DUTASTERID Tamsulosin Xiromed 0.5/0.4mg

Wirkstoffe

Dutasteridum, Tamsulosini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Hartkapselhülle: Gelatinum (typum B), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E172 (nigrum), E172 (rubrum).

Inhalt der Dutasterid-Weichkapsel: Propylenglycoli monooctanoas (typum II) corresp. 112,65 mg Propylenglycolum (E1520), Butylhydroxytoluol (E321).

Weichkapselhülle: Gelatina (typum B), Glycerolum (E422), Titanii dioxidum (E171), Triglycerida saturata media, lecithinum ex soja (E322).

Tamsulosin-Pellets: Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1 dispersio 30 per centum cum Natrii laurilsulfas (E487) et Polysorbatum 80 (E433), Cellulosum microcristallinum (E460), Dibutylis sebacas, Silica colloidalis hydrica (E551), Calcii stearas.

Schwarze Druckfarbe: Lacca (E904), E172 (nigrum), Propylenglycolum (E1520), Ammoniae solutio concentrata (E527), Kalii hydroxidum (E525).

1 Kapsel enthält 0,09 mg Natrium.

Hartkapseln zu 0,5 mg Dutasterid und 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid (entspricht 0,367 mg Tamsulosin).

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist als Kombinationstherapie indiziert zur Behandlung von moderaten bis schweren Symptomen einer benignen Prostatahyperplasie (BPH).

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed verringert das Risiko einer akuten Harnverhaltung sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff bei Patienten mit moderaten bis schweren Symptomen der BPH.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1x täglich 1 Kapsel (0,5 mg/0,4 mg).

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed muss innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit und stets mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Es darf niemals nüchtern eingenommen werden. Die Einnahme sollte idealerweise stets zur selben Tageszeit (d.h. jeweils mit der gleichen Mahlzeit) erfolgen.

Die Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht zerkaut oder anderweitig geöffnet werden, da der Kapselinhalt zur Reizung der Mund- und Rachenschleimhaut führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed sollte daher insbesondere bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <10 ml/min) nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.

• orthostatische Hypotonie in der Anamnese
• schwere Leberfunktionsstörungen
• Frauen, Kinder und Jugendliche (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Überempfindlichkeit gegenüber Tamsulosin, Dutasterid, anderen Inhaltsstoffen des Präparats oder gegenüber anderen 5α-Reduktase-Hemmern.
• Überempfindlichkeit gegenüber Erdnuss oder Soja. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed enthält Sojalecithin. Sojalecithin kann Rückstände von Sojaproteinen aufweisen.

Vor Therapiebeginn mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed sollte der Patient untersucht werden, um andere Ursachen der Beschwerden auszuschliessen.

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed darf wegen der Gefahr von Nebenwirkungen beider Wirkstoffe nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzens und der Risiken für den Patienten sowie nach gründlicher Erwägung der Behandlungsalternativen (z.B. Monotherapien) angewendet werden.

Patienten mit grossem Restharnvolumen und/oder schwerwiegend eingeschränktem Harnfluss sollten sorgfältig auf akute oder chronische Harnverhaltung überwacht werden.

Vor der Einleitung einer Dutasterid-Tamsulosin Xiromed-Therapie sollten Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms einschliesslich rektal-digitaler Untersuchung durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Therapie in regelmässigen Abständen wiederholt werden.

Prostatakarzinom

Daten zweier klinischer Langzeit-Studien (REDUCE-Studie mit Dutasterid und PCPT-Studie mit Finasterid) an Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom zeigten eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 bei mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelten Männern im Vergleich zu Placebo (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Zusammenhang zwischen 5α-Reduktasehemmern und höhergradigen Prostatakarzinomen ist bisher unklar. Patienten, die Dutasterid-Tamsulosin Xiromed einnehmen, sollten regelmässig auf die mögliche Manifestation eines Prostatakarzinoms untersucht werden, einschliesslich Bestimmung des PSA-Wertes.

Veränderungen des Prostata-spezifischen Antigens (PSA)

Der PSA-Serumspiegel ist ein wichtiger Parameter zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms. Eine Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed führt nach 6 Monaten zu einer durchschnittlichen Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50% (mit grossen inter-individuellen Schwankungen, Standardabweichung 30%). Daher schliessen PSA-Spiegel im Normbereich bei Patienten, welche Dutasterid-Tamsulosin Xiromed einnehmen, ein Prostatakarzinom nicht aus.

Nach sechsmonatiger Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed muss daher eine erneute PSA-Bestimmung erfolgen und der Befund dieser Messung für zukünftige Bestimmungen als Baselinewert verwendet werden. Jeder bestätigte Anstieg des PSA gegenüber dem niedrigsten unter der Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed bestimmten Wert kann auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms oder auf mangelhafte Compliance hinweisen und muss daher sorgfältig beurteilt werden, auch wenn die Werte noch innerhalb des Normbereichs für nicht mit 5α-Reduktase-Hemmern behandelte Männer liegen. Der Vergleich mit früheren PSA-Werten sollte herangezogen werden, um den aktuellen PSA-Wert bei Patienten unter Dutasterid zu beurteilen.

