SOLIFENACIN Spirig HC film tablets 10 mg

Wirkstoff: Solifenacinsuccinat.

Hilfsstoffe: Lactosemonohydrat, excipiens pro compresso obducto.

1 Filmtablette Solifenacin Spirig HC 5 mg enthält: 5 mg Solifenacinsuccinat entsprechend 3,8 mg Solifenacin.

1 Filmtablette Solifenacin Spirig HC 10 mg enthält: 10 mg Solifenacinsuccinat entsprechend 7,5 mg Solifenacin.

Solifenacin Spirig HC ist angezeigt zur Behandlung der instabilen (überaktiven) Blase, die mit folgenden Symptomen einhergeht: Harndrang, erhöhte Miktionshäufigkeit und/oder Dranginkontinenz.

Solifenacin Spirig HC wird peroral eingenommen und unzerkleinert mit Flüssigkeit geschluckt. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Erwachsene, einschliesslich älterer Patienten

Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Solifenacin Spirig HC wurde bei Kindern nicht untersucht. Solifenacin Spirig HC sollte daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist für Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich (Kreatinin-Clearance >30 ml/min). Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten bei Hämodialyse Patienten vor (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als 5 mg einmal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»).

Starke Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4

Die maximale Dosis von Solifenacin Spirig HC soll auf 5 mg limitiert werden, wenn gleichzeitig mit Ketoconazol oder therapeutischen Dosen anderer starker CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Proteaseinhibitoren oder Itraconazol behandelt wird (siehe «Interaktionen»).

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• Harnverhaltung
• Nicht eingestelltes Engwinkelglaukom
• Schwere gastrointestinale Erkrankungen (z.B. toxisches Megakolon)
• Myasthenia gravis
• Schwere Leberfunktionsstörungen
• Hämodialysepatienten (vgl. «Pharmakokinetik»)
• Schwere Niereninsuffizienz oder mittelschwere Leberfunktionsstörung bei gleichzeitiger Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (vgl. «Interaktionen») einschliesslich Patienten, bei denen ein Risiko für diese Erkrankungen besteht.

Andere Ursachen für die erhöhte Miktionsfrequenz wie Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen sollten vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Bei Vorliegen einer Harnweginfektion ist eine Behandlung mit einer antibakteriellen Substanz einzuleiten.

Zur Vorsicht geraten wird bei Patienten mit:

• Erheblicher bzw. dekompensierter obstruktiver Blasenentleerungsstörung, bei denen das Risiko der Harnverhaltung besteht, z.B. bei Prostatahyperplasie (peakflow <15 ml/min);
• obstruktiven gastrointestinalen Erkrankungen;
• Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität;
• schweren Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»);
• mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh 7–9, siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»);
• autonomer Neuropathie;
• Hiatushernie, gastrooesophagealem Reflux oder bei Einnahme von Arzneimitteln, welche eine Ösophagitis verursachen oder verstärken können (z.B. Bisphosphonate);
• Galaktose-Intoleranz: Patienten mit einer seltenen Erbkrankheit wie Galactoseunverträglichkeit, einem Lapp-Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden.
• Unter der Behandlung mit Solifenacin wurde bei einigen Patienten über ein Angioödem mit Atemwegsobstruktion berichtet. Bei Auftreten eines Angioödems muss die Behandlung mit Solifenacin Spirig HC abgebrochen und geeignete Massnahmen ergriffen werden.

QT-Verlängerungen und Torsades de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofaktoren wie etwa bestehendem Long-QT-Syndrom und Hypokaliämie beobachtet.

Bei einigen mit Solifenacinsuccinat behandelten Patienten wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen entwickeln, sollte die Behandlung mit Solifenacinsuccinat abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Massnahme eingeleitet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit neurogener Ursache der Blasenentleerungsstörung nicht untersucht.

Solifenacin Spirig HC erreicht seine maximale Wirksamkeit frühestens nach 4 Wochen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel mit anticholinergen Eigenschaften kann sowohl die erwünschten als auch die unerwünschten Wirkungen verstärken.

Zwischen dem Ende der Therapie mit Solifenacin Spirig HC und der Einleitung einer anderen anticholinergen Therapie sollte ungefähr eine Woche liegen. Die therapeutische Wirkung von Solifenacin kann sich durch die gleichzeitige Gabe cholinerger Rezeptoragonisten vermindern.

