Palexia Filmtablet 100 mg 20 pcs

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Wirkstoffe: Tapentadol

Hilfsstoffe

Palexia 50 mg: Lactose, Color: Titandioxid (E 171), Excipiens pro compresso obducto.

Palexia 75 mg: Lactose, Color: Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172) und rotes Eisenoxid (E 172), Excipiens pro compresso obducto.

Palexia 100 mg: Lactose, Color: Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), rotes Eisenoxid (E 172) und schwarzes Eisenoxid (E172), Excipiens pro compresso obducto.

Filmtabletten zu 50 mg, 75 mg und 100 mg Tapentadol (als Hydrochlorid).

Palexia ist ein gemischtes Analgetikum, µ-Opioidrezeptor-Agonist und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, indiziert zur Behandlung von mittelstarken bis starken akuten Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika.

Wie bei den meisten zentral wirksamen Analgetika sollte die Dosierung individuell dem Schweregrad der zu behandelnden Schmerzen, der bisherigen Erfahrung mit ähnlichen Arzneimitteln und der Möglichkeit, den Patienten zu überwachen, angepasst werden.

Die empfohlene orale Dosis ist 50 mg, 75 mg oder 100 mg Tapentadol alle 4 bis 6 Stunden abhängig von der Schmerzintensität. Die Dosis sollte so angepasst werden, dass sie möglichst verträglich bleibt und gleichzeitig die Analgesie aufrechterhalten werden kann.

Am ersten Einnahmetag kann bereits eine Stunde nach der Initialdosis eine zweite Dosis verabreicht werden, falls die Schmerzen nicht nachlassen.

Eine Initialdosis von mehr als 700 mg Tapentadol am ersten Tag und eine Erhaltungsdosis von mehr als 600 mg Tapentadol täglich wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Soll die Behandlung mit Tapentadol fortgesetzt werden, so müssen, wie bei allen symptomatischen Behandlungen, Zustand und Symptome des Patienten regelmässig beurteilt werden, um die Dosis optimal anpassen zu können.

Ende der Behandlung

Entzugssymptome können bei abrupter Beendigung der Therapie mit Tapentadol auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient keine Tapentadoltherapie mehr benötigt, wird eine stufenweise Dosisreduktion empfohlen, um allfällige Entzugssymptome zu verhindern.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden mit Palexia keine kontrollierten Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Daher wird eine Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte Palexia vorsichtig angewendet und die Behandlung initial mit 50 mg Tapentadol begonnen werden. Das Intervall zwischen den Dosen sollte 8 Stunden nicht unterschreiten (maximal 3 Dosen in 24 Stunden). Die weitere Behandlung sollte möglichst verträglich sein und zugleich die Analgesie aufrechterhalten. Hierzu kann das Dosierungsintervall entweder verkürzt oder verlängert werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Palexia wurde an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Daher sollte Tapentadol dieser Patientengruppe nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Im Allgemeinen ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich. Da bei älteren Patienten jedoch eher eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion vorliegt, sollte die Dosis vorsichtig gewählt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Kinder

Palexia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Art der Anwendung

Palexia ist ungeteilt und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Palexia kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Palexia ist kontraindiziert

• bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Tapentadol oder einen sonstigen Bestandteil (siehe Rubrik «Zusammensetzung»)
• in Situationen, in denen Arzneimittel mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus kontraindiziert sind, wie z.B. bei Patienten mit ausgeprägter Atemdepression (in nicht überwachten Situationen oder bei fehlender Reanimationsausrüstung) und bei Patienten mit akutem oder starkem Bronchialasthma oder Hyperkapnie
• bei Patienten mit bestehendem oder Verdacht auf paralytischen Ileus
• bei Patienten mit akuter Intoxikation durch Alkohol, Schlafmittel (Hypnotika), zentral wirksamen Analgetika oder psychotropen Substanzen (siehe Rubrik «Interaktionen»)
• bei Patienten, die MAO-Hemmer erhalten, oder in den letzten 14 Tagen eingenommen haben (siehe Rubrik «Interaktionen»)
• bei Epilepsie, die durch Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Missbrauchspotenzial

Palexia weist wie andere Arzneimittel mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus ein Missbrauchspotenzial auf. Dies sollte bei der Verschreibung oder bei der Abgabe von Palexia in Situationen, in denen Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Missbrauchs-, Sucht- oder Ablenkungsgefahr bestehen, berücksichtigt werden.

Alle Patienten, die Arzneimittel mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus erhalten, sollten sorgfältig auf Anzeichen für Missbrauch oder Abhängigkeit überwacht werden.