Nach Absetzen der Behandlung steigen die PSA-Spiegel innerhalb von sechs Monaten auf die Ausgangswerte an.

Das Verhältnis zwischen freiem und Gesamt-PSA bleibt unter Dutasterid-Tamsulosin Xiromed unverändert. Verwendet der Arzt den Prozentsatz an freiem PSA als Marker für die Erkennung von Prostatakarzinomen, ist unter einer Dutasterid-Tamsulosin Xiromed-Therapie keine Anpassung des Messwertes erforderlich.

Mammakarzinom

Mammakarzinome bei Männern sind in der Allgemeinbevölkerung sehr selten. Bei Männern, die mit Dutasterid behandelt wurden, liegen sowohl aus klinischen Studien als auch aus der Marktüberwachung Berichte über seltene Fälle von Brustkrebs vor. Zwei epidemiologische Studien fanden hingegen bei Patienten, welche mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelt wurden, kein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom. Bisher ist nicht definitiv bekannt, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung eines 5α-Reduktasehemmers und dem Auftreten eines Mammakarzinoms beim Mann bestehen könnte.

Der verschreibende Arzt sollte den Patienten jedoch anweisen, jegliche Veränderungen des Brustgewebes (wie z.B. Knoten) oder einen Flüssigkeitsaustritt aus der Brustwarze umgehend zu melden.

Intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom

Bei einigen mit adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern wie Tamsulosin behandelten Patienten wurde bei ophthalmologischen Eingriffen (Katarakt- und Glaukom-Operationen) ein intraoperatives «Floppy Iris»-Syndrom (IFIS) beobachtet. Das IFIS ist charakterisiert durch eine schlaffe Iris, eine progressive intraoperative Miosis trotz Prämedikation mit Standard-Mydriatika sowie einen potentiellen Irisprolaps in Richtung der Einschnitte für die Phakoemulsifikation. Ein IFIS kann das Risiko für intra- und postoperative Augenkomplikationen erhöhen, und der Operateur sollte darauf vorbereitet sein, seine operativen Techniken ggf. entsprechend anzupassen.

Es wird empfohlen, bei Patienten, bei welchen ein operativer Eingriff an den Augen unmittelbar bevorsteht, keine Behandlung mit Tamsulosin einzuleiten. Es ist hingegen nicht belegt, ob ein Absetzen von Tamsulosin 1-2 Wochen vor dem Eingriff einen Vorteil bringt. Teilweise wurde auch bei Patienten über ein IFIS berichtet, welche Tamsulosin bereits einige Zeit vor dem Eingriff abgesetzt hatten.

Hypotonie

Unter Behandlung mit einem adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblocker wie Tamsulosin kann eine orthostatische Hypotonie auftreten, die in seltenen Fällen zur Synkope führen kann. Vorsicht ist vor allem geboten bei Patienten, welche unter einer früheren Therapie mit einem Alpha-1-Rezeptorenblocker eine übermässige hämodynamische Reaktion gezeigt haben, sowie bei Patienten unter antihypertensiver Therapie. Theoretisch besteht bei gleichzeitiger Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie Anästhetika, PDE5-Hemmern oder anderen adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern die Gefahr der Potenzierung hypotensiver Effekte. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed darf daher nicht in Kombination mit anderen adrenergen Alpha-1-Rezeptorenblockern angewendet werden und sollte nur mit Vorsicht zusammen mit PDE5-Hemmern angewendet werden.

Patienten, die eine Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed beginnen, müssen angewiesen werden, sich bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (Schwindel) zu setzen oder hinzulegen, bis die Symptome wieder abgeklungen sind.

Kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse

Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung ist wegen der möglichen blutdrucksenkenden Wirkungen von Tamsulosin Vorsicht geboten.

In zwei Studien mit jeweils vierjähriger Dauer wurden Fälle einer (akuten oder chronischen) Herzinsuffizienz unter der Kombination von Dutasterid mit einem Alphablocker (hauptsächlich Tamsulosin) häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Dutasterid oder einem Alphablocker (Inzidenz unter Dutasterid 0,1%, unter einem Alphablocker 0,2%, unter der Kombination 0,6%). Für die Gesamtheit unerwünschter Wirkungen im Herz-Kreislauf-System ergab sich hingegen kein Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen. Für einen Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und der Manifestation einer Herzinsuffizienz gibt es bisher keinen Anhalt, zumal die Mehrzahl der betroffenen Patienten prädisponierende Vorerkrankungen wie arterielle Hypertonie oder koronare Herzerkrankung aufwies. Teilweise traten die Symptome der Herzinsuffizienz erst nach mehr als einjähriger Therapiedauer auf.

