CALCIPOTRIOL betamethasone mepha ointment

Wirkstoffe

Calcipotriolals wasserfreies Calcipotriol, Betamethason als Betamethasondipropionat.

Hilfsstoffe

Salbe: Butylhydroxytoluol (E321) 0.05 mg pro Gramm, dickflüssiges Paraffin, Polyoxypropylen(15)stearylether, weisses Vaselin

1 g Salbe enthält 0,05 mg Calcipotriol (als Calcipotriol Anhydrat) und 0,5 mg Betamethason (als Betamethasondipropionat)

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: Topische Behandlung von Psoriasis vulgaris.

Calcipotriol-Betamethason-Mepha sollte 1x täglich auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen werden. Die empfohlene Behandlungsdauer für Calcipotriol-Betamethason-Mepha beträgt 4 Wochen. Anschliessend kann eine wiederholte intermittierende Behandlung mit Calcipotriol-Betamethason-Mepha unter ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Patienten ab 18 Jahren sollten nicht mehr als 100 g/Woche und Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren sollten nicht mehr als 60 g/Woche anwenden. Eine Behandlungsfläche von 30% der Gesamt-Körperoberfläche sollte bei Erwachsenen und Jugendlichen nicht überschritten werden. Calcipotriol-Betamethason-Mepha wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren empfohlen.

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem oder mehreren Hilfsstoffen (siehe «Zusammensetzung»).

Calcipotriol-Betamethason-Mepha ist infolge des Gehaltes an Calcipotriol kontraindiziert bei Patienten mit bekannten Störungen des Calciumstoffwechsels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausserdem ist Calcipotriol-Betamethason-Mepha wegen des Kortikosteroids kontraindiziert bei virusbedingten Hautläsionen (z.B. Herpes, Varizellen), mykotischen oder bakteriellen Hautinfektionen, parasitären Infektionen, Hautmanifestationen von Tuberkulose, perioraler Dermatitis, Hautatrophien, Striae distensae, erhöhter Fragilität der Hautvenen, Ichthyose, Acne vulgaris, Acne rosacea, Rosacea, Ulzera und Wunden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Calcipotriol-Betamethason-Mepha ist kontraindiziert bei erythrodermischer, exfoliativer und pustulöser Psoriasis. Da bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Calcipotriol-Betamethason-Mepha bei Kindern unter 12 Jahren vorliegen, darf Calcipotriol-Betamethason-Mepha bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden (siehe auch «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Einfluss auf den Kalzium-Stoffwechsel

Aufgrund des Gehaltes an Calcipotriol kann eine Hyperkalzämie auftreten, wenn die maximale Wochendosis (100 g bei Erwachsenen, 60 g bei Jugendlichen) überschritten wird. Nach Absetzen der Behandlung normalisiert sich der Serumkalziumspiegel.

Einfluss auf das Hormonsystem

Unerwünschte Wirkungen wie adrenokortikale Suppression oder eine Störung der metabolischen Kontrolle eines Diabetes mellitus, die im Zusammenhang mit der systemischen Applikation von Kortikosteroiden beobachtet werden, können wegen der möglichen systemischen Absorption auch bei topischer Applikation von Kortikosteroiden auftreten. Unter grossflächiger und hochdosierter Behandlung wurden Fälle mit HPA-Achsen Suppression beschrieben. Infolge der Gefahr einer erhöhten systemischen Absorption des Kortikosteroides sollte die grossflächige Anwendung auf geschädigter Haut und unter Okklusivverbänden sowie auf Schleimhäuten oder in Hautfalten vermieden werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Lokale Nebenwirkungen

Calcipotriol-Betamethason-Mepha enthält ein Steroid der Stärkeklasse 3 (stark wirksam) und eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Kortikosteroiden muss vermieden werden. Die Haut des Gesichts und der Genitalien ist sehr empfindlich auf Kortikosteroide. Eine Behandlung dieser Körperteile sollte vermieden werden.

Der Patient muss über die korrekte Anwendung des Arzneimittels unterrichtet werden, um das Auftragen oder ein versehentliches Übertragen auf Gesicht, Mund oder Augen zu vermeiden. Die Hände müssen nach jeder Anwendung gewaschen werden, um eine versehentliche Übertragung auf diese Stellen zu vermeiden.