Atemdepression

Bei hoher Dosierung oder bei Patienten, die empfindlich auf µ-Opioidrezeptor-Agonisten reagieren, kann Palexia zu einer dosisabhängigen Atemdepression führen. Aus diesem Grund sollte Palexia bei Patienten mit eingeschränkter respiratorischer Funktion mit Vorsicht verabreicht werden. Alternativ sollten Nicht-µ-Opioidrezeptor-Agonisten in Erwägung gezogen werden und Palexia sollte bei diesen Patienten nur unter sorgfältiger medizinischer Überwachung in der niedrigsten effektiven Dosierung angewendet werden. Eine eintretende Atemdepression ist wie jede andere durch µ-Opioidrezeptor-Agonisten induzierte Atemdepression zu behandeln (siehe Rubrik «Überdosierung»).

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Schädelverletzungen und erhöhter intrakranieller Druck

Palexia sollte – wie andere Arzneimittel mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus – nicht bei Patienten angewendet werden, die besonders empfindlich gegenüber den intrakraniellen Einflüssen einer Kohlendioxid-Retention sind, wie beispielsweise Patienten mit erhöhtem intrakraniellen Druck, herabgesetztem Bewusstsein oder Koma. Analgetika mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus können bei Patienten mit Schädelverletzung den klinischen Verlauf verschleiern. Palexia sollte bei Patienten mit Schädelverletzungen und Hirntumoren äusserst vorsichtig angewendet werden.

Krampfanfälle

Palexia wurde bei Patienten mit Anfallsleiden nicht systematisch untersucht. Derartige Patienten wurden von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Palexia sollte jedoch – wie andere Analgetika mit µ-opioidagonistischer Wirkung – bei Patienten mit einem Anfallsleiden in der Vorgeschichte oder einer Erkrankung, die mit einem erhöhten Anfallsrisiko einhergeht, mit Vorsicht verordnet werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen, kann Tapentadol das Risiko von Krampanfällen erhöhen (siehe «Interaktionen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion wurden mit Palexia keine kontrollierten Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Daher wird eine Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Studie über Palexia bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigte höhere Serumkonzentrationen als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Palexia sollte bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik „Dosierung/Anwendung« und „Pharmakokinetik»).

Palexia wurde an Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Aus diesem Grund wird eine Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Pankreas- und Gallenwegserkrankungen

Arzneimittel mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus können zu Spasmen des Sphinkter Oddi führen. Palexia sollte bei Patienten mit Gallenwegserkrankung, einschliesslich akuter Pankreatitis, mit Vorsicht angewendet werden.

In Einzelfällen wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tapentadol in Kombination mit anderen serotoninergen Arzneimitteln wie z.B. selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs) über ein Serotonin-Syndrom berichtet (siehe «Interaktionen»).

Lactose

Palexia Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Palexia ist bei Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) erhalten oder in den letzten 14 Tagen erhalten haben, aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf den Noradrenalinspiegel kontraindiziert, da es zu unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen kommen kann (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Bei Patienten, die andere Analgetika mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, sonstige Beruhigungsmittel, Sedativa, Hypnotika oder andere ZNS-Depressiva (einschliesslich Alkohol und illegale Drogen) einnehmen, kann es zusammen mit Palexia zu einer additiven ZNS-Depression kommen, dies kann eine Überwachung notwendig machen. Werden diese Arzneimittel in Kombination mit Palexia verabreicht, können Wechselwirkungen in Form von Atemdepression, Blutdruckabfall, tiefer Sedierung oder Koma auftreten. Falls eine kombinierte Therapie in Betracht gezogen wird, sollte eine Reduktion der Dosis einer oder beider Substanzen erwogen werden.

Palexia kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln erhöhen.

Es wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tapentadol in Kombination mit serotoninergen Arzneimitteln wie z.B. selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und trizyklischen Antidepressiva über ein Serotonin-Syndrom berichtet. Ein Serotoninsyndrom ist wahrscheinlich, wenn eines der folgenden Symptome oder eine der folgenden Symptomgruppen beobachtet werden kann:

• Spontaner Klonus
• Induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitation oder Diaphorese
• Tremor und Hyperreflexie
• Muskuläre Hypertonie und Körpertemperatur >38 °C und induzierbarer oder okulärer Klonus.

Das Absetzen der serotoninergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung. Gegenmassnahmen richten sich nach Art und Schwere der Symptome.