In einer Meta-Analyse der Daten von insgesamt n=18'802 Patienten aus 12 randomisierten, Placebo- oder aktiv kontrollierten klinischen Studien fand sich keine konsistente, statistisch signifikante Risikoerhöhung für Herzinsuffizienz (RR 1.05; 95%-KI 0.71–1.57), akute Myokardinfarkte (RR 1.00; 95%-KI 0.77–1.30) oder zerebrovaskuläre Ereignisse (RR 1.20; 95%-KI 0.88–1.64).

Unerwünschte Wirkungen im Reproduktionssystem

Bei der kombinierten Gabe von Dutasterid und Tamsulosin kam es im Vergleich zu einer Dutasterid- oder Tamsulosin-Monotherapie vor allem zu Therapiebeginn (d.h. während der ersten 6-12 Monate) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen im Organsystem «Reproduktionssystem und Brust».

In der vierjährigen CombAT-Studie waren die entsprechenden Inzidenzen wie folgt: Impotenz (Kombination: 6%, Dutasterid: 5%, Tamsulosin: 3%), veränderte (verringerte) Libido (Kombination: 5%, Dutasterid: 4%, Tamsulosin: 2%), Ejakulationsstörungen (Kombination: 9%, Dutasterid: 1%, Tamsulosin: 3%).

Fertilität

In einer Fertilitätsstudie mit Dutasterid an 50 Probanden fand sich – bei hoher inter-individueller Variabilität – eine Reduktion der Spermiengesamtzahl, des Spermiengesamtvolumens und der Spermienmotilität, wobei die Mittelwerte aber innerhalb des Normbereichs blieben. Spermienkonzentration und Morphologie waren unauffällig. Bei zwei Probanden zeigte sich eine 90%ige Reduktion der Spermienzahlen nach 52 Wochen, welche sich bei Nachkontrolle 24 Wochen später teilweise erholt hatten. Die klinische Relevanz der Effekte von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fertilität des individuellen Patienten ist unbekannt (siehe auch «Präklinische Daten»).

Die Effekte von Tamsulosinhydrochlorid auf Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da Dutasterid einem umfangreichen Metabolismus unterliegt und eine Halbwertszeit von 3 bis 5 Wochen besitzt, sollte Dutasterid-Tamsulosin Xiromed bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).

Da auch für Tamsulosin bei schwerer Leberinsuffizienz keine entsprechenden Daten vorliegen, ist Dutasterid-Tamsulosin Xiromed bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Niereninsuffizienz

Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurden bei Patienten mit einer Creatininclearance <10 ml/min nicht untersucht. Dutasterid-Tamsulosin Xiromed sollte daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Dutasterid liegen keinerlei pharmakokinetische Daten bei eingeschränkter Nierenfunktion vor, aufgrund der nur minimalen renalen Elimination ist hier jedoch kein relevanter Einfluss zu erwarten.

CYP3A4-und CYP2D6-Inhibitoren (siehe auch «Interaktionen»)

Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Tamsulosin-Exposition erhöhen. Insbesondere besteht bei CYP2D6 «slow metabolisern», welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, ein Risiko für eine signifikant erhöhte Tamsulosin-Exposition. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Dutasterid-Tamsulosin Xiromed grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed sollte nur mit Vorsicht zusammen mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem) verabreicht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn der Patient gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor (wie z.B. Paroxetin) behandelt wird oder wenn es sich bei der Komedikation um einen CYP3A4-Inhibitor handelt, welcher gleichzeitig auch CYP2D6 inhibiert (wie z.B. Amiodaron, Cimetidin, Imatinib).

Absetzen von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed

Beim Absetzen von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed kann die Prostata wieder die Grösse vor der Behandlung annehmen. Deshalb sollten die Patienten entsprechend auf das Wiederauftreten einer symptomatischen BPH überwacht werden.

Hautkontakt mit dem Kapselinhalt

Da der Wirkstoff Dutasterid durch die Haut aufgenommen wird, sollte der Kontakt mit undichten Kapseln vermieden werden. Bei Kontakt mit undichten Kapseln sollte der betroffene Bereich sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Dutasterid-Tamsulosin Xiromed-Kapseln handhaben, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden könnten, wegen der möglichen Absorption von Dutasterid und des möglichen Risikos für einen männlichen Feten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Schluckstörungen

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed wurde bei Patienten mit Schluckstörungen (wie stenosierenden Veränderungen des Ösophagus oder neurologischen Erkrankungen, die mit einer beeinträchtigten Ösophagus-Motilität einhergehen) nicht untersucht. Bei solchen Patienten ist daher Vorsicht geboten.

