VENLAFAXIN Spirig HC Ret Kaps 75 mg

Wirkstoffe

Venlafaxin als Venlafaxinhydrochlorid

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Povidon, Ethylcellulose, Magnesiumstearat, Copovidon, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid.

Kapselhülle (37.5 mg): Gelatine, gereinigtes Wasser, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172).

Kapselhülle (75 mg): Gelatine, gereinigtes Wasser, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172).

Kapselhülle (150 mg): Gelatine, gereinigtes Wasser, Titandioxid (E171), Gelborange S (E110) 0.4 mg, Allurarot AC (E129) 0.2 mg, Brillantblau FCF (E133).

Kapselhülle (225 mg): Gelatine, gereinigtes Wasser, Titandioxid (E171), Azorubin (E122) 0.02 mg.

Drucktinte: Titandioxid (E171 – in 150 mg Kapsel), Indigotin (E132 – in 225 mg Kapsel), rotes Eisenoxid (E172 – in 37.5 und 75 mg Kapsel), Schellack, Povidon (in 150 mg Kapsel), Propylenglycol, konzentrierte Ammoniak-Lösung (in 37.5, 75 und 225 mg Kapsel), Natriumhydroxid (in 150 mg Kapsel).

Venlafaxin Spirig HC retard, Retardkapseln: Hartkapseln retardiert zu 37.5 mg, 75 mg, 150 mg oder 225 mg Venlafaxin.

Behandlung von Episoden einer Major Depression.

Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression.

Behandlung der generalisierten Angststörung.

Behandlung der sozialen Angststörung.

Behandlung der Panikstörung, mit oder ohne Agoraphobie.

Dosierung und Behandlungsdauer sind individuell der Art und dem Schweregrad der Erkrankung sowie dem Befinden und dem Alter des Patienten anzupassen.

Episoden einer Major Depression

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 Venlafaxin Spirig HC retard, Retardkapsel zu 75 mg einmal täglich und soll nicht überschritten werden. Bei Bedarf kann die tägliche Dosis nach frühestens 2 Wochen auf höchstens 150 mg einmal täglich erhöht werden. Dosiserhöhungen können schrittweise in Abständen von ca. 2 Wochen oder länger, jedoch nicht weniger als 4 Tagen erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollen Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

In begründeten Einzelfällen kann bis zu einer maximalen Dosis von 375 mg pro Tag dosiert werden.

Es wurden in den klinischen Studien nur eine geringe Anzahl von Patienten mit einer Dosis von 375 mg Venlafaxin behandelt, unter der vermehrt Nebenwirkungen aufgetreten sind. Die Nutzen-Risiko-Relation dieser Dosis von 375 mg muss für jeden Patienten individuell abgeklärt werden. Die Dosis sollte anschliessend in Übereinstimmung mit der Reaktion und Toleranz des Patienten schrittweise bis zur üblichen Dosierung reduziert werden.

Die Patienten sollten über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmässigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden. Eine Langzeitbehandlung kann auch bei der Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression angebracht sein. In den meisten Fällen ist die empfohlene Dosis zur Rezidivprophylaxe dieselbe wie die, welche während der aktuellen Episode verwendet wurde.

Nach der Remission sollte die antidepressive medikamentöse Behandlung über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden.

Generalisierte Angststörungen

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 Retardkapsel Venlafaxin Spirig HC retard zu 75 mg einmal täglich. Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, können von Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag profitieren. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmässigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Soziale Angststörung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 Venlafaxin Spirig HC retard Retardkapsel zu 75 mg einmal täglich. Es gibt keine Belege dafür, dass höhere Dosen von zusätzlichem Nutzen sind.

Jedoch können bei Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag erwogen werden. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmässigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Panikstörung

Die Behandlung sollte in den ersten 7 Tagen mit einer Anfangsdosis von 1 Venlafaxin Spirig HC retard Retardkapsel zu 37.5 mg pro Tag begonnen werden, danach sollte die Dosis auf 75 mg einmal täglich erhöht werden.

Patienten, die auf die Dosis von 75 mg/Tag nicht ansprechen, können von Dosiserhöhungen bis auf maximal 225 mg/Tag profitieren. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung sollte in regelmässigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Umstellung von Venlafaxin Tabletten (nicht retardiert) zu Venlafaxin Spirig HC retard Retardkapseln

Patienten, die mit Venlafaxin-Tabletten (nicht retardiert) behandelt werden, können auf die entsprechende Dosis Venlafaxin Spirig HC retard Retardkapseln umgestellt werden. Beispielsweise können Venlafaxin-Tabletten 37.5 mg zweimal täglich auf retardierte Venlafaxin Kapseln 75 mg einmal täglich umgestellt werden. Individuelle Dosisanpassungen können erforderlich sein.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung sollte im Allgemeinen eine Dosisreduktion um 50% in Betracht gezogen werden. Jedoch kann aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance eine individuelle Dosisanpassung angezeigt sein.

Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung vor. Vorsicht ist ratsam und eine Dosisreduktion um mehr als 50% sollte in Betracht gezogen werden. Bei der Therapie von Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung sollte der mögliche Nutzen gegen das Risiko abgewogen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Obwohl keine Änderung der Dosierung bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 30–70 ml/min erforderlich ist, wird zur Vorsicht geraten. Bei hämodialysepflichtigen Patienten sowie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) sollte die Dosis um 50% reduziert werden.

Aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance bei diesen Patienten kann eine individuelle Dosisanpassung angezeigt sein.