Solifenacin kann die Wirkung von Arzneimitteln beeinträchtigen, welche die gastrointestinale Motilität anregen (wie Metoclopramid).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In-vitro-Studien belegen, dass Solifenacin in therapeutischen Konzentrationen die CYP-Enzyme 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 aus humanen Lebermikrosomen nicht hemmt. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Solifenacin die Clearance anderer Wirkstoffe beeinflusst, die von diesen CYP-Enzymen verstoffwechselt werden.

Ketoconazol und CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg/Tag) führte zu einer Verdoppelung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Solifenacin, während Ketoconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag zu einer dreifachen Erhöhung der AUC von Solifenacin führte. Aus diesem Grunde soll die maximale Dosis von Solifenacin Spirig HC auf 5 mg beschränkt werden, wenn gleichzeitig mit Ketoconazol oder einem anderen starken CYP 3A4 Inhibitor behandelt wird (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Itraconazol).

Die gleichzeitige Behandlung mit Solifenacin und einem starken CYP3A4-Inhibitor ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit mittelschwerer Leberfunktionstörung kontraindiziert.

Die Wirkungen einer Enzyminduktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Solifenacin und seinen Metaboliten sowie die Wirkung von Substraten mit höherer CYP3A4 Affinität auf die Solifenacin-Exposition wurden nicht geprüft.

Da Solifenacin durch CYP3A4 metabolisiert wird, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin), CYP3A4-Hemmern und anderen CYP3A4-Substraten (Verapamil, Diltiazem) möglich.

Orale Kontrazeptiva

Bei Anwendung von Solifenacin zeigten sich keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Solifenacin mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel; beides Substrate von CYP3A4).

Warfarin

Die Anwendung von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von R-Warfarin oder S-Warfarin oder auf deren Wirkung auf die Prothrombinzeit.

Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt. Es wird daher empfohlen, bei Patienten unter solchen Kumarinpräparaten die Gerinnungsparameter beim An- oder Absetzen von Solifenacin Spirig HC häufiger zu kontrollieren.

Digoxin

Die Anwendung von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Digoxin.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Solifenacinsuccinat in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor.

Tierexperimentelle Studien weisen auf keine teratogene Wirkung hin.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Verschreibung an Schwangere sollte mit Vorsicht erfolgen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten vor, aus denen hervorgeht, ob Solifenacin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Solifenacin in der Muttermilch ausgeschieden werden und eine Wachstumsverzögerung bei Neugeborenen verursacht (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Solifenacin Spirig HC in der Stillzeit ist daher zu vermeiden.

Der Einfluss von Solifenacin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Da Solifenacin zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Schwindel führen kann, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, eingeschränkt sein.

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung kann Solifenacin dosisabhängig anticholinerge Nebenwirkungen von in der Regel leichtem bis mittlerem Schweregrad hervorrufen.

Die am häufigsten beschriebene unerwünschte Wirkung von Solifenacin war Mundtrockenheit. Sie trat bei 11% der Patienten, die mit Solifenacin Spirig HC 5 mg einmal täglich behandelt wurden, bei 22% der Patienten, die mit Solifenacin Spirig HC 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und bei 4% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Im Allgemeinen war die Mundtrockenheit leicht ausgeprägt und führte nur in wenigen Fällen zum Therapieabbruch.

Die Nebenwirkungen werden gruppiert nach Organklassen (MedDRA-Datenbank) und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «Sehr häufig» ≥1/10, «Häufig» ≥1/100–<1/10, «Gelegentlich» ≥1/1'000–<1/100, «Selten» ≥1/10'000–<1/1'000, «Sehr selten» <1/10'000 und «Einzelfälle» (Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten niedriger als sehr selten abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Infektion der Harnwege.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Verminderter Appetit, Hyperkaliämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Verwirrtheitszustand, Halluzinationen, Delirium.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Dysgeusie.

Sehr selten: Kopfschmerzen, Schwindel.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Augentrockenheit.

Sehr selten: Glaukom (Grüner Star).

Herzerkrankungen

Sehr selten: QT-Verlängerung im EKG, Torsades de Pointes, Vorhofflimmern, Herzklopfen, Tachykardie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Trockenheit der Nasenschleimhäute.

Sehr selten: Dysphonie.

Erkrankungen des Gatrointestinaltraktes

Sehr häufig: Mundtrockenheit (11% unter 5 mg; 22% unter 10 mg).

Häufig: Obstipation, Übelkeit, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxkrankheit, trockene Kehle.