Dieses Arzneimittel enthält 112,65 mg Propylenglycol pro Hartkapsel.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Für Dutasterid-Tamsulosin Xiromed wurden keine Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Pharmakokinetische Interaktionen

Interaktionen am CYP450-Enzymsystem

Dutasterid

Dutasterid wird durch CYP3A4 metabolisiert. Eine Abnahme der Clearance durch die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Hemmern wird aufgrund des breiten therapeutischen Fensters als klinisch nicht relevant angesehen. In vitro erfolgt kein Metabolismus durch CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6. Dutasterid besitzt in vitro keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450-Enzyme und bewirkte in Tierstudien bei Ratten und Hunden keine Induktion von Cytochrom P450-Enzymen.

Tamsulosin

Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosin mit Inhibitoren der CYP-Enzyme CYP3A4 oder CYP2D6 kann zu einer erhöhten Tamsulosin-Exposition führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) resultierte in einem Anstieg der C_max und AUC von Tamsulosin um einen Faktor von 2,2 bzw. 2,8.

Die gleichzeitige Gabe von Paroxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) führte zu einer Erhöhung der C_max und AUC von Tamsulosin um den Faktor 1,3 bzw. 1,6.

Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2D6-Inhibitors bei Patienten, die mit Tamsulosin behandelt werden, sind klinisch nicht untersucht. Eine relevante Erhöhung der Tamsulosinexposition ist hier möglich.

Interaktionen mit oralen Antikoagulantien

Dutasterid

Dutasterid zeigte in vitro keine Interaktion an der Plasmaproteinbindung mit Warfarin, Acenocoumarol oder Phenprocoumon.

Tamsulosin

Es wurde keine Studie zu Interaktionen zwischen Tamsulosinhydrochlorid und Warfarin durchgeführt. Tamsulosin hatte bei Gesunden keine Auswirkungen auf Pharmakokinetik oder Wirksamkeit von Acenocoumarol. Der Einfluss von Acenocoumarol auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde nicht untersucht. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon liegen nicht vor. Bei Patienten unter oraler Antikoagulation sollten die INR-Werte zu Beginn und beim Absetzen der Behandlung mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed über 2-3 Monate engmaschig kontrolliert werden.

Andere pharmakokinetische Interaktionen

Dutasterid

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Dutasterid und Tamsulosin, Terazosin, Warfarin, Digoxin und Cholestyramin beobachtet.

Dutasterid verdrängte in vitro Diazepam oder Phenytoin nicht aus der Plasmaproteinbindung und wurde von diesen seinerseits nicht verdrängt.

Tamsulosin

Die gleichzeitige Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid und Furosemid führte zu einer Reduktion der C_max und AUC von Tamsulosinhydrochlorid um 11-12%. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Tamsulosin hatte in klinischen Studien keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atenolol, Digoxin, Enalapril, Nifedipin oder Theophyllin.

Pharmakodynamische Interaktionen

Tamsulosin

In drei Studien bei Hypertonikern, deren Blutdruck stabil mit Atenolol, Enalapril oder Nifedipin eingestellt war, beeinflusste Tamsulosin den Blutdruck nicht relevant im Vergleich zu Placebo.

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist bei Frauen kontraindiziert.

Mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen auf Schwangerschaft und Stillzeit durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Schwangerschaft

5α-Reduktasehemmer können die Entwicklung der äusseren Genitalien männlicher Feten hemmen. Da Dutasterid über die Haut resorbiert wird, sollte während der Schwangerschaft der Kontakt (insbesondere mit undichten Kapseln) vermieden werden. Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fetus geschädigt werden kann, wenn seine Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Mannes in Kontakt kommt.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Dutasterid oder Tamsulosin beim Menschen in die Muttermilch übertreten.

Studien zur Untersuchung der Effekte von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed auf die Befähigung zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten voraussetzen, wurden nicht durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Einnahme von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed unter Umständen Symptome einer orthostatischen Hypotonie (wie beispielsweise Schwindel) sowie Sehstörungen auftreten können, welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einschränken können.

Mit Dutasterid-Tamsulosin Xiromed wurden keine Phase III-Studien durchgeführt. Aus der CombAT-Studie (Combination of Avodart and Tamsulosin), in der Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosin 0,4 mg einmal täglich über vier Jahre als Kombinations- oder als Monotherapie verglichen wurden, sind jedoch Informationen zur gleichzeitigen Gabe verfügbar. Ausserdem liegen Informationen zum Nebenwirkungsprofil der Einzelkomponenten (Dutasterid und Tamsulosin) vor.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter der kombinierten Gabe von Dutasterid und Tamsulosin betrafen das Organsystem «Reproduktionssystem und Brust». Diese unerwünschten Wirkungen wurden unter der Kombinationstherapie häufiger beobachtet als unter den jeweiligen Monotherapien und waren jeweils im ersten Behandlungsjahr häufiger als in den nachfolgenden Behandlungsjahren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die unerwünschten Wirkungen, welche entweder unter einer der beiden Monotherapien (in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung) oder in der Studie mit kombinierter Gabe beobachtet wurden, sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit eingeteilt (für eine eventuelle Zuordnung einzelner unerwünschter Wirkungen zu einem der beiden Wirkstoffe siehe Fachinformationen der Monopräparate).

Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen

Nicht bekannt: Mammakarzinom beim Mann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Rash, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Angioödem.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Nachlassen der Libido.

Sehr selten: depressive Verstimmung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Selten: Synkopen.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Verschwommensehen, Sehstörungen.

Es wurde ausserdem über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten des sogenannten intraoperativen «Floppy Iris»-Syndroms (IFIS) während Katarakt- und Glaukom-Operationen und einer Therapie mit Tamsulosin berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, orthostatische Hypotonie.

Nicht bekannt: Tachykardie, Arrhythmien (z.B. Vorhofflimmern).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Rhinitis.

Nicht bekannt: Epistaxis, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Impotenz, Ejakulationsstörungen (wie z.B. retrograde Ejakulation), Gynäkomastie, Druckempfindlichkeit der Brust.

Sehr selten: Priapismus, Hodenschmerzen und –schwellung.

Nicht bekannt: anhaltende sexuelle Funktionsstörungen (wie Impotenz, Ejakulationsstörungen und reduzierte Libido) auch nach Absetzen der Therapie.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Asthenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Zur Überdosierung von Dutasterid-Tamsulosin Xiromed liegen keine Daten vor. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Dutasterid

Im Rahmen der Studien erhielten Probanden Tageseinzeldosen von bis zu 40 mg Dutasterid (dies entspricht dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) über 7 Tage, ohne dass sich wesentliche Sicherheitsprobleme ergeben hätten. Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Tagesdosen von 5 mg, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich zur empfohlenen Dosis aufgetreten wären. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dutasterid. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Tamsulosin

Es wurden Fälle einer akuten Überdosierung mit 5 mg Tamsulosin berichtet. Bei diesen wurden akute Hypotonie (systolischer RR 70 mmHg), Erbrechen und Diarrhoe beobachtet.

Im Falle einer akuten Hypotonie nach Überdosierung von Tamsulosinhydrochlorid sind Massnahmen zur Unterstützung der kardiovaskulären Funktion zu ergreifen. Die Normalisierung von Blutdruck und Herzfrequenz kann durch Hinlegen des Patienten erreicht werden. Sollte diese Massnahme nicht ausreichen, können Volumenexpander und gegebenenfalls Vasopressoren verabreicht werden. Da Tamsulosin eine starke Plasmaproteinbindung aufweist, ist die Dialyse wahrscheinlich ungeeignet, um Tamsulosin aus dem Körper zu entfernen. Um die Resorption zu reduzieren, kann Erbrechen induziert werden. Falls eine grosse Dosis eingenommen wurde, kann der Einsatz von Aktivkohle und osmotischen Laxantien sinnvoll sein.

ATC-Code

G04CA52

Wirkungsmechanismus

Dutasterid-Tamsulosin Xiromed ist eine Kombination zweier Arzneimittel mit sich gegenseitig ergänzendem Wirkmechanismus zur Linderung der Symptome bei Patienten mit BPH: Dutasterid, ein dualer 5-α-Reduktase-Inhibitor (5-ARI), und Tamsulosinhydrochlorid, ein α_1a-Adrenorezeptor-Antagonist.

Dutasterid

Dutasterid hemmt die 5α-Reduktase-Isoenzyme des Typs 1 und 2, die für die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind, und bewirkt dadurch eine Senkung des DHT-Spiegels im Blutkreislauf und in der Prostata. DHT ist für die Hyperplasie des glandulären Prostatagewebes das hauptverantwortliche Androgen.

Dutasterid reduziert die Grösse der Prostata, lindert die Symptome, verbessert den Harnfluss und verringert das Risiko eines akuten Harnverhaltes sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff.

Tamsulosin

Tamsulosin ist ein selektiver α1-Adrenorezeptorenblocker zur symptomatischen Behandlung funktioneller Symptome der benignen Prostatahyperplasie. Es bindet selektiv und kompetitiv an die postsynaptischen α1-Adrenorezeptoren (v.a. Subtyp Alpha_1a - etwa 75% der α₁-Rezeptoren der Prostata entsprechen dem α_1a-Subtyp), welche für die Kontraktion der glatten Muskulatur von Prostata und Urethra verantwortlich sind. Tamsulosin vermindert dadurch den Tonus der glatten Muskulatur in Prostata und Harnröhre. Dadurch wird die maximale Harnflussrate erhöht und die Harnwegsobstruktion vermindert. Ausserdem bewirkt es eine Besserung des Komplexes irritativer und obstruktiver Symptome, bei dem Blaseninstabilität und die Spannung der glatten Muskulatur der unteren Harnwege eine wichtige Rolle spielen.

