ALFUZOSIN Mepha retard Ret Tabl 10 mg

Wirkstoffe

Alfuzosini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Lactose monohydricum, Hypromellosum (E 464), Povidonum K25, Magnesii stearas (E 470b).

Eine Retardtablette Alfuzosin-Mepha retard enthält: 10 mg Alfuzosin Hydrochlorid.

Symptomatische Behandlung der funktionellen Störungen der benignen Prostatahyperplasie (BPH).

Die Tabletten müssen als Ganzes eingenommen werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Tabletten weder zerteilt noch zerkaut, zerdrückt oder zu Pulver vermahlen werden dürfen, da dadurch die verzögerte Wirkstoff-Freisetzung beeinträchtigt würde, was zu unerwünschten Wirkungen (v.a. orthostatische Hypotonie) führen kann.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Retardtablette à 10 mg pro Tag, welche vorzugsweise nach den Mahlzeiten eingenommen werden sollte.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Alfuzosin-Mepha retard kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Alfuzison-Exposition etwas erhöht (siehe «Pharmakokinetik»), eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine pädiatrische Indikation für Alfuzosin-Mepha retard.

• Leberinsuffizienz.
• gleichzeitige Verabreichung anderer Alpha-Blocker.
• gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Inhibitoren.
• Überempfindlichkeit gegenüber Alfuzosin oder einem anderen Bestandteil des Präparats.

Risiko einer Hypotonie

In den ersten Stunden nach Einnahme von Alfuzosin kann es zu einer (symptomatischen oder asymptomatischen) orthostatischen Hypotonie sowie selten zu Synkopen kommen. Die Patienten sind auf die möglichen Symptome einer orthostatischen Hypotonie hinzuweisen (wie Schwächegefühl, Schweissausbruch, Schwindel, Müdigkeit). Bei Anzeichen einer Hypotonie sollte sich der Patient hinlegen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Diese Effekte sind gewöhnlich vorübergehend, treten vor allem zu Beginn der Therapie auf und erfordern in der Regel keinen Abbruch der Behandlung.

Nach der Marktzulassung wurde, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (siehe unten), auch über Fälle eines starken Blutdruckabfalls berichtet.

In folgenden Situationen ist das Risiko für das Auftreten einer orthostatischen Hypotonie erhöht. Die Therapie mit Alfuzosin sollte daher in diesen Patientengruppen unter besonderer Vorsicht erfolgen und der Blutdruck, vor allem zu Beginn der Behandlung, regelmässig kontrolliert werden:

• Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Anamnese. Bei diesen Patienten sollte die Einnahme der ersten Dosis unter Überwachung von Herzfrequenz und Blutdruck erfolgen.
• Patienten, bei denen es in der Vergangenheit nach Anwendung eines anderen Alpha-1-Rezeptorenblockers zu einer ausgeprägten Hypotonie kam.
• Patienten mit symptomatischen oder asymptomatischen zerebralen Durchblutungsstörungen. Im Falle eines Blutdruckabfalles können bei diesen Patienten zerebrale ischämische Störungen auftreten.
• Patienten mit Koronarer Herzerkrankung. Bei diesen Patienten ist die spezifische Behandlung der Koronarinsuffizienz weiterzuführen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die gleichzeitige Anwendung von Nitraten und Alfuzosin das Hypotonie-Risiko verstärken kann. Der Patient muss daher engmaschig überwacht werden. Im Falle eines erneuten Auftretens oder einer Verschlimmerung der pektanginösen Beschwerden ist die Behandlung mit Alfuzosin abzubrechen.
• Patienten, die mit Antihypertensiva, Nitraten oder anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Eigenschaften behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
• ältere Patienten.

Anwendung bei Patienten mit kardialen Erkrankungen

Wie alle Alpha-1-Rezeptorenblocker sollte Alfuzosin bei Patienten mit den folgenden kardialen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden:

• Lungenödem aufgrund einer Aorten- oder Mitralstenose,
• High output-Herzinsuffizienz,
• Rechtsherzinsuffizienz infolge Lungenembolie oder Pericarderguss,
• Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck.

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem QT-Syndrom (verlängerte QT-Dauer) sowie bei Komedikation mit Arzneimitteln, welche die QT-Dauer verlängern können, ist bei der Verabreichung von Alfuzosin Vorsicht geboten.

Priapismus

Wie andere Alpha-1-Rezeptorenblocker wurde Alfuzosin mit Priapismus in Verbindung gebracht. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar und kann bei unzureichender Behandlung zu Gewebeschäden am Penis und zu dauerhaftem Potenzverlust führen. Der Patient muss daher über dieses Risiko informiert und angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 Stunden andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Intraoperatives Floppy Iris-Syndrom (IFIS)