Ältere Patienten

Wie bei anderen Antidepressiva ist bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (z.B. wegen einer beeinträchtigten Nierenfunktion, der Möglichkeit von Änderungen der Neurotransmitter-Sensitivität oder -Affinität, welche während des Alterns auftreten). Es sollte stets die niedrigste wirksame Dosis verwendet und die Patienten sorgfältig beobachtet werden, wenn eine Dosiserhöhung erforderlich ist.

Absetzen von Venlafaxin Spirig HC retard

Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden.

Es wird empfohlen, die Dosis schrittweise herabzusetzen, um Absetzsymptome zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ist bei Patienten ein Therapieabbruch angezeigt, sollte die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen reduziert werden, und der Patient ist zu beobachten. Die erforderliche Dauer und die Höhe der Schritte der allmählichen Dosisreduktion können jedoch von der Dosis, der Behandlungsdauer und dem individuellen Patienten abhängen. Bei manchen Patienten muss die Dosis sehr langsam über einige Monate oder länger ausgeschlichen werden.

Wenn nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

Art der Anwendung

Venlafaxin Spirig HC retard sollte vorzugsweise mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Venlafaxin Spirig HC retard Retardkapseln sollten 1-mal täglich jeweils ungefähr zur gleichen Tageszeit, entweder morgens oder abends, eingenommen werden.

Die Retardkapseln müssen ganz mit Flüssigkeit geschluckt und dürfen nicht geteilt, zerdrückt, zerkaut oder aufgelöst werden.

Überempfindlichkeit gegenüber Venlafaxin oder einer sonstigen Komponente der Venlafaxin Spirig HC retard Retardkapseln.

Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren soll Venlafaxin Spirig HC retard nicht verordnet werden. In klinischen Studien mit Kindern und Heranwachsenden unter 18 Jahren wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen und ausserdem wurde eine erhöhte Inzidenz von Feindseligkeit und, besonders bei Depressionen, im Zusammenhang mit Suizid stehende unerwünschte Wirkungen wie Suizidgedanken und Selbstverletzungen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Kombination mit MAO-Hemmern (siehe «Interaktionen»).

Serotonin-Syndrom

Wie unter anderen serotonerg wirkenden Substanzen können auch unter Venlafaxin ein Serotonin-Syndrom, eine potentiell lebensbedrohende Situation, oder einem malignen neuroleptischen Syndrom ähnliche Reaktionen auftreten, insbesondere dann, wenn gleichzeitig andere Substanzen verabreicht werden, welche die serotonerge Neurotransmitterübertragung beeinflussen (Triptane, Lithium, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs), Amphetamine, Methylphenidat, Fentanyl, Dextromethorphan, Tramadol, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Buprenorphin, Pentazocin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]), Arzneimittel, welche den Metabolismus von Serotonin beeinflussen wie das Antibiotikum Linezolid und Methylenblau, mit reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmung oder Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan-Supplementa); siehe «Kontraindikationen».

Falls eine Kombination von Venlafaxin mit einem SSRI, einem SNRI oder einem 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoragonist (Triptan) klinisch gerechtfertigt ist, muss der Patient sorgfältig überwacht werden, insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Dosissteigerungen. Eine gleichzeitige Verabreichung von Venlafaxin mit Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan-Supplementa) wird nicht empfohlen. Die Symptome des Serotonin-Syndroms können Änderungen des mentalen Zustands (z.B. Unruhe, Angst, Halluzinationen, Reizbarkeit bis zum Delirium, Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z.B. Tremor, Myoklonie, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) umfassen. Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Ausprägung kann einem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln, das Symptome umfasst wie Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität mit möglicher schneller Fluktuation der Vitalzeichen und Veränderungen des mentalen Zustands.

Falls ein Serotonin-Syndrom vermutet wird, müssen Venlafaxin und die serotoninergen Arzneimittel sofort abgesetzt und eine symptomatische Therapie veranlasst werden.

Manie/Hypomanie

Unter der Behandlung mit Antidepressiva einschliesslich Venlafaxin kann bei depressiven Patienten eine Manie oder Hypomanie auftreten. Wie bei anderen Antidepressiva sollte Venlafaxin bei Patienten mit manischen Episoden in ihrer bzw. der familiären Anamnese, vorsichtig angewendet werden.

Krampfanfälle

Unter der Behandlung mit Venlafaxin können Krampfanfälle vorkommen. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Behandlung mit Venlafaxin mit Vorsicht begonnen und danach sorgfältig überwacht werden. Falls ein Patient unter der Behandlung Krampfanfälle entwickelt, ist Venlafaxin abzusetzen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome bzw. einer Remission kommt. Da diese meist nicht schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher über längere Zeit bzw. bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Auch nach Beendigung der Behandlung müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden, da solche Symptome als Zeichen eines Entzugs oder eines beginnenden Rückfalls auftreten können.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Ausserdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmassnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Knochenbrüche

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SRI), einschliesslich Venlafaxin, oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist bisher noch nicht bekannt.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR = 10-70 ml/min) oder Leberfunktionsstörungen ist die Clearance für Venlafaxin und seinen aktiven Metaboliten vermindert und dadurch die Eliminationshalbwertszeit dieser Substanzen verlängert. Eine geringere Dosis ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Venlafaxin Spirig HC retard sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Kardiovaskuläres System

Über einen dosisabhängigen Blutdruckanstieg bei Venlafaxin wurde häufig berichtet. Es wurde nach Markteinführung über einige Fälle von stark erhöhtem Blutdruck berichtet, der eine sofortige Behandlung erforderte. Alle Patienten sollten sorgfältig auf Bluthochdruck überprüft und ein schon bestehender Bluthochdruck sollte vor Behandlungsbeginn eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhungen regelmässig kontrolliert werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung des Blutdrucks beeinträchtigt werden könnte, z.B. bei solchen mit beeinträchtigter kardialer Funktion.

