VAGIRUX Vag Tabl 10 mcg

Wirkstoffe

Estradiolum hemihydricum.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Macrogolum 6000.

Vaginaltabletten.

Jede Vaginaltablette enthält 10 µg Estradiol (ut Estradiolum hemihydricum).

Die Vaginaltabletten sind weisse, runde Filmtabletten, die auf der einen Seite eine Prägung «E» aufweisen und auf der anderen Seite glatt sind.

Behandlung der durch Estrogenmangel bedingten vaginalen Atrophie bei postmenopausalen Frauen.

Bei Frauen über 65 Jahren sind die therapeutischen Erfahrungen begrenzt.

Vagirux 10 µg wird mit Hilfe des Applikators intravaginal verabreicht.

Initiale Dosierung:

1 Vaginaltablette täglich während zwei Wochen.

Erhaltungstherapie:

1 Vaginaltablette zweimal pro Woche.

Mit der Behandlung kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Falls eine Dosis vergessen wird, sollte diese sobald als möglich nachgeholt werden. Eine doppelte Dosis sollte aber vermieden werden.

Vagirux 10 µg ist eine lokale Estrogentherapie und kann sowohl bei hysterektomierten Frauen als auch bei Frauen mit intaktem Uterus angewendet werden.

Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Therapie mit Vagirux 10 µg behandelt werden.

Art der Anwendung

Vagirux 10 μg wird mittels eines Applikators intravaginal verabreicht.

1. Der Applikator wird aus seiner Siegelfolie gelöst.

2. Das Röhrchen wird festgehalten und der Kolben des Applikators bis zum Anschlag gezogen. Eine Vaginaltablette wird aus der Blisterpackung entnommen und fest in die Halterung (breites Ende) des Applikatorröhrchens eingesetzt.

3. Der Applikator wird in die Vagina eingeführt, bis ein Widerstand spürbar ist (8-10 cm).

4. Anschliessend wird die Tablette freigegeben, indem der Kolben gedrückt wird.

5. Der Applikator muss nach jedem Gebrauch wie folgt gereinigt werden:

- Kolben aus dem Applikator herausziehen.

- Rohr und Kolben mit milder Seife reinigen und anschliessend gründlich mit warmem Leitungswasser ausspülen (sowohl die Innen- als auch die Aussenfläche des Röhrchens).

- ggf. grössere Mengen an Restwasser durch kurzes Schütteln aus Rohr und Kolben entfernen.

- Rohr und Kolben an der Luft auf einer sauberen Oberfläche (z.B. Papiertuch) trocknen.

- Kolben für spätere Anwendungen wieder in das Applikatorrohr einführen.

6. Der Applikator kann bis zu 24 Mal verwendet werden. Danach wird er über den Hausmüll entsorgt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Aufgrund der geringen systemischen Exposition bei vaginaler Applikation ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Vagirux 10 µg wie alle Sexualsteroide kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Estradiol wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Aufgrund der geringen systemischen Exposition bei vaginaler Applikation ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patientinnen

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

•bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. entsprechender Verdacht

•estrogenabhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)

•unbehandelte Endometriumhyperplasie

•nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

•frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

•bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)

•akute Lebererkrankungen oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberfunktionstests nicht normalisiert haben

•Schwangerschaft

•Porphyrie

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiko sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, und eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Unterleib und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten sollten.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

•Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

•klinisch relevante Erhöhung des Blutdrucks

•erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen

•plötzliche Seh- oder Hörstörungen

•Schwangerschaft

Situationen, die eine besondere Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Hierbei sollte berücksichtigt werden, dass die nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen unter einer systemischen Estrogentherapie erneut auftreten bzw. sich verschlechtern können, insbesondere:

•Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z.B. Auftreten eines Mammakarzinoms bei Verwandten 1. Grades

•Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)

•Leiomyom oder Endometriose

•Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten)

•Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

•Hypertonie

•Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung

•Fettstoffwechselstörungen

•Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)

•Cholelithiasis

•Asthma

•Epilepsie

•Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

•Otosklerose

Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Estrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein niedrig dosiertes, topisch appliziertes Präparat mit nur geringer systemischer Absorption wie Vagirux 10 µg übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung von Vagirux 10 µg beachtet werden.