Gleichzeitig auftretende Hautinfektionen

Beim Auftreten sekundärer Infektionen von Hautläsionen ist eine antibakterielle Therapie einzuleiten. Tritt dennoch eine Verschlechterung der Infektion auf, ist die Behandlung mit Kortikosteroiden abzubrechen.

Absetzen der Behandlung: Während der Psoriasis-Behandlung mit topischen Kortikosteroiden besteht das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis oder eines «Rebound-Effekts» nach Beendigung der Behandlung. Daher sollte die medizinische Überwachung auch in der Zeit nach der Behandlung fortgeführt werden.

Langzeitanwendung

Bei der Langzeitanwendung besteht ein erhöhtes Risiko für lokale und systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Die Behandlung sollte im Falle von Nebenwirkungen aufgrund der Langzeitanwendung des Kortikosteroides abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ungeprüfte Anwendung

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Calcipotriol-Betamethason-Mepha bei Psoriasis guttata vor. Sicherheit und Wirksamkeit von Calcipotriol-Betamethason-Mepha wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel und UV-Bestrahlung

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Kombination von Calcipotriol-Betamethason-Mepha und anderen topischen Antipsoriatika auf·denselben Körperbereichen, systemisch angewendeten Antipsoriatika oder Phototherapie vor, um diesbezügliche Empfehlungen geben zu können.

Während der Therapie mit Calcipotriol-Betamethason-Mepha wird empfohlen, exzessive Bestrahlung mit natürlichem oder künstlichem Sonnenlicht zu begrenzen oder zu meiden. Topisches Calcipotriol sollte nur dann zusammen mit UV-Bestrahlung angewendet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung durch Arzt und Patient der potentielle Nutzen das potentielle Risiko übersteigt.

Unerwünschte Reaktionen (Sonstige Bestandteile)

Calcipotriol-Betamethason-Mepha enthält Butylhydroxytoluol (E321). Butylhydroxytoluol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.

Der Patient ist anzuweisen, das Präparat nur für sein aktuelles Hautleiden während der angegebenen Therapiedauer zu gebrauchen und es nicht an andere Personen weiterzugeben.

Calcipotriol-Betamethason-Mepha Salbe darf nicht mit Salicylsäure-haltigen Zubereitungen gemischt werden, da die Salicylsäure Calcipotriol rasch inaktiviert. Die Wirkung des in Calcipotriol-Betamethason-Mepha enthaltenen Betamethasons wird durch Salicylsäure jedoch nicht beeinflusst. Salicylsäure wird nicht absorbiert und bleibt einige Stunden auf der Hautoberfläche, so dass auch eine zeitlich versetzte Calcipotriol-Anwendung in der Wirkung vermindert sein kann. Über mögliche Interaktionen mit anderen antipsoriatischen Produkten liegen keine Erfahrungen vor.

In speziellen Umständen wie sehr hochdosierter und ausgedehnter kutaner Behandlung können die Wirkstoffe von Calcipotriol-Betamethason-Salbe in klinisch relevanten Mengen systemisch resorbiert werden.

Mit Calcipotriol-Betamethason-Mepha wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Calcipotriol-Betamethason-Mepha bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigten Glukokortikoide eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»), eine Anzahl epidemiologischer Studien (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) ergaben jedoch keine Anhaltspunkte für das Auftreten von kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Über das potenzielle Risiko beim Menschen liegen keine Erkenntnisse vor. Daher sollte  Calcipotriol-Betamethason-Mepha während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Betamethason geht in die Muttermilch über. In therapeutischen Dosen erscheinen Nebenwirkungen beim Säugling allerdings unwahrscheinlich. Zum Übergang von Calcipotriol in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Calcipotriol-Betamethason-Mepha sollte stillenden Frauen nur mit Vorsicht verschrieben werden. Muss Calcipotriol-Betamethason-Mepha an den Brüsten angewendet werden, darf nicht gestillt werden.

Der Einfluss von Calcipotriol-Betamethason-Mepha auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht untersucht.