Erhöhungen der Herzfrequenz können insbesondere bei höherer Dosierung auftreten. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.

Venlafaxin wurde nicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt oder nicht stabilisierter Herzerkrankung evaluiert. Daher sollte es bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Seit Markteinführung wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, Torsades de Pointes (TdP), ventrikulärer Tachykardie, plötzlichem Tod und tödlich verlaufenden Herzrhythmusstörungen bei Anwendung von Venlafaxin berichtet. Die Mehrheit der Fälle trat in Zusammenhang mit Überdosierung oder in Patienten mit anderen Risikofaktoren für Verlängerungen des QT-Intervalls/TdP auf. Deshalb sollte Venlafaxin mit Vorsicht in Patienten mit anderen Risikofaktoren für Verlängerungen des QT-Intervalls angewendet werden (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»). Das Risiko-Nutzen-Verhältnis sollte abgewogen werden, bevor Venlafaxin Patienten mit einem hohen Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen verordnet wird.

Aggression

Bei einigen Patienten, die Antidepressiva erhalten haben, könnte Aggression auftreten. Dies gilt auch für eine Behandlung mit Venlafaxin sowie bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung.

Wie bei anderen Antidepressiva sollte Venlafaxin bei Patienten mit Aggression in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.

Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien traten Nebenwirkungen bei Beendigung der Behandlung (während und nach der Dosisreduktion) bei etwa 31% der Patienten auf, die mit Venlafaxin behandelt wurden, und bei 17% der Patienten, die Placebo einnahmen.

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschliesslich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschliesslich Parästhesien), Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern, Kopfschmerzen, Sehverschlechterung und Hypertonie sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mässig stark, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2-3 Monate oder länger). Suizid/Suizidgedanken und Aggression wurden bei Veränderungen des Dosierungsschemas von Venlafaxin bei Patienten beobachtet sowie auch während des Absetzens von Venlafaxin (siehe oben «Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung»). Es kann daher notwendig sein, bei einer Beendigung der Behandlung mit Venlafaxin die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei manchen Patienten kann das Absetzen Monate oder länger dauern.

Sexuelle Funktionsstörungen

Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen Berichte über langanhaltende sexuelle Funktionsstörungen vor, bei denen die Symptome trotz eines Absetzens der SNRI anhielten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Venlafaxin wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einem Unvermögen still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Mundtrockenheit

Über Mundtrockenheit wird bei über 10% der mit Venlafaxin behandelten Patienten berichtet. Dies kann das Risiko für Karies erhöhen, und die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer Dentalhygiene hingewiesen werden.

Hyponatriämie

Unter der Behandlung mit Venlafaxin kann eine Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) auftreten. Betroffen sind gewöhnlich Patienten mit Volumenmangel oder dehydrierte Patienten, einschliesslich älteren Patienten und Patienten unter Therapie mit Diuretika.

Abnorme Blutungen

Arzneimittel, welche die Serotonin-Aufnahme hemmen, können zu einer Hemmung der Plättchen-Funktion führen. Es liegen Berichte über Blutungsstörungen mit Venlafaxin vor, die von Haut- und Schleimhautblutungen und gastrointestinaler Blutung bis hin zu lebensbedrohlichen Hämorrhagien reichen. Patienten mit Blutungsneigung einschliesslich Patienten unter Antikoagulantien und Thrombozyten-Aggregationshemmern sollten dahingehend sorgfältig überwacht werden.

SSRI/SNRI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Engwinkelglaukom

Unter Venlafaxin kann eine Mydriasis auftreten. Aus diesem Grund sollten Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder wenn das Risiko eines akuten Engwinkelglaukoms (Winkelblockglaukom) besteht sorgfältig überwacht werden.

Gleichzeitige Gabe von Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion

Die Sicherheit und Wirkung von Venlafaxin in Kombination mit Appetitzüglern einschliesslich Phentermin wurden nicht untersucht. Daher ist diese Kombination nicht empfohlen. Venlafaxin ist nicht indiziert als Mittel zur Gewichtsabnahme allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Elektrokrampftherapie

Über den Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung einer Elektrokrampftherapie und Venlafaxin Spirig HC retard liegen keine Studien vor.

Serum-Cholesterin

Klinisch relevante Erhöhungen des Serumcholesterins (hauptsächlich LDL-Cholesterin) wurden in einer placebokontrollierten Studie über 3 Monate bei 5.3% der mit Venlafaxin behandelten Patienten und bei 0.0% der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt. Deshalb ist während einer Langzeitbehandlung eine regelmässige Überprüfung der Serumcholesterinwerte angezeigt, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Cholesterinerhöhung oder bei solchen mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Anamnese.

Abhängigkeit

Es gab bisher keine Hinweise auf Suchtverhalten, Toleranzentwicklung oder Dosiseskalation bei Patienten unter Therapie mit Venlafaxin Spirig HC retard.