Risiko von Endometriumhyperplasien und -karzinomen

Frauen mit intaktem Uterus und abnormalen Blutungen unbekannter Ursache oder Frauen mit intaktem Uterus, die vorher mit oraler Estrogen-Monotherapie behandelt wurden, sind vor Beginn einer Vagirux 10 µg-Therapie sorgfältig zu untersuchen, um eine Hyperstimulation des Endometriums und ein Endometriumkarzinom auszuschliessen.

Nicht-hysterektomierte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum alleine verabreicht werden. Epidemiologische Studien fanden für die Altersgruppe 50-65 Jahre abhängig von Dauer und Dosis einer Estrogen-Monotherapie eine Erhöhung des absoluten Risikos für ein Endometriumkarzinom um 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierte Fälle pro 1'000 Frauen. Nach Absetzen der Behandlung bleibt das Risiko für zumindest 10 Jahre erhöht.

Während der Behandlung, insbesondere während der Initialphase mit täglicher Anwendung von Vagirux 10 µg, ist eine minimale systemische Resorption möglich. Da der Estradiolspiegel im Plasma aber gewöhnlich die normalen postmenopausalen Werte nicht übersteigt, wird die Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.

In der Regel soll eine Estrogenersatztherapie nicht länger als ein Jahr verschrieben werden, ohne dass eine jährliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung vorgenommen wird. Falls zu irgendeinem Zeitpunkt der Therapie Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten, muss eine Abklärung erfolgen, um eine maligne Entartung des Endometriums auszuschliessen. Dies kann eine Endometriumsbiopsie einschliessen.

Der Frau sollte geraten werden, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu kontaktieren, falls Durchbruch- oder Schmierblutungen bei der Behandlung von Vagirux 10 µg auftreten.

Bei Patientinnen mit einer Endometriose in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da eine Estrogen-Monotherapie zu präkanzerösen oder malignen Veränderung in persistierenden Endometrioseherden führen kann.

Brustkrebsrisiko

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Meist war das relative Risiko unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Estrogen-Monotherapie. Dies galt sowohl für eine kontinuierliche als auch für eine sequentielle Therapie.

Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 [95% CI 1.21-1.49] für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.

Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5.6 Jahren eine Zunahme invasiver Mammakarzinome in der Estrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).

In der Million Women Study, einer nicht-randomisierten Kohortenstudie, fand sich ebenfalls das höchste Risiko unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2.00 [95% CI 1.88-2.12]), während es für eine Estrogen-Monotherapie nur 1.30 betrug [95% CI 1.21-1.40].

Ovarialkarzinomrisiko

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Estrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung [HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66].

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Risiko einer Koronaren Herzkrankheit (KHK)

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise, dass eine Estrogen-Monotherapie oder eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie Frauen mit oder ohne vorbestehende KHK vor einer koronaren Herzkrankheit schützt. Bei Frauen im Alter über 60 Jahren, welche eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT anwendeten, fand sich in der WHI-Studie eine leichte Erhöhung des Risikos für eine koronare Herzkrankheit.

Für hysterektomierte Frauen, die eine Estrogen-Monotherapie anwendeten, fand sich hingegen kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko.

Risiko für einen ischämischen Schlaganfall

In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.

Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Risiko venöser Thromboembolien

Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.

In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Estrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 [95% CI 0.87-2.47] und für eine Lungenembolie bei 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Bei Frauen, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTEs pro 10'000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen in der Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen in der Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführten, traten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht eines thromboembolischen Ereignisses muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt/einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Auch bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abgewogen werden.

Die Risikofaktoren für eine VTE umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Erkrankungen (insbesondere VTEs in jungen Lebensjahren bei Eltern oder Geschwistern), Rauchen, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m2), maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.

Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Bedeutung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb müssen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen in den ersten Wochen der Behandlung sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Estrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergehen kann. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.

Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Estrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.

Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Vagirux 10 µg-Therapie behandelt werden.

Der intravaginale Applikator kann leichte lokale Verletzungen verursachen, insbesondere bei Frauen mit stark ausgeprägter vaginaler Atrophie.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Latexprodukten (z.B. Kondome) kann es wegen der enthaltenen Hilfsstoffe (z.B. Stearate) zur Verminderung der Funktionsfähigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit dieser Produkte kommen.

Aufgrund des sehr geringen Estradiol-Gehaltes in Vagirux 10 µg und der lokalen Anwendung sind klinisch relevante Interaktionen unwahrscheinlich.

Die Metabolisierung von Estrogenen kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die eine induzierende Wirkung auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, insbesondere auf Cytochrom P450 haben, beschleunigt werden. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Vagirux 10 µg ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn es während der Behandlung mit Vagirux 10 µg zu einer Schwangerschaft kommt oder eine solche vermutet wird, ist die Behandlung sofort abzubrechen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Stillzeit

Vagirux 10 µg ist während der Stillzeit nicht indiziert. Vagirux 10 µg sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann. Geringe Wirkstoffmengen können in die Muttermilch übergehen.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unerwünschte Wirkungen einer HRT auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, sind jedoch nicht bekannt.

Mehr als 673 Patientinnen wurden mit Estradiol 10 µg Vaginaltablettenin klinischen Studien behandelt, davon über 497 Patientinnen über eine Dauer von bis zu 52 Wochen.

Estrogen-bedingte unerwünschte Wirkungen wie Brustspannen, periphere Ödeme und postmenopausale Blutungen wurden unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten sehr selten berichtet (mit vergleichbarer Häufigkeit wie unter Placebo) und traten v. a. zu Beginn der Behandlung auf.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA aufgeführt, die in den 3 klinischen Studien unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten beobachtet wurden. Die Häufigkeiten werden dabei nach folgenden Konventionen angegeben:

Häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1'000; sehr selten: <1/10'000.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen der Vagina.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallungen, Blutdruckanstieg.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Fluor vaginalis, vaginale Blutungen, andere vaginale Beschwerden.

Sehr selten: Spannungsgefühl in der Brust.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: periphere Ödeme.

Unter anderen vaginalen Östrogenpräparaten, einschliesslich solcher mit höherer Dosierung (z.B. 25 µg Estradiol) wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: Endometriumkarzinom, Mammakarzinom.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktion/Schock).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Flüssigkeitsretention.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Schlaflosigkeit, Verschlimmerung einer Migräne.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: tiefe Venenthrombose.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Blähungen, Dyspepsie, Erbrechen.

Sehr selten: Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: erythematöses Exanthem, juckendes Exanthem, Urtikaria.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Empfindlichkeit der Brust, Brustschmerzen, Vergrösserung der Brüste.

Sehr selten: genitaler Pruritus, vaginale Irritation, vaginale Schmerzen, vaginale Ulzeration, Endometriumhyperplasie, Vaginismus

Im Zusammenhang mit einer systemischen Estrogen-Behandlung wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:

Libidoveränderungen, Krampfanfälle, wahrscheinliche Demenz (bei Anwendung einer HRT bei Frauen über 65 Jahren; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Apoplex, Verschlechterung eines Asthmas, Erkrankungen der Gallenblase, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Grössenzunahme von Uterusmyomen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Vagirux 10 µg ist für die intravaginale Anwendung bestimmt. Die Estradioldosis ist sehr niedrig. Eine Überdosierung ist daher sehr unwahrscheinlich. Falls es dennoch dazu kommt, wird die Behandlung symptomatisch durchgeführt.

ATC-Code

G03CA03

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch.

17β-Estradiol induziert und erhält die primären und sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale. Der biologische Effekt von 17β-Estradiol erfolgt über spezifische Estrogenrezeptoren. Der Steroid-Rezeptor-Komplex ist an die DNA der Zelle gebunden und induziert die Synthese spezifischer Proteine.