Die Abschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf einer zusammengefassten Analyse von Daten aus klinischen Studien, einschliesslich Sicherheitsstudien nach Zulassung und Spontanberichten.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) aufgeführt, wobei die einzelnen Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit der am häufigsten berichteten Nebenwirkung, aufgelistet werden. Innerhalb einer Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Sehr häufig ≥1/10

Häufig ≥1/100 und <1/10

Gelegentlich ≥1/1'000 und <1/100

Selten ≥1/10'000 und <1/1'000

Sehr selten <1/10'000

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung sind verschiedene Hautreaktionen, wie Pruritus und Hautabschuppung. Pustuläre Psoriasis und Hyperkalzämie wurden gemeldet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Hautinfektion (einschliesslich bakterielle, Pilz- und virale Infektionen der Haut wurden berichtet), Follikulitis.

Selten: Furunkel.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hyperkalzämie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautabschuppung, Pruritus.

Gelegentlich: Hautatrophie, Exazerbation der Psoriasis, Dermatitis, Erythem, Hautausschlag (verschiedene Arten von Ausschlägen, wie z.B. exfoliative, papuläre und pustuläre Ausschläge wurden berichtet), Purpura oder Ecchymose, Gefühl von Brennen auf der Haut, Hautirritation.

Selten: Pustulöse Psoriasis, Striemenbildung auf der Haut, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, Akne, trockene Haut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Pigmentstörungen am Verabreichungsort, Schmerzen am Verabreichungsort (beinhaltet Brennen am Verabreichungsort).

Selten: Rebound Effekt.

Die folgenden Nebenwirkungen werden den pharmakologischen Klassen Calcipotriol bzw. Betamethason zugeordnet:

Calcipotriol

Die unerwünschten Wirkungen beinhalten Reaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautirritationen, Brennen und Stechen, trockene Haut, Erythem, Hautausschlag, Dermatitis, Ekzem, Verschlechterung der Psoriasis, Photosensibilität und Überempfindlichkeitsreaktionen inklusive in sehr seltenen Fällen Angio- und Gesichtsödem. Systemische Effekte nach topischer Anwendung treten sehr selten auf und bestehen in Hypercalcämie oder Hypercalcurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Betamethason (als Betamethasondipropionat)

Dieses Präparat enthält ein stark wirksames Kortikosteroid.

Lokale Reaktionen, die nach topischer Anwendung, vor allem nach verlängerter Therapiedauer, auftreten können beinhalten Hautatrophie, Teleangiektasien, Striae, Follikulitis, Hypertrichose, periorale Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Depigmentierungen und Kolloidmilien. Bei der Behandlung von Psoriasis mit topischen Kortikosteroiden besteht das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis.

Systemische unerwünschte Wirkungen durch die topische Anwendung von Kortikosteroiden sind bei Erwachsenen zwar selten, können jedoch schwerwiegend sein. Adrenocorticale Suppression, Katarakt, Infektionen, Veränderungen in der metabolischen Kontrolle eines Diabetes mellitus und erhöhter intraokularer Druck können auftreten, vor allem nach Langzeit-Behandlung. Systemische Effekte treten häufiger bei der Anwendung unter Okklusion (Plastikfolie, Hautfalten), bei grossflächiger Anwendung und während Langzeit-Behandlung auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Behandlung

Das Überschreiten der empfohlenen Dosierung kann zu einem erhöhten Calciumspiegel im Serum führen, der sich aber nach Abbruch der Behandlung rasch wieder normalisieren sollte. Die Symptome einer Hyperkalzämie beinhalten Polyurie, Obstipation, Muskelschwäche, Verwirrtheit und Koma.

Die übermässige Langzeitanwendung von topischen Kortikosteroiden kann die hypophysär-adrenale Funktion unterdrücken, was zu einer normalerweise reversiblen sekundären adrenalen Insuffizienz führen kann. In diesen Fällen ist eine symptomatische Therapie indiziert.

Bei chronischer Toxizität muss die Kortikosteroid-Behandlung schrittweise abgesetzt werden.

Es wurde von einem Patienten mit extensiver erythrodermischer Psoriasis berichtet, bei dem sich aufgrund einer missbräuchlichen Anwendung von 240 g Calcipotriol-Betamethason-Mepha pro Woche (empfohlene maximale Dosis: 100 g/Woche) während 5 Monaten ein Cushing's Syndrom und nach abruptem Therapieabbruch eine pustulöse Psoriasis entwickelte.