Hinweis zu den Hilfsstoffen

Venlafaxin Spirig HC retard 150 mg enthält die Azofarbstoffe Gelborange S (E110) und Allurarot AC (E129), Venlafaxin Spirig HC retard 225 mg den Azofarbstoff Azorubin (E122), welche allergische Reaktionen hervorrufen können.

Venlafaxin Spirig HC retard 150 mg enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Monoaminooxidase-Hemmer (MAOI)

Irreversible nicht-selektive MAOI

Venlafaxin darf nicht in Kombination mit irreversiblen nicht-selektiven MAOI angewendet werden. Eine Behandlung mit Venlafaxin darf mindestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAOI nicht eingeleitet werden. Die Anwendung von Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAOI beendet sein (siehe «Kontraindikationen»).

Irreversible selektive MAO-B-Inhibitoren (z.B. Selegilin)

Venlafaxin darf nicht in Kombination mit irreversiblen selektiven MAOI wie Selegilin angewendet werden. Eine Behandlung mit Venlafaxin darf nicht früher als 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen selektiven MAOI eingeleitet werden. Die Anwendung von Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem irreversiblen selektiven MAOI beendet sein (siehe «Kontraindikationen»).

Reversibler selektiver MAO-A-Inhibitor (Moclobemid)

Aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms wird die Kombination von Venlafaxin mit einem reversiblen und selektiven MAOI, z.B. Moclobemid, nicht empfohlen. Nach einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Inhibitor kann vor Beginn einer Behandlung mit Venlafaxin eine Absetzperiode in Betracht gezogen werden, die kürzer als 14 Tage ist. Es wird empfohlen, Venlafaxin mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem reversiblen MAOI abzusetzen (siehe «Kontraindikationen»).

Reversible nicht-selektive MAOI (z.B. Linezolid)

Das Antibiotikum Linezolid ist ein schwacher reversibler und nicht-selektiver MAOI und sollte Patienten, die mit Venlafaxin behandelt werden, nicht gegeben werden (siehe «Kontraindikationen»).

Schwere Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, bei denen ein MAOI kurz vor Beginn der Behandlung mit Venlafaxin bzw. Venlafaxin kurz vor Beginn der Behandlung mit einem MAOI abgesetzt wurde. Diese Nebenwirkungen umfassten Tremor, Myoklonus, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen, Schwindelgefühl und Fieber mit Merkmalen, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelten, Krampfanfälle sowie Todesfälle.

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotoninergen Wirkstoffen kann unter Behandlung mit Venlafaxin ein Serotonin-Syndrom auftreten; insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Substanzen, die das serotoninerge Neurotransmittersystem beeinflussen können (einschliesslich Triptane, SSRIs, SNRIs, Amphetamine, Methylphenidat, Lithium, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Buprenorphin, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]), von Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (einschliesslich MAOI, wie z.B. Methylenblau), oder von Serotonin-Vorstufen (z.B. Tryptophan-Supplementa).

Wenn aus klinischen Gründen eine gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und einem SSRI, einem SNRI oder einem Serotoninrezeptor-Agonisten (Triptan) nötig ist, ist der Patient besonders zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen sorgfältig zu überwachen. Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Serotonin-Vorstufen (z.B. Tryptophan-Ergänzungsmittel) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

ZNS-aktive Substanzen

Das Risiko der Anwendung von Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen wurde nicht systematisch untersucht. Daher ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Venlafaxin mit anderen ZNS-wirksamen Stoffen.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls und/oder ventrikulärer Arrhythmien (z.B. Torsades de Pointes) ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern (z.B. bestimmte Antipsychotika und Antibiotika) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ethanol

Es wurde gezeigt, dass Venlafaxin die durch Ethanol verursachte Beeinträchtigung geistiger und motorischer Fähigkeiten nicht verstärkt. Jedoch sollten die Patienten wie bei allen ZNS-aktiven Substanzen darauf hingewiesen werden, den Alkoholkonsum zu vermeiden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Venlafaxin

Ketoconazol (CYP 3A4-Inhibitor)

In einer pharmakokinetischen Studie führte die Gabe von Ketoconazol bei CYP 2D6-extensiven Metabolisierern (EM) bzw. schwachen Metabolisierern (poor metabolizer = PM) zu einer erhöhten AUC von Venlafaxin (70% bzw. 21% bei Probanden mit CYP 2D6 PM bzw. EM) und von O-Desmethylvenlafaxin (33% bzw. 23% bei Probanden mit CYP 2D6 PM bzw. EM).

Die gleichzeitige Anwendung von CYP 3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) und Venlafaxin kann die Spiegel von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin erhöhen. Daher ist Vorsicht angezeigt, wenn die Therapie eines Patienten gleichzeitig Venlafaxin und einen CYP 3A4-Inhibitor umfasst.

CYP2D6 Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von CYP2D6 Inhibitoren und Venlafaxin kann die Metabolisierung von Venlafaxin zu O-Desmethylvenlafaxin reduzieren, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Venlafaxin respektive erniedrigten O-Desmethylvenlafaxin Plasmakonzentrationen führen kann. Da Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin pharmakologisch aktiv sind, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin mit einem CYP2D6 Inhibitor keine Dosisanpassung nötig.

