiden FEV₁-Werten, die 23 Stunden bzw. 15 Minuten und 23 Stunden und 45 Minuten nach der Abenddosis gemessen wurden.

Absorption

Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten bzw. 1 Stunde.

Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler war die Exposition gegenüber Indacaterol und Mometasonfuroat im Steady-State ähnlich wie die systemische Exposition nach Inhalation von Indacaterolmaleat oder Mometasonfuroat als Monotherapie.

Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise bei etwa 45% und die von Mometasonfuroat bei weniger als 10%.

Indacaterol

Die Konzentrationen von Indacaterol stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung an. Der Steady-State war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 Mikrogramm bis 600 Mikrogramm im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und gastrointestinaler Absorption. Etwa 75% der systemischen Exposition entfielen auf die pulmonale Absorption und etwa 25% auf die gastrointestinale Absorption.

Mometasonfuroat

Die Mometasonfuroat-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung über den Breezhaler-Inhalator an. Der Steady-State war nach 12 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. AUC_0-24h an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 80 und 320 Mikrogramm als Teil von Atectura Breezhaler im Bereich von 1,61 bis 1,71.

Nach der oralen Verabreichung von Mometasonfuroat wurde die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat auf sehr niedrig geschätzt (<2%).

Verteilung

Indacaterol

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (V_d) von Indacaterol 2,361 Liter bis 2,557 Liter, was auf eine ausgeprägte Verteilung schliessen lässt. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro 94,1% bis 95,3% bzw. 95,1% bis 96,2%.

Mometasonfuroat

Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt das V_d 332 Liter. Die Proteinbindung von Mometasonfuroat in vitro ist hoch und beträgt 98% bis 99% im Konzentrationsbereich von 5 ng/ml bis 500 ng/ml.

Metabolismus

Indacaterol

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Elimination) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten Arzneimittel-bezogenen AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol in das phenolische O-Glukuronid umwandelte. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Untersuchungen haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein Substrat mit geringer Affinität für die Effluxpumpe P-gp ist.

In vitro ist die UGT1A1-Isoform wesentlich an der metabolischen Clearance von Indacaterol beteiligt. Allerdings wird die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nicht signifikant vom UGT1A1-Genotyp beeinflusst, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde.

Mometasonfuroat

Der Anteil einer inhalierten Mometasonfuroatdosis, der geschluckt und im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, unterliegt einer nahezu vollständigen Metabolisierung in mehrere Metaboliten. Im Plasma konnten keine Hauptmetaboliten nachgewiesen werden. In humanen Lebermikrosomen wird Mometasonfuroat durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Indacaterol

In klinischen Studien, in denen Urin gesammelt wurde, betrug die Menge an unverändert über den Urin ausgeschiedenem Indacaterol generell weniger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 l/h und 1,20 l/h. Im Vergleich zur Serum-Clearance von Indacaterol, die 18,8 l/h bis 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2% bis 6% der systemischen Clearance).

In einer ADME-Studie beim Menschen mit oral verabreichtem Indacaterol dominierte die Ausscheidung über den Stuhl gegenüber der Ausscheidung über den Urin. Indacaterol wurde im menschlichen Stuhl überwiegend als unveränderte Ausgangssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Ausscheidungen vollständig.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Verabreichung errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.

Mometasonfuroat

Nach einer intravenösen Bolusinjektion betrug die terminale Elimination von Mometasonfuroat T_1/2 ungefähr 4,5 Stunden. Eine radioaktiv-markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich über den Stuhl (74%) und in einem geringeren Mass über den Urin (8%) ausgeschieden.

Linearität/Nicht Linearität

Die systemische Exposition von Mometasonfuroat stieg nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Atectura Breezhaler 150/80 und 150/320 Mikrogramm bei gesunden Probanden dosisproportional. Eine unterproportionale Zunahme der systemischen Exposition im Steady-State wurde bei Patienten mit Asthma im Dosisbereich von 150/80 bis 150/320 Mikrogramm festgestellt. Dosisproportionale Untersuchungen wurden für Indacaterol nicht durchgeführt, da nur eine Dosis über alle Dosisstärken von Atectura Breezhaler verwendet wurde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit Asthma nach Inhalation von Atectura Breezhaler weist darauf hin, dass Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, der Ausgangswert der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und der FEV₁-Ausgangswert keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol und Mometasonfuroat haben.

Leberfunktionsstörungen

Die Wirkung von Indacaterol/Mometasonfuroat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit den Einzelsubstanzen durchgeführt.

Indacaterol: Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion waren die C_max- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion und den gesunden Kontrollpersonen. Es liegen keine Daten für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.

Mometasonfuroat: Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund der geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat aus dem Körper wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition nicht untersucht.