Es gibt zur gleichzeitigen Verwendung von Palexia mit gemischten µ Opioid Agonisten/Antagonisten (wie Nalbuphine) oder partiellen µ Opioid Agonisten wie Buprenorphin keine klinischen Daten. Wie mit reinen µ Opioid Agonisten kann die analgetische Wirkung der µ Opioid Komponente von Palexia theoretisch unter diesen Umständen reduziert sein. Deshalb ist bei der Kombination von Palexia mit diesen Arzneimitteln Vorsicht geboten.

Bei Patienten unter Tapentadol Behandlung ist zu Beginn oder am Ende einer Behandlung mit starken enzyminduzierenden Präparaten wie z.B. Rifampizin, Phenobarbital, Johanniskraut (Hypericum perforatum) Vorsicht geboten, da diese zu einer verminderten Wirksamkeit oder zu vermehrten Nebenwirkungen führen können.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In Tierversuchen konnte keine teratogene Wirkung nachgewiesen werden. Es wurden jedoch Auswirkungen auf die embryo-fötale und postnatale Entwicklung als Folge einer mütterlichen Toxizität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Palexia darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wehen und Entbindung

Der Einfluss von Tapentadol auf Wehen und Entbindung beim Menschen ist unbekannt. Die Anwendung von Palexia bei Frauen während und unmittelbar vor den Wehen und der Entbindung wird nicht empfohlen. Aufgrund des µ-Opioidrezeptor-Agonismus von Tapentadol, sollten Neugeborene, deren Mütter Tapentadol eingenommen haben, hinsichtlich einer Atemdepression überwacht werden.

Stillzeit

Es gibt ungenügende/begrenzte Information über die Ausscheidung von Tapentadol in die menschliche oder tierische Muttermilch. Physikochemische und pharmakodynamische/toxikologische Daten weisen darauf hin, dass Tapentadol in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe Rubrik«Präklinische Daten»), und eine Gefahr für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Palexia sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Palexia kann – wie alle Arzneimittel mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus – grössere Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund seines nachteiligen Einflusses auf das Zentralnervensystem haben (siehe Ru brik«Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist vor allem zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderung sowie in Verbindung mit Alkohol oder Beruhigungsmitteln zu erwarten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten sollten darauf achten, ob Fahren und das Bedienen von Maschinen erlaubt ist.

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten in placebokontrollierten Studien mit Palexia auftraten, waren vorwiegend von geringer bis mässiger Ausprägung. Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen den Gastrointestinaltrakt mit Übelkeit (27.9%), Erbrechen (16.5%), und das zentrale Nervensystem mit Somnolenz (13.0%), Schwindel (21.1%) und Kopfschmerzen (10.2%).

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Palexia beobachtet. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1,000, ≤1/100), selten (>1/10,000, ≤1/1,000), sehr selten (≤1/10,000) und nicht bekannt (anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht zu beurteilen).

Klinische Studien, die mit Palexia an Patienten in einem Zeitraum von bis zu 90-Tagen durchgeführt wurden, gaben nach plötzlichem Absetzen des Arzneimittels nur einen geringen Hinweis auf Entzugssymptome. Wenn diese auftraten, waren sie in der Regel nur leicht ausgeprägt. Dennoch sollte das Fachpersonal bei den Patienten aufmerksam auf Entzugssymptome achten und diese bei Auftreten entsprechend behandeln.

Es ist bekannt, dass das Risiko von Selbstmord und Selbstmordgedanken bei Patienten mit chronischen Schmerzen erhöht ist. Zudem werden Wirkstoffe, die das monoaminerge System wesentlich beeinflussen mit einem höheren Suizidrisiko bei depressiven Patienten vor allem zu Beginn der Behandlung in Verbindung gebracht. Für Tapentadol gibt es weder aus klinischen Studien, noch in Berichten aus Postmarketing Studien, Hinweise für ein erhöhtes Risiko.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Erfahrung beim Menschen

Hinsichtlich einer Überdosierung von Tapentadol liegen sehr begrenzte Erfahrungen vor. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass nach einer Intoxikation mit Tapentadol ähnliche Symptome wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika mit µ-Opioidrezeptor-Agonismus zu erwarten sind. Prinzipiell umfassen diese Symptome bezogen auf die klinische Situation insbesondere Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis hin zu Koma, Krämpfe und Atemdepression bis hin zu Atemstillstand.