Zur Reifung des Vaginalepithels werden Estrogene benötigt. Estrogene erhöhen die Zahl der Superfizial- und Intermediärzellen und senken die Zahl der Basalzellen im Vaginalabstrich.

Estrogene halten den vaginalen pH-Wert im Normbereich (4.5), was die physiologische bakterielle Flora verbessert

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Estradiol 10 µg Vaginaltabletten zur Behandlung von Symptomen der postmenopausalen vaginalen Atrophie wurden in einer 12-monatigen, doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an n=309 Patientinnen im Parallelgruppenvergleich untersucht. Nach 12-wöchiger Behandlung verbesserten sich unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten die drei primären Endpunkte gegenüber Studienbeginn signifikant im Vergleich zu Placebo: vaginaler Maturationsindex, Normalisierung des vaginalen pH-Wertes und Linderung der moderaten/schweren urogenitalen Symptome, welche von den Patientinnen als am meisten störend empfunden werden.

Die endometriale Sicherheit von Estradiol 10 µg Vaginaltabletten wurde in der oben angegebenen Studie und einer zweiten offenen multizentrischen Studie evaluiert. Insgesamt wurden bei 386 Frauen Endometriumbiopsien zu Beginn und am Ende der 52 Wochen dauernden Behandlung durchgeführt. Hyperplasien und/oder Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 0.52% [95% CI 0.06, 1.86%] auf, woraus sich kein erhöhtes Risiko ableiten lässt.

Absorption

Nach vaginaler Verabreichung wird Estradiol unter Umgehung des First-Pass-Metabolismus absorbiert. Dabei kommt es nur zu einer geringen systemischen Exposition. Nach einer Einzeldosis von Estradiol 10 µg Vaginaltabletten lag die Cmax bei 23.35 pg/ml, die Cave (0-24 h) bei 9.39 pg/ml und die AUC bei 225.35 pg*h/ml. Die mittlere Estradiol-Plasmakonzentration war zwar jeweils gegenüber den Ausgangswerten erhöht, blieb jedoch über die gesamte 12-wöchige Behandlungsdauer innerhalb des physiologischen postmenopausalen Bereichs. Weder für Estradiol noch für die Metaboliten Estron und Estronsulfat fand sich eine relevante Akkumulation.

Distribution

Die Verteilung von exogenem Estradiol ist vergleichbar jener des endogenen Estradiols. Estrogene werden über den gesamten Körper verteilt und finden sich in den Zielorganen der Sexualhormone im Allgemeinen in höheren Konzentrationen.

Estradiol weist eine Proteinbindung von 98% auf. Die Bindung erfolgt zu 61% an Albumin und zu 37% an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG).

Metabolismus

Exogene Estrogene werden auf dieselbe Weise wie endogene Estrogene metabolisiert. Die metabolische Umwandlung findet hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estron umgewandelt, und beides kann in Estriol umgewandelt werden, welches der wichtigste Metabolit im Urin ist. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein nicht unerheblicher Anteil des zirkulierenden Estrogens in Form von Sulfatkonjugaten, insbesondere als Estronsulfat vor, welches als zirkulierendes Reservoir für die Bildung weiterer aktiver Estrogene dient.

Elimination

Die Ausscheidung von Estradiol, Estron und Estriol erfolgt mit dem Urin in Form von Glucuroniden und Sulfaten, wobei die Eliminationshalbwertszeit ca. 18 Stunden beträgt. Estradiol und seine Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

17β-Estradiol ist eine gut bekannte Substanz beim Menschen. Präklinische Untersuchungen mit systemischer Exposition von Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitätsrisiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte systemisch verabreichtes Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Es ist nicht bekannt, wie dies für eine lokale Therapie anwendbar ist.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie z.B. biochemische Parameter der Leber, der Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Eine exogene Estrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines systemischen Estrogenpräparates zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher unter einer HRT die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Behandlungsmonaten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

67823 (Swissmedic).

Gedeon Richter (Schweiz) AG, 6330 Cham

Dezember 2016.