Selten: Kolonobstruktion, Koprostase.

Sehr selten: Erbrechen, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Abnormaler Leberfunktionstest, Lebererkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Trockene Haut.

Sehr selten: Rash, Pruritus, Urtikaria, Erythema multiforme, Angioödem.

Einzelfälle: Exfoliative Dermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Miktionsbeschwerden.

Selten: Harnverhaltung.

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Müdigkeit, periphere Ödeme.

Eine Überdosierung mit Solifenacinsuccinat kann zu schweren anticholinergen Wirkungen (wie Mundtrockenheit, Verschwommenes Sehen, Schwindel, Somnolenz) führen. Die höchste einem Patienten verabreichte Dosis betrug 280 mg innerhalb von fünf Stunden und verursachte Veränderungen des mentalen Zustands, die jedoch keine stationäre Behandlung erforderlich machten.

Im Falle einer Überdosierung von Solifenacinsuccinat sollte zur Behandlung Aktivkohle eingesetzt werden. Innerhalb einer Stunde nach der Einnahme kann eine Magenspülung erfolgen. Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.

Wie von anderen Anticholinergika bekannt, können die Symptome einer Überdosierung folgendermassen behandelt werden:

• Schwere ZNS-Nebenwirkungen, wie Halluzinationen oder ausgeprägte Erregungszustände: Physostigmin oder Carbachol.
• Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine.
• Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung.
• Tachykardie: Betarezeptorenblocker.
• Harnverhaltung: Katheterisierung.
• Mydriasis: Abdunkeln des Zimmers, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.

Wie bei anderen Antimuskarinergika muss im Falle einer Überdosierung besonderes Augenmerk auf Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Hyperkaliämie, Bradykardie, bei gleichzeitiger Verabreichung von Präparaten, die bekanntermassen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen) und schweren bestehenden Herzerkrankungen gerichtet werden (z.B. Myokardischämie, Arrhythmie, congestive Herzinsuffizienz).

ATC-Code: G04BD08

Wirkungsmechanismus

Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer, cholinerger Rezeptorantagonist.

Die Harnblase wird von cholinergen Bahnen des Parasympathikus innerviert. Acetylcholin kontrahiert die glatte Detrusor-Muskulatur über muscarinische Rezeptoren, bei überwiegender Beteiligung des M3-Subtyps. Solifenacin ist ein kompetitiver Inhibitor des Muscarin-Rezeptors vom M3-Subtyp.

Klinische Studien

Die Therapie mit Solifenacin in einer Dosierung von 5 mg und 10 mg täglich wurde in mehreren doppelblinden, randomisierten, Placebo kontrollierten klinischen Studien bei Männern und Frauen mit überaktiver Blase geprüft.

Es zeigte sich sowohl bei der Dosierung von 5 mg als auch bei der Dosierung von 10 mg eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo in den primären Endpunkten, insbesondere in der Miktionsfrequenz pro 24 Stunden (p <0,001). Eine Wirksamkeit wurde bereits innerhalb der ersten Woche nach Therapiebeginn beschrieben und blieb innerhalb von 12 Wochen stabil.

Eine offene Langzeitstudie zeigte, dass die Wirksamkeit über mindestens 12 Monate aufrechterhalten werden konnte. Es fand sich bei einem Ausgangswert von durchschnittlich 12 Miktionen pro Tag eine Verminderung nach 12 wöchiger Behandlung um 2,3 Miktionen/24 h unter 5 mg Solifenacin, um 2,7 Miktionen/24 h unter 10 mg Solifenacin und unter Placebo von 1,4 Miktionen/24 Stunden.

Nach einer Therapiedauer von 12 Wochen waren ca. 50% der Patienten mit Harninkontinenz vor Therapiebeginn frei von Inkontinenzepisoden. Zusätzlich erreichten 35% der Patienten eine Miktionshäufigkeit von weniger als 8 Miktionen täglich.

Auch in den Sekundärendpunkten (Anzahl an Drangepisoden, Anzahl Inkontinenzepisoden pro 24 Stunden) fand sich eine signifikante Verbesserung.

Auch die Untersuchung von Parametern der Lebensqualität (physische und soziale Beeinträchtigung durch die Erkrankung) zeigte eine Verbesserung.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 90%. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf Plasmaspitzenkonzentration (C_max) oder die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Solifenacin.