Vorgehen bei Überdosierung

Bei Überdosierung sollten vornehmlich durch den µ-Opioidagonismus hervorgerufene Symptome behandelt werden. Bei Verdacht auf eine Tapentadol-Überdosierung müssen vorrangig die Atemwege freigemacht werden. Anschliessend muss eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung eingeleitet werden.

Reine Opioidrezeptor-Antagonisten wie Naloxon sind spezifische Antidote bei der durch Opioidüberdosierung bedingten Atemdepression. Die nach einer Überdosierung entstehende Atemdepression kann länger als die Wirkung des Opioidrezeptor-Antagonisten anhalten. Die Verabreichung eines Opioidrezeptor-Antagonisten ersetzt nach einer Opioidüberdosierung nicht die kontinuierliche Überwachung der Atemwege, der Atmung und des Kreislaufs. Bei suboptimalem oder nur kurzzeitigem Ansprechen auf einen Opioidrezeptor-Antagonisten sollte – wie von dessen Hersteller vorgeschrieben – ein zusätzlicher Antagonist eingesetzt werden.

Eine Entgiftung des Gastrointestinaltrakts kann hilfreich sein, um nicht absorbiertes Arzneimittel zu entfernen. Diese kann mit Aktivkohle oder über eine Magenspülung innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme erfolgen. Vor der Entgiftung muss die Atmung sichergestellt sein.

ATC-Code

N02AX06

Wirkungsmechanismus

Tapentadol ist ein zentral wirksames synthetisches Analgetikum, das Opioid- und Nichtopioidwirkung in einem einzigen Molekül kombiniert. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die analgetische Wirksamkeit von Tapentadol sowohl auf einen µ-Opioidrezeptor-Agonismus als auch auf eine Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmung zurückzuführen ist.

Pharmakodynamik

Tapentadol ist ein µ-agonistisches Opioid mit zusätzlichen noradrenalin-wiederaufnahmehemmenden Eigenschaften.

Tapentadol zeigte Wirksamkeit in präklinischen Modellen mit noziceptiven, neuropathischen, viszeralen und entzündlichen Schmerzen.

Wirkungen auf das kardiovaskuläre System: In einer sorgfältigen QT-Studie am Menschen konnte keine Wirkung mehrfacher therapeutischer und supratherapeutischer Tapentadol-Dosen auf das QT-Intervall nachgewiesen werden. In ähnlicher Weise besitzt Tapentadol keinen relevanten Einfluss auf andere EKG-Parameter (Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, T-Wellen- oder U-Wellen-Morphologie).

Klinische Wirksamkeit

In einer Studie in mässigen bis starken postoperativen Schmerzen nach Hallux valgus-Operation (Studiencode KF5503/32) wurde Tapentadol IR in den Dosisstärken 50 mg, 75 mg und 100 mg mit Placebo und Oxycodon IR 15 mg über 3 Tage verglichen. Alle Tapentadol IR-Dosisstärken zeigten statistisch signifikant überlegene Wirksamkeit verglichen mit Placebo für den primären Endpunkt «Sum of Pain Intensity Difference nach 48 Stunden» (SPID₄₈) (Tabelle 1a).

In einer Studie in mässigen bis starken postoperativen Schmerzen nach abdominaler Hysterektomie (Studiencode KF5503/35) wurde Tapentadol IR in den Dosisstärken 50 mg, 75 mg und 100 mg mit Placebo und Morphin IR 20 mg über 3 Tage verglichen. Alle Tapentadol IR-Dosisstärken zeigten statistisch signifikant überlegene Schmerzreduktion verglichen mit Placebo für den primären Endpunkt «Sum of Pain Intensity Difference nach 24 Stunden» (SPID₂₄) (Table 1b).

In einer Studie in Patienten mit mässigen bis starken Schmerzen bei Knie- oder Hüftgelenksosteoarthrose im Endstadium (Studiencode KF5503/33) wurde Tapentadol IR in den Dosisstärken 50 mg und 75 mg mit Placebo und Oxycodon IR 10 mg über 10 Tage verglichen. Beide Tapentadol IR-Dosisstärken zeigten statistisch signifikant überlegene Wirksamkeit verglichen mit Placebo für den primären Endpunkt «5-Tages Sum of Pain Intensity Difference» (5-Day SPID) (Tabelle 1c).

Die analgetische Wirksamkeit von Tapentadol IR war in diesen Studien vergleichbar mit der Wirksamkeit der starken Opioide Oxycodon IR und Morphin IR, die als aktive Komparatoren verwendet wurden (Tabelle 1a – 1c).