ATC-Code

D05AX52

Wirkungsmechanismus

Calcipotriol ist ein Vitamin-D₃-Derivat. In-vitro-Daten zeigen, dass Calcipotriol die Differenzierung von Keratinozyten induziert und deren Proliferation hemmt. Diese beiden Wirkungen werden als Grundlage des therapeutischen Effektes bei Psoriasis angenommen.

Der Dipropionatester von Betamethason zeigt die grundlegenden Eigenschaften von Kortikosteroiden. In pharmakologischen Dosierungen werden Kortikosteroide vor allem wegen ihrer entzündungshemmenden und/oder immunsupressiven Wirkung verwendet.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Kortikosteroiden bei Psoriasis ist unklar.

Pharmakodynamik

In einer Studie mit Patienten mit ausgedehnter Psoriasis auf Kopfhaut und Körper wurden diese mit einer Kombination aus hoch dosiertem Calcipotriol-Betamethason-Gel (Anwendung auf der Kopfhaut) und hoch dosierter Calcipotriol-Betamethason-Salbe (Anwendung auf dem Körper) behandelt. Hierbei kam es bei 5 von 32 Patienten nach 4-wöchiger Behandlung zu einer grenzwertigen Abnahme der Kortisolantwort im ACTH (adrenokortikotropes Hormon)-Belastungstest.

Klinische Wirksamkeit

Die vorliegenden klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Calcipotriol-Betamethason Salbe 1x täglich weniger wirksam ist als die 2x tägliche Anwendung.

In einer Studie mit 634 Patienten wurde die wiederholte 1x tägliche Behandlung mit einer Calcipotriol-Betamethason Salbe alleine oder abwechselnd mit einer Calcipotriol Salbe während bis zu 52 Wochen verglichen mit einer 48 Wochen dauernden alleinigen Behandlung mit einer Calcipotriol Salbe anschliessend an eine 4-wöchige initiale Behandlung mit Calcipotriol-Betamethason untersucht. Über unerwünschte Wirkungen wurde bei 21.7% der Patienten in der Calcipotriol-Betamethason-Gruppe, bei 29.6% in der abwechselnd mit Calcipotriol-Betamethason und Calcipotriol behandelten Gruppe und bei 37.9% in der Calcipotriol-Gruppe berichtet. Die festgestellten unerwünschten Wirkungen waren bei über 2% der Patienten der Calcipotriol-Betamethason-Gruppe Pruritus (5.8%) und Psoriasis (5.3%). Wichtige unerwünschte Wirkungen, die wahrscheinlich in Zusammenhang mit der Langzeitanwendung des Kortikosteroides stehen, wurden bei 4.8% der Patienten der Calcipotriol-Betamethason-Gruppe, bei 2.8% der Calcipotriol-Betamethason/Calcipotriol-Gruppe und bei 2.9% der Calcipotriol-Gruppe festgestellt.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In einer unkontrollierten offenen Studie wurden 33 Jugendliche im Alter von 12 - 17 Jahren mit Psoriasis vulgaris mit Calcipotriol-Betamethason für 4 Wochen mit maximal 56 g pro Woche behandelt. Es wurden keine neuen unerwünschten Ereignisse beobachtet und keine Bedenken hinsichtlich des systemischen Kortikosteroid-Effekts identifiziert.

Absorption

Die transdermale Absorption von Calcipotriol und Betamethason beim Menschen liegt für beide Substanzen in der Regel unter 1% der verabreichten Dosis. Der Penetrations- und Permeationsanteil ist abhängig von der Körperregion, dem Zustand der Haut, der galenischen Formulierung, dem Alter und dem Applikationsmodus. Fluorierte Kortikosteroide durchdringen die Haut nicht stärker als Hydrokortison. Es wird angenommen, dass der Calciummetabolismus und die Funktion der Nebennierenrinde unter normalen Bedingungen durch die systemische Absorption nicht beeinflusst werden.

Distribution

Keine Angaben.