Wirkungen auf DHT/Testosteron:

Der maximale Effekt von Dutasterid im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1-2 Wochen ein. Nach 1- bzw. 2-wöchiger Einnahme von Dutasterid (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.

Der mittlere Anstieg des Serum-Testosteronspiegels lag sowohl nach einem als auch nach 2 Jahren bei 19%. Die Testosteronkonzentrationen bewegten sich innerhalb des physiologischen Normbereichs.

Pharmakodynamik

Adrenerge Alpha-1-Rezeptorenblocker können durch Verminderung des peripheren Widerstands blutdrucksenkend wirken.

Klinische Wirksamkeit

Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine Wirksamkeits-Studien durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zur gleichzeitigen Verabreichung von Dutasterid (0,5 mg/Tag) und Tamsulosin (0,4 mg/Tag) verfügbaren Informationen wieder.

Dutasterid, Tamsulosin und die Kombination von Dutasterid und Tamsulosin wurden an 4'844 Patienten mit Prostatavergrösserung (≥30 cm³) in einer multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenstudie (pivotale Studie: CombAT) über 4 Jahre untersucht.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Jahren war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines akuten Harnverhalts oder eines BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffs. Nach 4-jähriger Behandlungsdauer führte die Kombinationstherapie gegenüber der Tamsulosin-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion (um 65,8% [95% CI 54,7%-74,1%]) des Risikos für akuten Harnverhalt oder BPH-assoziierte chirurgische Eingriffe (p<0,001). Gegenüber der Dutasterid-Monotherapie betrug die Risikoreduktion 19,6% (95% CI -10,9%-41,7%), hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nach 4 Jahren lag die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffen bei 4,2% für die Kombination, 11,9% für die Tamsulosin-Monotherapie (p<0,001) und 5,2% für die Dutasterid-Monotherapie.

Als Sekundärendpunkt wurde die Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im International Prostate Symptom Score (IPSS) ausgewertet. Bereits nach 2 Jahren zeigte sich unter der Kombinationstherapie eine statistisch signifikante mittlere Besserung des Symptomscores von -6,2 Punkten gegenüber den Ausgangswerten, und der Unterschied gegenüber den Monotherapien war gegenüber Dutasterid bereits ab 3 Monaten, gegenüber Tamsulosin ab 9 Monaten signifikant. Diese Besserung der Symptomatik konnte unter der Kombinationstherapie bis zum Ende der 4-jährigen Behandlungsdauer aufrechterhalten werden. Nach 4 Jahren betrug die mittlere Verbesserung des Symptomscores unter der Kombinationstherapie -6,3 Punkte, unter der Dutasterid-Monotherapie -5,3 Punkte (p<0,001) und unter der Tamsulosin-Monotherapie -3,8 Punkte (p<0,001).

Nach 4 Jahren betrug die mittlere Zunahme des maximalen Harnflusses (Q_max) gegenüber den Ausgangswerten 2,4 ml/s für die Kombinationstherapie, 2,0 ml/s für Dutasterid, und 0,7 ml/s für Tamsulosin. Die mittlere Besserung des BII (BPH Impact Index) gegenüber den Ausgangswerten betrug -2,2 Punkte für die Kombinationstherapie, -1,8 für Dutasterid und -1,2 für Tamsulosin.

Obwohl die Kombinationstherapie gegenüber der Dutasterid-Monotherapie über die gesamte vierjährige Studiendauer zu einer anhaltenden Besserung der Symptomatik führte, war der grösste Vorteil der Kombinationstherapie in den ersten 12 Behandlungsmonaten zu verzeichnen, was durch den bekannten raschen Wirkungseintritt von α-Rezeptorenblockern erklärt werden kann.

Monotherapie mit Dutasterid

Informationen zur Monotherapie siehe Arzneimittelinformation Avodart.

Klinische Sicherheit

Prostatakarzinom (insbesondere high grade-Tumoren)

In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Avodart (REDUCE Studie) an 8'231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Prostatabiopsie und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (>60 Jahre) lagen für 6'706 Studienteilnehmer unter Therapie Daten einer Nadelbiopsie der Prostata für die Bestimmung des Gleason-Scores vor (hauptsächlich durch das Studienprotokoll vorgeschrieben, d.h. nicht aufgrund von Symptomen bzw. klinischem Verdacht durchgeführt). Bei 1'517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedrig gradig (Gleason 5-6, 70%) diagnostiziert.

Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=29, 0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=19, 0,6%) (p=0,15). In den Jahren 1-2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=17, 0,5%) mit jener in der Placebo-Gruppe (n=18, 0,5%) vergleichbar. In den Jahren 3-4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n=12, 0,5%) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8-10 als in der Placebo-Gruppe (n=1, <0,1%) diagnostiziert (p=0,0035). Für eine längere Anwendungsdauer als 4 Jahre liegen keine Daten vor. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, war über beide Studienabschnitte (Jahre 1-2 und Jahre 3-4) in der Dutasterid-Gruppe konstant (0,5% in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3-4 der prozentuale Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Für Karzinome mit Gleason-Score 7-10 bestand kein signifikanter Inzidenz-Unterschied zwischen Dutasterid und Placebo.

Die Patienten wurden nach Abschluss der REDUCE-Studie über weitere 2 Jahre nachbeobachtet. Die Mehrzahl der Patienten wurde dabei in diesem Zeitraum nicht weiter mit einem 5α-Reduktasehemmer behandelt. Bei 216 dieser Patienten wurde aufgrund eines entsprechenden Verdachtes eine Prostatabiopsie durchgeführt. In diesen beiden Jahren lag die Inzidenz eines Prostatakarzinoms in der ehemaligen Dutasterid-Gruppe bei 1.2%, in der ehemaligen Placebogruppe bei 0.7%. Fälle mit Gleason-Score 8-10 wurden in diesem Zeitraum nicht diagnostiziert.

In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8-10 für Dutasterid 0,5% (n=8), für Tamsulosin 0,7% (n=11) und für die Kombinationsbehandlung 0,3% (n=5).

Über einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen Dutasterid und high grade-Karzinomen der Prostata ist bisher keine Aussage möglich, die klinische Bedeutung des gefundenen Ungleichgewichts ist nicht bekannt.

Mehrere epidemiologische Studien fanden unter der Anwendung von 5α-Reduktasehemmern keine erhöhte Prostatakarzinom-Mortalität.

Mammakarzinom

In den zweijährigen klinischen Studien mit Dutasterid-Monotherapie, in denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3'374 Patientenjahren erreicht wurde, sowie in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden bis zum Zeitpunkt der Registrierung 2 Brustkrebsfälle bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. Auch aus der Marktüberwachung liegen entsprechende Beobachtungen vor. In den beiden 4-Jahres Studien CombAT und REDUCE (mit einer Gesamtexposition von insgesamt 17'489 Patienten-Jahren unter Dutasterid-Monotherapie sowie 5'027 Patienten-Jahren unter der Dutasterid-Tamsulosin-Kombination) wurde hingegen in keiner der Behandlungsgruppen über Mammakarzinome berichtet.

Die Einzeldosis-Bioäquivalenzstudie wurde sowohl im Nüchternzustand als auch nach Nahrungsaufnahme durchgeführt. Für die Tamsulosin-Komponente von Dutasterid/Tamsulosin wurde eine Verringerung der C_max um 30% nach der Nahrungsaufnahme im Vergleich zum Nüchternzustand beobachtet. Auf die AUC von Tamsulosin hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Absorption

Dutasterid

Nach oraler Verabreichung wird die maximale Serumkonzentration von Dutasterid innerhalb von 1-3 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer 2-stündigen intravenösen Infusion beträgt ca. 60%.

Tamsulosin

Tamsulosinhydrochlorid wird aus dem Darm resorbiert und ist fast vollständig bioverfügbar. Nach einer Einzeldosis im Anschluss an eine Mahlzeit erreichen die Tamsulosin-Plasmakonzentrationen ihr Maximum nach 6 Stunden.

Tamsulosinhydrochlorid weist eine lineare Absorptionskinetik auf. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Verabreichung etwa am fünften Tag erreicht. Die Resorptionsrate von Tamsulosinhydrochlorid wird durch eine kurz zuvor eingenommene Mahlzeit verringert. Eine gleichmässige Resorption kann gefördert werden, indem der Patient Tamsulosinhydrochlorid jeden Tag stets 30 Minuten nach derselben Mahlzeit einnimmt.

Sowohl bei Einmal- als auch bei Mehrfachdosierung weisen die Tamsulosin-Plasmaspiegel eine beträchtliche inter-individuelle Variabilität auf.

Steady State

Dutasterid

Die Steady State-Serumkonzentration (C_ss) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration.

In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.

Distribution

Dutasterid

Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300-500 l) und ist in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein).

Nach 12-monatiger Einnahme lag die Dutasterid-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Durchschnitt bei 3,4 ng/ml (Bereich 0,4–14 ng/ml), d.h. bei durchschnittlich 11,5% des Serumspiegels.

Tamsulosin

Das Verteilungsvolumen von Tamsulosinhydrochlorid ist klein (ca. 0,2 l/kg). Tamsulosinhydrochlorid wird zu einem sehr hohen Anteil (94% bis 99%) an humane Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an saures Alpha-1-Glykoprotein (AAG).