Das intraoperative Floppy Iris Syndrom wurde im Rahmen von Katarakt-Operationen bei einigen Patienten beobachtet, die aktuell mit Alpha-1-Adrenozeptorenblockern behandelt wurden oder solche Medikamente jüngst erhalten hatten. Diese Variante der Pupillenkonstriktion (Small Pupil Syndrome) ist durch eine schlaffe Iris, die auf Grund intraoperativer Spülung wabert, eine progressive intraoperative Miose trotz präoperativer Dilatation durch Standard-Mydriatika und einen möglichen Prolaps der Iris in Richtung der Phakoemulsifikationsschnitte gekennzeichnet. Der Ophthalmologe, der die Operation durchführt, sollte darauf vorbereitet sein, eventuell seine Operationstechnik anzupassen (z.B. durch Verwendung von Irishaken, Iris-Dilatator-Ringen oder Viskoelastika). Das Absetzen der Behandlung mit Alpha-1-Adrenozeptorenblockern vor einer Katarakt-Operation bringt offenbar keinen Vorteil.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Zur Anwendung von Alfuzosin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <30 ml/min) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Alfuzosin sollte daher bei solchen Patienten nur mit Vorsicht gegeben werden. Patienten mit bekannter Hypersensitivität gegenüber anderen Alpha-Blockern sollten nur unter besonderer Vorsicht mit Alfuzosin behandelt werden.

Pharmakokinetische Interaktionen

Wesentliches Enzym im Metabolismus von Alfuzosin ist CYP3A4.

Die Gabe von 200 mg Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) pro Tag über 7 Tage führte zu einer Erhöhung der C_max von Alfuzosin um den Faktor 2.11 und der AUC_last um den Faktor 2.46. Andere Parameter wie insbesondere die Eliminationshalbwertszeit wurden nicht verändert.

Die Gabe von 400 mg Ketoconazol pro Tag über 8 Tage führte zu einer Erhöhung der C_max von Alfuzosin um den Faktor 2.3 sowie zu einer Verdreifachung der AUC.

Auch bei gleichzeitiger Gabe zusammen mit anderen CYP3A4-Inhibitoren können die Alfuzosin-Spiegel erhöht werden, was mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen, insbesondere im Herz-Kreislauf-System, einhergehen kann. Alfuzosin darf daher nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Cobicistat) angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Andere pharmakokinetische Interaktionen

Alfuzosin verzögert die Absorption und reduziert die Bioverfügbarkeit von Diltiazem.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung anderer Alpha-Blocker (wie Doxazosin, Phentolamin, Urapidil) kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen und ist daher kontraindiziert.

Auch bei der Kombination mit anderen Antihypertensiva (wie Betablockern, Kalzium-antagonisten, ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptor-Antagonisten) oder mit Nitraten ist Vorsicht geboten.

Unter Allgemeinanästhesie kann es bei Patienten, welche mit Alfuzosin behandelt werden, zu einer Blutdruckinstabilität kommen.

Wirkung von Alfuzosin-Mepha retard auf andere Arzneimittel

Interaktionsstudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Alfuzosin zusammen mit Atenolol, Digoxin, Hydrochlorothiazid oder Warfarin zeigten weder pharmakokinetische noch pharmakodynamische Interaktionen.

Alfuzosin-Mepha retard ist ausschliesslich für die Behandlung von Männern bestimmt.

Zu einer möglichen Übertragung von Alfuzosin aus dem Sperma auf den Foeten liegen keine Daten vor.

Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Es können jedoch unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, Schwindel oder Asthenie auftreten, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Nachfolgend sind die bei Patienten unter Behandlung mit retardiertem Alfuzosin beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Organklassen und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht angegeben werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Urtikaria, Angioödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ohnmacht.

Selten: Schläfrigkeit.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Nicht bekannt: intraoperatives Floppy Iris-Syndrom (IFIS, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.

Sehr selten: Angina pectoris bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Vorhofflimmern.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Synkopen, Flush.

Sehr selten: ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (bei Patienten mit vorbestehender Zerebralsklerose).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Nausea, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Diarrhoe, Erbrechen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Nicht bekannt: Leberzellschädigung, cholestatische Lebererkrankung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschläge, Pruritus.

In sehr seltenen Fällen wurde unter der Behandlung mit Alfuzosin über eine toxische epidermale Nekrolyse sowie andere bullöse Hauterkrankungen berichtet. Obwohl es sich nur um Einzelfälle handelt, kann ein kausaler Zusammenhang nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Priapismus.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie, Unwohlsein.

Gelegentlich: Ödeme, präkordiale Schmerzen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Hypotonie, Schwindel, sehr selten: komatöser Zustand.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient flach gelagert und in ein Spital eingeliefert werden, wo eine übliche antihypotensive Therapie einzuleiten ist.

Alfuzosin ist aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung nur schwer dialysierbar.

ATC-Code

G04CA01

Wirkungsmechanismus

Alfuzosin, ein oral wirksames Chinazolinderivat, ist ein selektiver, peripherer Antagonist der adrenergen postsynaptischen Alpha-1-Rezeptoren.

Pharmakologische in-vitro-Studien haben gezeigt, dass Alfuzosin spezifisch an die Alpha-1-Rezeptoren in der Prostata, im Blasenhals und in der Urethra im Bereich der Prostata bindet.