Tabelle 1a: Ergebnisse für «Sum of Pain intensity Difference nach 48 Stunden» (SPID₄₈) (Hallux valgus-Operation, KF5503/32: Intent-to-Treat-Population, LOCF)

Tabelle 1b: Ergebnisse für «Sum of Pain intensity Difference nach 24 Stunden» (SPID₂₄) (Abdominale Hysterektomie, KF5503/35: Intent-to-Treat-Population, LOCF)

Tabelle 1c: Ergebnisse für «5-Tages Sum of Pain Intensity Difference» (5-Day SPID) (Osteoarthrose im Endstadium, KF5503/33: Intent-to-Treat-Population, LOCF)

Höherer SPID-Wert bedeutet grössere Schmerzreduktion.

Basierend auf einer Kovarianzanalyse mit den Faktoren Behandlung und Studienzentrum sowie Ausgangsschmerzintensität als Kovariate. P-Werte für den Vergleich zwischen Tapentadol IR und Placebo wurden mittels der Hochberg-Prozedur für Multiplizität adjustiert.

SPID = Sum of Pain Intensity Difference; LOCF = Last Observation Carried Forward; N= Patientenzahl, SA = Standardabweichung, LS = least square; KI = Konfidenzintervall, IR intermediate release.

Absorption

Tapentadol wird nach oraler Gabe schnell und vollständig absorbiert.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach Verabreichung einer Einzeldosis (nüchtern) beträgt aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus ca. 32%.

Maximale Serumkonzentrationen von Tapentadol werden typischerweise etwa 1,25 Stunden nach Dosierung beobachtet. Ein dosisproportionaler Anstieg der C_max- und AUC-Werte von Tapentadol wurde im oralen therapeutischen Dosisbereich beobachtet.

Eine Multiple-Dosis-Studie (alle 6 Stunden) mit Dosen zwischen 75 und 175 mg Tapentadol zeigte eine Akkumulationsrate zwischen 1,4 und 1,7 für die Muttersubstanz und zwischen 1,7 und 2,0 für den Hauptmetaboliten Tapentadol-O-Glucuronid, die in erster Linie durch das Dosierungsintervall und die offensichtliche Halbwertszeit von Tapentadol und seines Metaboliten bestimmt wird.

Stady-state Serum Konzentrationen von Tapentadol werden am zweiten Tag der Behandlung erreicht.

Nahrungseffekte

Die AUC und C_max nahmen um 25% bzw. 16% zu, wenn Palexia nach einem kalorienreichen Frühstück mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde. Dem wurde keine klinische Relevanz beigemessen, da es unter die normale interpersonelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Tapentadol fällt. Palexia kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Tapentadol wird im gesamten Körper verteilt. Nach der intravenösen Applikation beträgt das Verteilungsvolumen (V) für Tapentadol 540 +/- 98 L. Die Serumproteinbindung ist niedrig und beläuft sich auf ca. 20%.

Metabolismus

Bei Menschen ist der Metabolismus von Tapentadol deutlich ausgeprägt. Ungefähr 97% der Muttersubstanz werden metabolisiert. Der wichtigste Stoffwechselweg bei Tapentadol besteht in der Konjugation mit Glucuronsäure zu einem Glucuronid. Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 70% der Dosis als konjugierte Form in den Urin ausgeschieden (55% als Glucuronid und 15% als Sulfat von Tapentadol). Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase (UGT) ist das primäre an der Glucuronidierung beteiligte Enzym (hauptsächlich GT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 Isoformen). Insgesamt werden 3% des Arzneimittels in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden. Tapentadol wird zusätzlich durch CYP2C9 und CYP2C19 zu N-Desmethyl-Tapentadol (13%) und durch CYP2D6 zu Hydroxy-Tapentadol (2%) metabolisiert. Diese werden durch Konjugation weiter verstoffwechselt. Aus diesem Grund ist der durch das Cytochrom-P450-System vermittelte Arzneimittelmetabolismus weniger bedeutend als die Phase-2-Konjugation.

Keiner der Metabolite ist an der analgetischen Wirkung beteiligt.