CYP2D6 und CYP3A4 Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit Arzneimitteln, welche beide CYP3A4 und CYP2D6 (die beiden hauptmetabolisierenden Enzyme für Venlafaxin) hemmen, wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung ist aber eine erhöhte Plasmakonzentration von Venlafaxin zu erwarten. Deshalb wird die Verabreichung von Venlafaxin in Kombination mit Arzneimitteln, welche gleichzeitig beide Enzymsysteme inhibieren, nicht empfohlen. Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Amiodaron mit Venlafaxin geboten, dabei muss auch die lange Halbwertszeit von Amiodaron berücksichtigt werden. Die Verabreichung von Venlafaxin kann erst längere Zeit nach dem Absetzen von Amiodaron und nur mit Vorsicht in Betracht gezogen werden.

Cimetidin

Cimetidin hemmt den Metabolismus von Venlafaxin bei der ersten Leberpassage. Es besitzt aber keine signifikante Wirkung auf die Bildung und Elimination von O-Desmethylvenlafaxin (ODV), das in wesentlich grösseren Mengen im Kreislauf auftritt. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Venlafaxin gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird. Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen könnte die Interaktion möglicherweise ausgeprägter sein. Daher ist bei solchen Patienten ggf. eine niedrigere Anfangsdosis und eine entsprechende Überwachung bezüglich eventuell auftretender Nebenwirkungen angezeigt, wenn Venlafaxin gleichzeitig mit Cimetidin eingesetzt wird.

Wirkung von Venlafaxin auf andere Arzneimittel

Imipramin

Venlafaxin beeinflusste die Pharmakokinetik von Imipramin und 2-Hydroxyimipramin nicht. Die AUC von 2-Hydroxydesipramin war dosisabhängig um das 2.5- bis 4.5-Fache erhöht, wenn 75 mg bis 150 mg Venlafaxin täglich gegeben wurden. Imipramin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin und Imipramin ist Vorsicht geboten.

Interaktionen mit Arzneimitteln, welche über Cytochrom P 450 Isoenzym metabolisiert werden

Venlafaxin hemmt CYP2D6 nur schwach, eine Inhibition der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 und CYP2C19 wurde nicht beobachtet. Entsprechende Interaktionen mit Arzneimitteln, die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden, sind deshalb nicht zu erwarten. Weitere Interaktionen mit anderen CYP2D6-Inhibitoren (wie z.B. Levomepromazin und Paroxetin) wurden nicht geprüft und daher kann die Möglichkeit einer Interaktion nicht ausgeschlossen werden.

Interaktionsstudien mit Carbamazepin, Diazepam, Alprazolam, Terfenadin, Tolbutamid und Coffein zeigten keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Interaktionen.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist der Grad einer Interaktion unbekannt und daher eine klinische Überwachung zu empfehlen.

Risperidon

Venlafaxin erhöhte die AUC von Risperidon um 50%, veränderte jedoch das pharmakokinetische Gesamtprofil des gesamten aktiven Anteils (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) nicht signifikant. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist unbekannt.

Metoprolol

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Metoprolol bei gesunden Probanden in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit beiden Arzneimitteln führte zu einer Erhöhung der Metoprolol-Plasmakonzentration um ca. 30-40% bei unveränderter Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten α-Hydroxy-Metoprolol. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für Patienten mit Bluthochdruck ist nicht bekannt. Metoprolol veränderte das pharmakokinetische Profil von Venlafaxin und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin nicht. Bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin und Metoprolol ist Vorsicht geboten.

Haloperidol

Die gleichzeitige Gabe von Venlafaxin und Haloperidol zeigte eine um 42% erniedrigte totale Clearance von Haloperidol, eine 70%ige Erhöhung der AUC, eine 88%ige Erhöhung der C_max, aber keine Veränderung der t_1/2. Dies sollte bei gleichzeitig mit Haloperidol und Venlafaxin behandelten Patienten beachtet werden. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Clozapin

Bei einigen Patienten, die Clozapin erhielten, kam es nach zusätzlicher Gabe von Venlafaxin zu erhöhten Clozapin-Spiegeln, die vorübergehend von Nebenwirkungen (z.B. Krampfanfällen) begleitet waren.

Lithium

Pharmakokinetische Interaktionen mit Lithium wurden nicht beobachtet. Ein Serotonin-Syndrom kann bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Lithium auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Diazepam

Venlafaxin hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Diazepam und seinen aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam. Diazepam scheint die pharmakokinetischen Parameter von Venlafaxin oder O-Desmethylvenlafaxin nicht zu beeinflussen. Es ist unbekannt, ob eine pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktion mit anderen Benzodiazepinen besteht.

Indinavir

Eine pharmakokinetische Studie mit Indinavir zeigte eine 28%ige Abnahme der AUC und eine 36%ige Abnahme von C_max für Indinavir. Indinavir beeinflusste die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin nicht. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Warfarin

Bei Patienten, die Warfarin einnahmen, wurde nach der Zugabe von Venlafaxin über eine Potenzierung des antikoagulierenden Effektes, einschliesslich einer Verlängerung der Prothrombinzeit oder einer Erhöhung der INR (international normalized ratio) berichtet.

Infolge der schwachen Plasmaproteinbindung von Venlafaxin und seinen Metaboliten sind Interaktionen auf Grund von Proteinbindungen nicht zu erwarten.

Es liegen keine Hinweise für eine Wechselwirkung mit blutdruck- oder blutzuckersenkenden Präparaten vor; entsprechende Studien fehlen aber.

Interaktionen mit Laboruntersuchungen siehe «Sonstige Hinweise, Beeinflussung diagnostischer Methoden».

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden keine Hinweise auf teratogene Wirkungen festgestellt. Beim Menschen liegen keine kontrollierten Studien vor.