Pädiatrische Patienten (unter 12 Jahren)

Atectura Breezhaler kann bei Kindern und Jugendlichen (ab 12 Jahren) in derselben Dosierung wie bei Erwachsenen angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

Ethnische Gruppen

Es gab keine grösseren Unterschiede hinsichtlich der systemischen Exposition (AUC) für beide Substanzen zwischen Studienteilnehmern japanischer oder weisser/europäischer Abstammung. Für andere ethnische Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.

Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat

Die Befunde der 13-wöchigen Studien zur Inhalationstoxizität waren überwiegend auf Mometasonfuroat zurückzuführen und stellten typische pharmakologische Wirkungen von Glucocorticoiden dar. Erhöhte Herzfrequenzen und Myokardläsionen im Zusammenhang mit Indacaterol waren bei Hunden nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder Indacaterol allein zu beobachten.

Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat Mometasonfuroat ist bisher nicht an trächtigen Tieren untersucht worden.

Indacaterol

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta₂-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind, gehörten Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und Myokardläsionen beim Hund. Während einer Studie zur chronischen Toxizität an Hunden wurden erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, doch weder in dieser noch in anderen Studien wurden sonstige Anzeichen für eine Veränderung der Nierenfunktion gefunden. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes (Larynx) beobachtet.

Alle diese Befunde wurden nur bei Konzentrationen beobachtet, die hinreichend über den beim Menschen verwendeten Höchstkonzentrationen lagen, so dass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.

Mutagenität und Karzinogenität

Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Die Karzinogenität wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht.

Die lebenslange Behandlung von Ratten führte zu einer erhöhten Inzidenz von benignen ovariellen Leiomyomen sowie der fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Dosen, die etwa um das 30-Fache höher waren als die Tagesdosis von 150 µg für den Menschen (basierend auf der AUC_0-24h). Die Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Genitaltraktes bei weiblichen Ratten wurde in ähnlicher Weise bei anderen beta₂-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Indacaterol über 26 Wochen in einer Dosis, die etwa um das 103-Fache höher war als die von Patientinnen einmal täglich angewendete Dosis von 150 µg (basierend auf AUC_0-24h), keine Anzeichen von Tumorgenizität beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Indacaterol war bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. In einer Studie an Kaninchen konnten nach subkutaner Verabreichung unerwünschte Wirkungen von Indacaterol in Bezug auf Trächtigkeit und Entwicklung des Embryos/Fötus nur in Dosen nachgewiesen werden, die mehr als das 500-Fache der täglichen Inhalation von 150 Mikrogramm beim Menschen (basierend auf AUC_0-24h) betragen. Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Untersuchung der peri- und postnatalen Entwicklung eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen.

Mometasonfuroat

In Reproduktionsstudien an trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen verursachte Mometasonfuroat einen Anstieg der fötalen Missbildungen und eine Verminderung der Überlebensrate und des Wachstums der Föten. Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Alle beschriebenen Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glucocorticoide und hängen mit einer übersteigerten pharmakologischen Wirkung von Glucocorticoiden zusammen.

Mutagenität und Karzinogenität

Wie andere Glucocorticoide zeigte Mometason in vitro bei hohen Konzentrationen ein klastogenes Potential, jedoch ist angesichts der Gesamtzahl der durchgeführten in vitro- und in vivo-Tests bei therapeutisch relevanten Dosen keine mutagene Wirkung zu erwarten.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigte inhaliertes Mometasonfuroat keinen statistisch signifikanten Anstieg der Tumorhäufigkeit.

Reproduktionstoxizität

Wie andere Glucocorticoide wirkt auch Mometasonfuroat bei Nagetieren und Kaninchen teratogen. Die beobachteten Wirkungen waren Nabelbruch bei Ratten, Gaumenspalte bei Mäusen und Agenesie der Gallenblase, Nabelbruch und gekrümmte Vorderpfoten bei Kaninchen. Es wurden auch eine Verminderung der Gewichtszunahme der Muttertiere, Auswirkungen auf das Wachstum des Fötus (geringeres Körpergewicht des Fötus und/oder verzögerte Ossifikation) bei Ratten, Kaninchen und Mäusen sowie eine niedrigere Überlebensrate der Nachkommen bei Mäusen festgestellt. In Studien zur Fortpflanzungsfunktion mit 15 µg/kg subkutan verabreichtem Mometasonfuroat kam es zu einer Verlängerung der Gestation sowie zu erschwerten Wehen bei einer gleichzeitigen Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen und des Körpergewichts. Mometasonfuroat wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilität.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Kapseln im Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Kapseln erst unmittelbar vor Gebrauch der Verpackung entnehmen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden.

67597 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

August 2020.