Elimination

Tapentadol und seine Metabolite werden fast ausschliesslich (99%) über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Anwendung ist die Gesamtclearance 1530 +/- 177 ml/min. Die terminale Halbwertszeit beträgt nach oraler Gabe durchschnittlich 4 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Menschen

Die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Tapentadol war bei älteren Patienten ähnlich wie bei jungen Erwachsenen. In der älteren Patientengruppe war die mittlere C_max um 16% niedriger als bei jungen Erwachsenen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die AUC- und C_max-Werte von Tapentadol waren bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktion vergleichbar (von normal bis stark eingeschränkt). Im Gegensatz dazu wurde bei zunehmender Nierenfunktionsstörung eine erhöhte Exposition (AUC) gegenüber Tapentadol-O-Glucuronid beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mässiger und starker Einschränkung der Nierenfunktion ist die AUC von Tapentadol-O-Glucuronid 1,5-, 2,5- beziehungsweise 5,5-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kam es nach Verabreichung von Palexia im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion zu einer höheren Exposition gegenüber Tapentadol und zu höheren Serumspiegeln. Das Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter für Tapentadol in der Gruppe mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion betrug im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion 1,7 beziehungsweise 4,2 für AUC; 1,4 beziehungsweise 2,5 für C_max und 1,2 beziehungsweise 1,4 für t_1/2. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Geschwindigkeit der Tapentadol-O-Glucuronid-Bildung niedriger.

Pharmakokinetische Interaktionen

Tapentadol wird in erster Linie über die Phase 2-Glucuronidierung metabolisiert und nur ein Bruchteil über oxidative Phase 1-Stoffwechselwege.

Da die Glucuronidierung ein System mit hoher Kapazität und niedriger Affinität ist, das auch im Krankheitsfall nicht leicht zu sättigen ist, und die therapeutischen Arzneimittelkonzentrationen im Allgemeinen deutlich unterhalb der Konzentrationen liegen, die für eine potenzielle Hemmung der Glucuronidierung notwendig sind, ist die Wahrscheinlichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen durch den Phase 2-Metabolismus gering. Dies wurde durch klinische pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionsstudien mit den Testarzneimitteln Naproxen und Probenecid verifiziert, bei denen es zu einem Anstieg der AUC von Tapentadol um 17% beziehungsweise 57% kam. Wurden Paracetamol und Acetylsalicylsäure gleichzeitig verabreicht, konnten keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Tapentadol beobachtet werden.

In vitro-Studien konnten weder belegen, dass Tapentadol die Fähigkeit zur Hemmung noch zur Induzierung der Cytochrom-P450-Enzyme besitzt. Deshalb ist das Auftreten von klinisch relevanten Interaktionen, die durch das Cytochrom-P450-System vermittelt werden, unwahrscheinlich.

Die Pharmakokinetik von Tapentadol wurde nicht beeinflusst, wenn durch Omeprazol bzw. Metoclopramid der gastrische pH-Wert bzw. die gastrointestinale Motilität erhöht wurden.

Die Plasmaproteinbindung von Tapentadol ist gering (ungefähr 20%). Aus diesem Grund ist die Wahrscheinlichkeit für pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen durch Verdrängung aus der Proteinbindungsstelle niedrig.

Das Nebenwirkungsprofil ist weitgehend im Einklang mit seinen Opioid-Eigenschaften. Sicherheitsrelevante toxikologische Befunde waren reversible Reaktionen im ZNS einschliesslich Krämpfe und Atemdepression, hepatotoxische Effekte, sowie eine nicht persistente QT-Verlängerung, welche aber am Menschen nicht bestätigt wurde. Zudem wurden Abhängigkeits- und Missbrauchspotential sowie Toleranzentwicklung beobachtet.

Nichtklinische Daten erbrachten kein potenziell genotoxisches oder karzinogenes Risiko für den Menschen. Tapentadol wirkte sich bei Ratten nicht auf die männliche oder weibliche Fertilität aus. Tapentadol wurde auf teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen nach intravenöser und subkutaner Exposition untersucht. In Bezug auf Tapentadol wurde keine teratogene Wirkung beobachtet; nach subkutaner Gabe kam es jedoch zu einer Entwicklungsverzögerung als Folge der mütterlichen Toxizität. Die Auswirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung wurde bei Ratten untersucht. Tapentadol führte zu einer erhöhten Mortalität der F₁-Jungtiere zwischen Tag 1 und Tag 4 post partuum. Es wurden keine Fehlbildungen oder andere reproduktive, neurobehaviorale oder Entwicklungsstörungen festgestellt.

Die Ausscheidung über die Muttermilch wurde bei Rattenjungtieren, die von tapentadol-behandelten Muttertieren gesäugt wurden, untersucht. Die Jungtiere wurden dosisabhängig Tapentadol und Tapentadol-O-Glucuronid ausgesetzt. Die Untersuchung ergab, dass Tapentadol über die Muttermilch ausgeschieden wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

60530 (Swissmedic).

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd.

Februar 2020.