Pharmakodynamik

Die klinischen Manifestationen der BPH sind auf eine infravesikale Obstruktion zurückzuführen. Es handelt sich dabei um einen Mechanismus, der sowohl auf anatomischen (statischen) als auch auf funktionellen (dynamischen) Faktoren beruht. Die funktionelle Komponente der Obstruktion beruht auf einem erhöhten Tonus der glatten Muskulatur der Prostata, welcher durch die Alpha-1-Rezeptoren beeinflusst wird.

Die Aktivierung der Alpha-1-Rezeptoren stimuliert die Kontraktion der glatten Muskulatur und erhöht dadurch den Tonus von Prostata, Prostatakapsel, Harnröhre und Blasenhals. Durch diesen Prozess wird der Miktionswiderstand erhöht, was zu einer Obstruktion bei der Blasenentleerung sowie sekundär zu einer Blaseninstabilität führt.

Alpha-Blocker können diese infravesikale Obstruktion über eine direkte Wirkung auf die glatte Muskulatur der Prostata verringern.

Aus tierexperimentellen in-vivo-Studien geht hervor, dass Alfuzosin den urethralen Druck vermindert und damit auch den Miktionswiderstand. Weiterhin besitzt Alfuzosin eine stärkere hemmende Wirkung auf den urethralen Hypertonus als auf den Tonus der Gefässmuskulatur. Bei normotonen Ratten im Wachzustand weist es eine funktionelle Uroselektivität auf. So kann der infraurethrale Tonus mit Dosen vermindert werden, die keine Wirkung auf den arteriellen Druck haben.

Beim Mann verbessert Alfuzosin die Blasenentleerung, indem es den Tonus der Harnröhre und den Miktionswiderstand verringert und den Harnfluss verbessert.

Klinische Wirksamkeit

Plazebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass Alfuzosin bei Patienten mit BPH:

• die Harnflussrate signifikant erhöht (um durchschnittlich 30% bei Patienten mit einer Baseline ≤15 ml/s), und zwar bereits nach der ersten Dosis;
• den Tonus des Detrusors signifikant vermindert und das Volumen erhöht, das zum Verspüren eines Harndrangs führt;
• das Restharnvolumen signifikant reduziert.

Bei Patienten, die Alfuzosin erhalten, wird im Vergleich zu unbehandelten Patienten eine akute Harnretention weniger häufig beobachtet. Diese günstigen urodynamischen Effekte führen zu einer Verbesserung der irritativen und obstruktiven Symptome.

Zudem wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Alfuzosin Retardform auf die Verbesserung des maximalen Harnabflusses sowie der geringe Effekt auf den arteriellen Blutdruck durch sein pharmakokinetisches Profil bedingt sind. Darüber hinaus ist die Wirksamkeit auf den maximalen Harnfluss während 24 Stunden nach der Einnahme gewährleistet.

Absorption

Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette zu 10 mg beträgt 48,9 ± 2,9%.

Im Vergleich zur Verabreichungsform mit rascher Wirkstofffreisetzung (3-mal 2,5 mg/Tag) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 104,4% ± 6,4% (Intervall: 63,1% - 144%). Maximale Plasmakonzentrationen werden 9 Stunden nach Applikation erreicht. Steady-State-Konzentrationen werden im Verlauf des zweiten Tages erreicht.

Das pharmakokinetische Profil wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht in relevanter Weise beeinflusst. Bei postprandialer Einnahme betrugen C_max bzw. C_min 13.6 ng/ml (SD = 5.6) bzw. 3.1 ng/ml (SD = 1.6). Die durchschnittliche AUC_0-24 betrug 194 ng.h/ml (SD = 75). Das Konzentrations-Plateau wird nach 3 Stunden erreicht und dauert bis zur 14. Stunde. Eine mittlere Konzentration (C_ave) von über 8.1 ng/ml wurde während 11 Stunden aufrechterhalten.

Distribution

Alfuzosin wird zu rund 90% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Alfuzosin wird in der Leber stark metabolisiert.

Wichtigstes am Metabolismus beteiligtes Enzym ist CYP3A4. Die Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 9.1 Stunden.

Nur 11% des Wirkstoffs werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metaboliten (die inaktiv sind) werden hauptsächlich über die Faezes ausgeschieden (75-91%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Alfuzosin-Retardtabletten wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. In einer Studie mit der schnell freisetzenden Formulierung (2.5 mg-Tabletten) führte eine schwere Leberinsuffizienz zu einer Verdopplung der C_max und einer Verdreifachung der AUC. Ausserdem war die Halbwertszeit gegenüber Gesunden verlängert (siehe «Kontraindikationen»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die mittleren Werte von C_max und AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion leicht erhöht, während die Halbwertzeit unverändert bleibt. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind die pharmakokinetischen Parameter (C_max und AUC) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen mittleren Alters nicht erhöht.

Alfuzosin zeigt weder kanzerogene noch mutagene Effekte, in reproduktionstoxikologischen Studien konnten ebenfalls keine Effekte beobachtet werden. Präklinische Studien an Ratten und Hunden zeigten eine allgemein gute Verträglichkeit sowohl bei kurzer als auch bei Langzeitanwendung. Die verabreichten Dosen lagen hierbei weit über der am Menschen applizierten Dosis.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

68138 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Mai 2020.

Interne Versionsnummer: 1.2