Metabolismus

Systemisches Calcipotriol wird schnell metabolisiert: Aus Tierversuchen ist bekannt, dass die Halbwertszeit von oral verabreichtem Calcipotriol im Serum <2 h beträgt. Es wird deshalb angenommen, dass die beim Menschen einige Stunden nach Applikation gefundenen zirkulierenden Restmengen mehrheitlich inaktive Metaboliten darstellen. Calcipotriol und seine Metaboliten werden - wie Untersuchungen an Tieren zeigten - vorwiegend von Leber und Niere und in geringerem Umfang vom Fett- und Muskelgewebe sowie der Milz aufgenommen.

Elimination

Die Elimination erfolgt auf renalem und hepatischem Wege. Es ist nicht bekannt, ob Calcipotriol nach systemischer Aufnahme in die Muttermilch gelangen kann.

Kortikosteroide werden im Kreislauf sehr stark an Proteine gebunden. Sie werden vornehmlich in der Leber, aber auch in den Nieren metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe wird durch ihre gleichzeitige Anwesenheit nicht beeinflusst.

Calcipotriol

Die Wirkung von Calcipotriol auf den Calcium-Metabolismus ist etwa 100mal geringer als diejenige der hormonell aktiven Form des Vitamins D₃.

Die meisten Toxizitätsstudien wurden mit oral verabreichtem Calcipotriol durchgeführt. In  diesen Studien zeigte sich, dass die Toxizität von Calcipotriol bei Verabreichung hoher systemischer Dosen auf seine Vitamin-D-Aktivität zurückgeführt werden kann. Bei Ratten wurde in akuten, subakuten und chronischen Toxizitätsstudien Gewichtsabnahme, Erhöhung des Calciums, Kreatinins und Harnstoffs im Plasma resp. Serum, renale Toxizität und Weichteilkalzifikation beobachtet.

Mutagenität

In Genotoxizitätsstudien konnte kein mutagenes oder klastogenes Potential nachgewiesen werden.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen zeigten keine teratogenen Schäden beim Fetus und keine embryotoxische Wirkung auf.

Karzinogenität

Eine dermale Karzinogenitätsstudie mit Calcipotriol an Mäusen und eine orale Karzinogenitätsstudie an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Risiko beim Menschen.

In einer anderen Studie wurden haarlose Albino-Mäuse wiederholt sowohl UV-Bestrahlung als auch topisch appliziertem Calcipotriol in den gleichen Dosis-Stufen wie bei der Karzinogenitätsstudie ausgesetzt. Dabei stellte man eine Reduktion der Zeit fest, die erforderlich war, um die Bildung von Hauttumoren durch die UV-Bestrahlung auszulösen (nur bei den männlichen Mäusen statistisch signifikant). Dies weist darauf hin, dass die Hauttumor-indizierende Wirkung von UV-Bestrahlung durch Calcipotriol verstärkt werden könnte. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Betamethasondipropionat

Reproduktionstoxizität

Tierstudien mit Kortikosteroiden zeigten Reproduktionstoxizität (Gaumenspalten, Skelettmissbildungen). In Reproduktionsstudien mit oraler Langzeitverabreichung von Kortikosteroiden an Ratten wurden eine verlängerte Gestation und verlängerte und schwierige Geburten beobachtet. Zusätzlich waren das Überleben der Nachkommen sowie deren Körpergewicht und Gewichtszunahme reduziert. Die Fertilität war nicht beeinträchtigt. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Karzinogenität

Eine dermale Karzinogenitätsstudie an Mäusen und eine orale Karzinogenitätsstudie an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein besonderes Risiko von Betamethasondipropionat beim Menschen.

Es wurden keine Photokarzinogenitätsstudien mit Betamethasondipropionat durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Calcipotriol-Betamethason-Mepha Salbe darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Calcipotriol-Betamethason-Mepha Salbe darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Angebrochene Packungen von Calcipotriol-Betamethason-Mepha Salbe sind während 12 Monaten haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, gut verschlossen und nicht über 25 °C lagern. Nach dem ersten Öffnen der Tube ist das Arzneimittel 12 Monate haltbar. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

65269 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

September 2016.

Interne Versionsnummer: 5.2