Daher darf Venlafaxin Spirig HC retard nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es zwingend erforderlich ist.

Wie bei anderen Serotonin-Aufnahme-Inhibitoren (SSRI/SNRI) können bei Neugeborenen Absetzerscheinungen auftreten, wenn Venlafaxin bis zur oder kurz vor der Geburt angewendet wird. Manche Neugeborene, die spät im dritten Trimenon Venlafaxin exponiert waren, entwickelten Komplikationen, die eine Sondenernährung, eine Unterstützung der Atmung oder eine verlängerte Hospitalisation notwendig machten. Solche Komplikationen können unmittelbar nach der Geburt auftreten. Epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass die Anwendung von SSRIs während der Schwangerschaft, insbesondere während der späten Schwangerschaft, das Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Obwohl in keinen Studien ein Zusammenhang von PPHN mit einer Behandlung mit SSRIs untersucht wurde, kann dieses Risiko für Venlafaxin unter Berücksichtigung des zugehörigen Wirkungsmechanismus (Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme) nicht ausgeschlossen werden.

Folgende Symptome können bei Neugeborenen beobachtet werden, falls die Mutter SSRI/SNRI in der späten Schwangerschaft angewendet hat: Irritabilität, Zittern, Muskelhypotonie, Atmungsschwierigkeiten, Krampfanfälle, Temperaturschwankungen, Hypoglykämie, Hyperreflexie, Emesis, anhaltendes Schreien, Schwierigkeiten beim Saugen und Schlafen. Diese Symptome können entweder für serotonerge Effekte oder für Expositions-Symptome sprechen. In der Mehrzahl der Fälle werden diese Komplikationen unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt beobachtet.

Eine Exposition gegenüber SNRIs während des zweiten oder dritten Schwangerschaftsdrittels kann das Risiko einer Präeklampsie erhöhen und Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge Exposition gegenüber SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt hin (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Stillzeit

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin gehen in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher darf während der Behandlung mit Venlafaxin Spirig HC retard nicht gestillt werden. Die Entscheidung, ob abgestillt/gestillt bzw. ob die Therapie mit Venlafaxin Spirig HC retard fortgesetzt/abgesetzt wird, soll unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Venlafaxin Spirig HC retard für die Mutter getroffen werden.

Jedes psychoaktive Arzneimittel kann das Urteilsvermögen, das Denkvermögen und die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Daher sollten Patienten, die Venlafaxin erhalten, vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen oder dem Autofahren gewarnt werden.

Die am häufigsten (>10%) in klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Sedierung, Schlaflosigkeit, Verstopfung und Hyperhidrose.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten in folgende Kategorien eingeteilt:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Neutropenie.

Sehr selten: Thrombozytopenie, Schleimhautblutungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Angioödem, anaphylaktische Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Inadäquate Ausschüttung des antidiuretischen Hormons.

Sehr selten: Prolaktinspiegel im Blut erhöht.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit.

Selten: Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (20.5%).

Häufig: Nervosität, ungewöhnliche Träume, Libidoabnahme, Angstgefühle, Unruhe, fehlender Orgasmus.

Gelegentlich: Verwirrtheit, Manie, Hypomanie, Depersonalisation, Apathie, Halluzination, Orgasmusstörung, Bruxismus (nächtliches Zähneknirschen), suizidale Gedanken, suizidales Verhalten, Aggression.

Selten: Delirium.

Nicht bekannt: Selbstverletzung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (33%), Schwindelgefühl (22.5%), Sedierung (16%).

Häufig: Parästhesien, Tremor, Sitzunruhe (Akathisie), Veränderungen des Geschmackssinns.

Gelegentlich: Synkope, Myoklonie, beeinträchtigte Koordination und Balance, Dyskinesie.

Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle, Dystonie.

Sehr selten: Spätdyskinesie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen, Akkommodationsstörungen, Mydriasis.

Selten: Engwinkelglaukom.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Palpitationen.

Selten: Torsade-de-Pointes-Tachykardie, Kammertachykardie, Kammerflimmern, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Kardiomyopathie).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Hitzewallung.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Gähnen.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Eosinophilie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (34.2%), Mundtrockenheit (19.1%), Obstipation (12.9%).

Häufig: Diarrhöe, Erbrechen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung.

Selten: Pankreatitis.

Erkrankungen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Leberwertveränderungen (Erhöhungen von Transaminasen und Cholestaseenzymen).

Selten: Hepatitis, cholestatische Hepatitis, Ikterus, Leberversagen bzw. Lebernekrosen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrose (12.7%).

Häufig: Ausschlag, Juckreiz, Nachtschweiss.

Gelegentlich: Urtikaria, Haarausfall, Kleinflächige Hautblutungen (Ekchymose), Lichtempfindlichkeitsreaktion.

Selten: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: erhöhter Muskeltonus.

Selten: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnverzögerung, Harnverhalt, vermehrtes Harnlassen (Pollakisurie).

Gelegentlich: Harninkontinenz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Ejakulationsstörungen, erektile Dysfunktion.

Gelegentlich: Metrorrhagie, Menorrhagie.

Häufigkeit nicht bekannt: postpartale Hämorrhagie*.

* Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Ermüdung, Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.

Gelegentlich: Cholesterin im Blut erhöht.

Sehr selten: Blutungszeit verlängert.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Knochenbruch.