Metabolismus

Dutasterid

Dutasterid unterliegt einem intensiven Stoffwechsel. Es wird überwiegend zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert und dehydriert. Man findet 4 Hauptmetaboliten und 6 Nebenmetaboliten. Die Hydroxylierung erfolgt in vitro über CYP3A4.

Tamsulosin

Tamsulosinhydrochlorid wird zu einem hohen Anteil in der Leber langsam über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. In vitro Ergebnisse deuten darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2D6 sowie in geringem Umfang einige andere CYP-Isoenzyme an der Metabolisierung von Tamsulosin beteiligt sind. Der grösste Teil liegt jedoch im Plasma in Form des unveränderten Wirkstoffs vor. Keiner der Metaboliten ist aktiver oder stärker toxisch als die Muttersubstanz. Die Metaboliten von Tamsulosinhydrochlorid bilden vor der renalen Exkretion in beträchtlichem Umfang Glucuronid- oder Sulfat-Konjugate.

Elimination

Dutasterid

5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachweisbar.

Die Dutasterid-Clearance ist gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3–5 Wochen.

Tamsulosin

Nach oraler Applikation von Tamsulosin in Form von Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung beträgt die scheinbare Eliminations-Halbwertszeit nach Nahrungsaufnahme nach einer Einzeldosis etwa 10 Stunden und im Steady State etwa 13 Stunden. Etwa 10% der Substanz werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine pharmakokinetischen Studien an speziellen Patientengruppen durchgeführt. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Leberfunktionsstörungen

Dutasterid

Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tamsulosin

Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation: Grad A und B) wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tamsulosinhydrochlorid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wurde Tamsulosinhydrochlorid nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Dutasterid

Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da weniger als 0,1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden, ist eine Beeinflussung der Serumspiegel nicht zu erwarten.

Tamsulosin

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30 ≤ CL_cr <70 ml/min/1,73 m²) bzw. mittelschwerer bis schwerer (10 ≤ CL_cr <30 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Tamsulosin gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CL_cr <10 ml/min/1,73 m²) wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Dutasterid

In den Altersgruppen >50–65 Jahre und >70 Jahre ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik gegenüber jüngeren Probanden.

Tamsulosin

Die Befunde deuten darauf hin, dass bei Patienten im Alter von 55-75 Jahren die Gesamtexposition gegenüber jungen Männern um ca. 40% erhöht ist.

Mit Dutasterid/Tamsulosin wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Die Einzelkomponenten Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid wurden in grossem Umfang in Toxizitätsstudien an Tieren untersucht. Die Ergebnisse stimmten mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen von 5-Alpha-Reduktase-Inhibitoren und adrenergen Alpha-Rezeptorenblockern überein. Die folgenden Angaben geben die zu den einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.

Mutagenität und Karzinogenität

Dutasterid und Tamsulosinhydrochlorid zeigten im Rahmen umfangreicher Tests in vitro und in vivo keine Anzeichen für Genotoxizität.

Dutasterid

Bei einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde nach einer Exposition, die der 158-fachen klinischen Exposition entspricht, ein vermehrtes Auftreten benigner interstitieller Zelltumoren in den Hoden festgestellt. Dies ist wahrscheinlich auf die pharmakologischen Wirkungen hoher Dutasterid-Dosen zurückzuführen und daher vermutlich klinisch nicht relevant. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurden keine klinisch relevanten Effekte auf das Tumorprofil festgestellt.

Tamsulosin

In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen führte Tamsulosinhydrochlorid zu einer erhöhten Inzidenz proliferativer Veränderungen an den Milchdrüsen der Weibchen. Diese Befunde, die vermutlich durch Hyperprolaktinämie bedingt sind und nur bei Gabe hoher Dosen auftraten, werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Reproduktionstoxizität

Dutasterid

Bei männlichen Ratten und Hunden wurden mit Dutasterid Wirkungen auf akzessorische Reproduktivorgane sowie bei männlichen Ratten auch ein reversibler Fertilitätsverlust beobachtet. Diese Wirkungen werden als klinisch irrelevant erachtet, da sie die Entwicklung, Konzentration oder Motilität der Spermien nicht beeinflussten.

Tamsulosin

Hohe Dosen von Tamsulosinhydrochlorid führten bei männlichen Ratten zu einem reversiblen Nachlassen der Fertilität, das auf Veränderungen des Samengehalts oder eine Beeinträchtigung der Ejakulation zurückgeführt wurde. Die Effekte von Tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder -funktion wurden nicht untersucht.

Die Verabreichung von Tamsulosinhydrochlorid an trächtige weibliche Ratten und Kaninchen in höheren als den therapeutischen Dosen ergab keine Hinweise auf eine Schädigung der Feten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Dutasterid führt bei BPH-Patienten innerhalb von 6 Monaten zu einer Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50%; dies gilt auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Öffnen 90 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C, in der verschlossenen Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

68212 (Swissmedic).

Xiromed SA, 6330 Cham.

Mai 2020.