Die C_max von Solifenacin wird 3 bis 8 Stunden nach der Einnahme der Solifenacin-Filmtabletten erreicht. Dabei ist t_max dosisunabhängig. C_max und AUC nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosisproportional zu.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 600 l. Solifenacin wird zum Grossteil (zu etwa 98%) an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures Alpha1-Glykoprotein.

Metabolismus

Solifenacin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, dort in erster Linie vom Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Es können jedoch auch andere Stoffwechselwege an der Metabolisierung von Solifenacin beteiligt sein. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h. Die Eliminations-Halbwertzeit von Solifenacin beträgt 45–68 h. Nach peroraler Anwendung wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R-Hydroxysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N-Glukoronid, N-Oxid und 4R-Hydroxy-N-Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.

Elimination

Nach der Applikation einer Einzeldosis von 10 mg ¹⁴C-Solifenacin wurden in einem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70% der Radioaktivität im Urin und 23% im Stuhl nachgewiesen. Im Urin liegen ungefähr 11% der Radioaktivität als unveränderter Wirkstoff vor, ca. 18% als N-Oxid, ca. 9% als 4R-Hydroxy-N-Oxid und ca. 8% in Form des aktiven Metaboliten 4R-Hydroxysolifenacin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Lebensalter der Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Lebensalter ist nicht erforderlich. Studien zeigten bei gesunden älteren Probanden (65-80 Jahre) nach Applikation von Solifenacinsuccinat (5 mg bzw. 10 mg einmal täglich) eine vergleichbare Bioverfügbarkeit (AUC) wie bei gesunden jüngeren Probanden (<55 Jahre). Die durchschnittliche Absorptionsgeschwindigkeit (gemessen an der t_max) war bei den älteren Probanden leicht verzögert, die Eliminationshalbwertszeit um ca. 20% verlängert. Diese geringen Unterschiede wurden als klinisch nicht relevant erachtet.

Die Pharmakokinetik von Solifenacin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Das pharmakokinetische Profil von Solifenacin wird weder durch das Geschlecht noch durch die ethnische Zugehörigkeit beeinflusst.

Nierenfunktionsstörungen

Die Werte für AUC und C_max von Solifenacin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung unterschieden sich nicht signifikant von den Werten bei gesunden Probanden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die Bioverfügbarkeit von Solifenacin signifikant höher als bei der Kontrollgruppe. Die C_max lag um etwa 30%, die AUC um >100% und die t_½ um >60% höher als bei Nierengesunden. Zwischen der Kreatinin-Clearance und der Solifenacin-Clearance bestand eine statistisch signifikante Korrelation.

Für Hämodialyse-Patienten wurde das pharmakokinetische Profil nicht bestimmt.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die C_max unbeeinflusst, während die AUC um 60% zunahm und sich die Eliminationshalbwertszeit verdoppelte. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Solifenacin nicht untersucht.

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Beurteilung der Sicherheit, der Toxizität bei Mehrfachdosisapplikation, der Genotoxizität, des kanzerogenen Potenzials sowie der reproduktiven Toxizität weisen auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.

Das Toxizitätsprofil so wie alle anderen pharmakologischen Effekte für Solifenacin wurden an der Ratte, der Maus und am Hund untersucht, und dabei vor allem supra-pharmakologische Effekte beobachtet.

In präklinischen Studien über die Toxizität, Genotoxizität, Karzinogenizität und Unbedenklichkeit sind neben der pharmakologischen Wirkung der Verbindung keine relevanten Wirkungen beobachtet worden. Beim Hund waren keine signifikanten EKG-Veränderungen (einschl. QT/QTc) festzustellen. In vitro Untersuchungen zeigten eine hERG-Kanalhemmung bei Konzentrationen, die 80-fach über therapeutischen Konzentrationen lagen.

Experimentelle Studien an Ratten und Kaninchen weisen auf keine direkte schädliche Wirkung auf die Reproduktionsfunktion, die Fertilität, die embryonale/fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf oder die postnatale Entwicklung hin. Bei der Maus werden Solifenacin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden und verursachen bei neugeborenen Tieren eine dosisabhängige Wachstumsverzögerung. Bei juvenilen Mäusen hatte die Verabreichung ab dem 10. Tag nach Geburt eine höhere Exposition und Toxizität zur Folge als bei erwachsenen Mäusen.

Solifenacin hat kein genotoxisches oder karzinogenes Potenzial.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C, in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

66972 (Swissmedic).

Spirig HealthCare AG, Egerkingen.

Oktober 2013.