Das Absetzen von Venlafaxin führt (insbesondere bei abruptem Absetzen) häufig zu Absetzreaktionen. Die Häufigkeit der Symptome ist abhängig von der Dosis, der Behandlungsdauer und dem individuellen Patienten. Die am häufigsten berichteten Reaktionen waren:

Angstgefühle, Agitiertheit, Kopfschmerzen, Grippe-Syndrom, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Empfindungsstörungen (einschliesslich Parästhesien), Schwindelgefühl, Nausea, Erbrechen, Tremor, Sehverschlechterung und Hypertonie. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mässig stark und gehen spontan zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und/oder länger andauern. Es wird deshalb empfohlen, die Dosis schrittweise zu reduzieren, wenn die Behandlung mit Venlafaxin nicht mehr erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrische Patienten

Insgesamt war das Nebenwirkungsprofil von Venlafaxin bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) ähnlich demjenigen von Erwachsenen. Wie bei Erwachsenen wurden verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Blutdruckanstieg und erhöhte Cholesterinwerte beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Suizid stehen wie Suizidgedanken beobachtet. Es wurde zudem vermehrt über Feindseligkeit und speziell bei Major Depression, über Selbstverletzung berichtet (siehe «Kontraindikationen»).

Insbesondere wurden die folgenden Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten beobachtet: Bauchschmerzen, Agitiertheit, Dyspepsie, kleinflächige Hautblutungen, Nasenbluten und Myalgie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Seit Markteinführung wurde über Überdosierung von Venlafaxin vor allem in Verbindung mit Alkohol und/oder anderen Arzneimitteln berichtet.

Anzeichen und Symptome

Die am häufigsten bei Überdosierung berichteten Ereignisse umfassen Tachykardie, Änderungen des Bewusstseinsgrades (von Schläfrigkeit bis Koma), Mydriasis, Krampfanfälle und Erbrechen. Weitere berichtete Ereignisse schliessen elektrokardiographische Veränderungen (z.B. Verlängerung der QT- und QRS-Strecke, Schenkelblock), Kammertachykardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Schwindel und Todesfälle ein.

In publizierten retrospektiven Studien wird berichtet, dass eine Überdosierung von Venlafaxin mit einem im Vergleich zu SSRI höheren und im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva niedrigeren Risiko für einen tödlichen Ausgang assoziiert sein kann. Epidemiologische Studien zeigten, dass mit Venlafaxin behandelte Patienten eine höhere Belastung mit Suizid-Risikofaktoren aufwiesen als mit SSRI behandelte Patienten. Inwieweit der Befund des erhöhten Risikos für einen tödlichen Ausgang der Toxizität von Venlafaxin bei Überdosierung bzw. irgendeinem Merkmal der mit Venlafaxin behandelten Patienten beigemessen werden kann, ist unklar. Verschreibungen von Venlafaxin sollten in der kleinsten, mit einer guten Patientenführung zu vereinbarenden Packungsgrösse des Arzneimittels erfolgen, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.

Behandlung

Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Massnahmen; Herzrhythmus und Vitalparameter sind zu überwachen.

Wenn die Gefahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig erfolgt, oder bei Patienten mit Intoxikationserscheinungen. Auch durch Anwendung von Aktivkohle kann die Resorption begrenzt werden. Forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtransfusion sind wahrscheinlich ohne Nutzen.

Spezifische Antidota für Venlafaxin sind nicht bekannt.

ATC-Code

N06AX16

Wirkungsmechanismus

Venlafaxin ist von der chemischen Struktur her nicht mit SSRI, trizyklischen, tetrazyklischen oder anderen erhältlichen Antidepressiva verwandt.

Venlafaxin und sein annähernd äquipotenter Hauptmetabolit, O-Desmethylvenlafaxin sind starke Inhibitoren der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme und schwache Inhibitoren der Dopamin-Wiederaufnahme.

Pharmakodynamik

Venlafaxin besitzt keine MAO-hemmende Wirkung und zeigt in vitro eine schwache oder keine Affinität für Muskarin-, Histamin- oder adrenergische Rezeptoren. Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva werden daher mit Venlafaxin selten Nebenwirkungen bezüglich der Aktivität zu diesen Rezeptoren wie anticholinergische, sedative und kardiovaskuläre Wirkungen beobachtet. In-vitro-Studien zeigten, dass sich Venlafaxin nicht an Opiat-, Benzodiazepin-, Phencyclidin (PCP)- und N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA)-Rezeptoren bindet.

Klinische Wirksamkeit

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Venlafaxin eine geringe ZNS-stimulierende Wirkung besitzt und ausserdem die psychomotorischen und psychometrischen Wirkungen von Alkohol nicht potenziert.

Tierversuche weisen darauf hin, dass Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin die β-adrenergische Reaktionsfähigkeit nach akuter und chronischer Verabreichung reduzieren.

Aufgrund der erhaltenen Resultate kann ein schneller Eintritt einer klinisch signifikanten Wirkung vs. Placebo erwartet werden, gemäss Studien zwischen 1-4 Wochen.

Weitere Informationen

Herz-Elektrophysiologie

In einer ausführlichen QTc Studie in gesunden Probanden zeigte Venlafaxin in Dosen von 450 mg/Tag (verabreicht als 2× täglich 225 mg) keine klinisch relevante Verlängerung des QT Intervalls.

Absorption

Venlafaxin wird fast vollständig (mind. 92%) absorbiert und unterliegt einer intensiven First-pass-Metabolisierung.

Nach Einnahme von Venlafaxin (Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) werden maximale Plasmakonzentrationen nach ca. 6 h für Venlafaxin bzw. ca. 8.8 h für O-Desmethylvenlafaxin erreicht. Die Resorption aus Venlafaxin Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung erfolgt langsamer als bei schnell freisetzenden Venlafaxin-Tabletten. Der Resorptionsgrad ist jedoch gleich. Dies ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung der Venlafaxin Spirig HC retard Retardkapseln.

Steady-state-Konzentrationen von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin werden innerhalb von 3 Tagen nach oraler Mehrfachdosis erreicht.

Die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit hat bei Venlafaxin Spirig HC retard Retardkapseln keinen Effekt auf die Resorption von Venlafaxin.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 27% für Venlafaxin und 30% für seinen Hauptmetaboliten. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state, nach oraler Verabreichung einer Dosis Venlafaxin, beträgt ca. 4-11 l/kg. Für O-Desmethylvenlafaxin beträgt das Verteilungsvolumen ca. 4-7 l/kg.

Metabolismus

Venlafaxin wird weitgehend in der Leber über CYP2D6 zum annähernd äquipotenten Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin und in einem geringeren Ausmass über CYP 3A3/4 zu N-Desmethylvenlafaxin metabolisiert.

Elimination

Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren (ca. 92%) ausgeschieden. Die durchschnittliche Plasmaclearance im Steady state beträgt ca. 1.3 l/h/kg für Venlafaxin und ca. 0.4 l/h/kg für O-Desmethylvenlafaxin; die durchschnittliche Halbwertszeit für Venlafaxin beträgt ca. 5 h respektive ca. 11 h für seinen Hauptmetaboliten.

Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit nach Einnahme von Venlafaxin (Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) beträgt 15±6 h entsprechend der Absorptionshalbwertszeit, da die Absorption hier langsamer erfolgt als die Elimination.

Bei Verabreichung an Patienten ohne eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion über einen längeren Zeitraum wurde keine Akkumulation von Venlafaxin oder seinen Metaboliten festgestellt.

Linearität/Nicht Linearität

Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin zeigen eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Dosisbereich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Venlafaxin wird weder durch das Alter noch durch das Geschlecht der Patienten wesentlich beeinflusst. Jedoch wurde bei Personen über 60 Jahren eine 20%ige Reduktion der Clearance des Hauptmetaboliten beobachtet, welche vermutlich auf eine altersbedingte Abnahme der Nierenfunktion zurückzuführen ist.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Venlafaxin sowie die Elimination seines Hauptmetaboliten verlangsamt und daher eine entsprechende Reduktion der Tagesdosis erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nach oraler Verabreichung von Venlafaxin bei Patienten mit Leberzirrhose war die Pharmakokinetik von Venlafaxin und dem Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin signifikant verändert. Im Vergleich zu gesunden Personen war die Eliminationshalbwertszeit für Venlafaxin bzw. für O-Desmethylvenlafaxin bei Patienten mit Leberzirrhose bis zu ungefähr 30% bzw. 60% verlängert und die Clearance bis zu ungefähr 50% bzw. 30% vermindert. Innerhalb der Probanden wurde eine breite Variabilität beobachtet. Patienten mit einer schwereren Zirrhose hatten im Vergleich zu gesunden Personen eine beträchtliche Verminderung der Venlafaxin-Clearance (ungefähr 90%). Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz ist die totale Clearance von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin vermindert, resp. die Halbwertszeit verlängert. Für diese Patienten wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Mutagenität/Karzinogenität

Studien mit Venlafaxin an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf kanzerogene Effekte. Venlafaxin und sein Hauptmetabolit erwiesen sich beim Menschen in umfangreichen In-vitro- und In-vivo-Prüfungen als nicht mutagen.

Reproduktionstoxizität

In Teratogenitätsstudien wurden Dosen bis zu 90 mg/kg/Tag und 80 mg/kg/Tag (ca. 12- resp. 11-mal die maximal empfohlene Dosis beim Menschen bezogen auf mg/kg KG, bzw. 4- resp. 2.5-mal bezogen auf mg/m²) an Kaninchen resp. Ratten verabreicht. Bei den höchsten Dosierungen wurden beim Kaninchen toxische Effekte auf den Föten, bedingt durch Resorption, und Verlust des Föten sowie bei der Ratte Wachstumsverzögerungen des Föten beobachtet. Diese Effekte könnten mit einer toxischen Wirkung auf die Mutter korrelieren.

Eine teratogene Wirkung von Venlafaxin wurde bei keiner Spezies und keiner Dosierung festgestellt.

Eine reduzierte Fertilität wurde in einer Studie beobachtet, in der männliche und weibliche Ratten dem Hauptmetaboliten von Venlafaxin (ODV) ausgesetzt wurden. Diese Exposition entsprach etwa dem 1- bis 2-Fachen einer Venlafaxin-Dosis von 375 mg beim Menschen. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es wurden falsch-positive Ergebnisse von Immunoassay Screening Tests des Urins auf Phencyclidin (PCP) und Amphetamine bei Patienten, die Venlafaxin einnehmen, berichtet. Dies beruht auf mangelnder Spezifität des Screening Tests. Falsch-positive Resultate können für einige Tage nach Absetzen der Venlafaxin-Einnahme erwartet werden. Bestätigende Tests wie Gaschromatographie/Massenspektrometrie können Venlafaxin von PCP und Amphetaminen unterscheiden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

67685 (Swissmedic)

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Februar 2021.