CellCept Filmtablet 500 mg 3 x 50 pcs

Wirkstoff

Mofetili Mycophenolas.

Hilfsstoffe

Kapseln

Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), color.: E132, excipiens pro capsula.

Filmtabletten

Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), color.: E132, excipiens pro compresso obducto.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Lecithinum et soja (aus gentechnisch verändertem Sojabohnenöl hergestellt), aromatica: vanillinum et alia, aspartamum, sorbitolum (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), conserv.: E 218, excipiens ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Praeparatio cryodesiccata: polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), acidum citricum, natrii chloridum, pro vitro.

Kapseln zu 250 mg.

Filmtabletten zu 500 mg.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Pulver mit 35 g; entspricht nach Rekonstitution 200 mg/ml.

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflasche mit Trockensubstanz 500 mg; die zubereitete Infusionslösung enthält 6 mg/ml.

CellCept ist in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstossungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation angezeigt.

Bitte beachten Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen für Corticosteroide und Ciclosporin, die in Kombination mit CellCept verwendet werden.

Die erste Dosis von CellCept soll so früh wie möglich nach einer Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation verabreicht werden.

Die Infusionslösung kann bei Nieren- und Lebertransplantation anstelle der oralen Formen über einen Zeitraum bis zu 14 Tagen eingesetzt werden. Die Verabreichung von CellCept Kapseln, Filmtabletten oder Suspension sollte beginnen, sobald eine orale Medikation des Patienten möglich ist.

Intravenöse Anwendung

Vorsicht: Die CellCept i.v. Lösung darf nicht als schnelle Infusion oder Bolus-Injektion intravenös verabreicht werden.

Nieren- und Lebertransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Nieren- und Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1 g (Tagesdosis: 2 g).

Die erste Dosis von CellCept i.v. sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation verabreicht werden. Nach der Rekonstitution zu einer Lösung mit der Konzentration 6 mg/ml ist CellCept i.v. als langsame intravenöse Infusion über mindestens 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene zu verabreichen (Infusionspumpe). Die geeignete Infusionsgeschwindigkeit beträgt 84 ml/Stunde.

Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ist eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung nicht erforderlich. Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Patienten liegen keine Daten zur intravenösen Verabreichung vor.

Orale Verabreichung

Nierentransplantation

Erwachsene

Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g (2× 4 Kapseln/2× 2 Filmtabletten/2× 5 ml Suspension) beobachtet. Bei Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g CellCept pro Tag (2× 6 Kapseln/2× 3 Filmtabletten/2× 7,5 ml Suspension) angewendet werden.

Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ergeben sich keine pharmakokinetischen Veränderungen für Mycophenolsäure (MPA), die eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung erforderlich machen würden.

Kinder und Jugendliche (Alter 3 Monate bis 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen ist die Suspension besonders geeignet.

Bei Anwendung der festen oralen Arzneiformen können Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m² CellCept Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m² können CellCept Kapseln oder Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).

Herztransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Bei Herztransplantatabstossung liegt kein Grund zur Dosiskorrektur vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Herztransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Lebertransplantation

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Lebertransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Anwendungshinweise

Es wird empfohlen, die oralen Darreichungsformen von CellCept nüchtern einzunehmen. Bei Patienten mit stabilem Nierentransplantat kann CellCept mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Falls erforderlich, kann die Suspension über eine Nasenmagensonde mit einem Durchmesser von mindestens 8 French (Mindestmass des inneren Durchmessers 1,7 mm) verabreicht werden.

Zubereitung der Suspension und der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz

CellCept sollte bei Herz- oder Lebertransplantationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten liegen keine Daten vor.

Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²), denen CellCept in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten Patienten sollte CellCept nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).

Leberinsuffizienz

Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht empfohlen.

Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegen keine Daten vor.

Myelosuppression

Für Patienten die Neutropenie entwickeln (ANC <1,3× 10³/µl), muss CellCept abgesetzt oder dessen Dosis muss herabgesetzt werden; ferner sollten entsprechende diagnostische Tests durchgeführt und der Patient nach Bedarf behandelt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Für Patienten dieser Altersgruppe ist ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen vorhanden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Mycophenolat-Mofetil, Mycophenolsäure oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

CellCept ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

CellCept ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).

CellCept ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Vorsicht: Die CellCept i.v. Lösung darf nicht als schnelle oder Bolus-Injektion intravenös verabreicht werden.

Neoplasien

Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut. Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Wie bei allen Patienten, die einem erhöhten Hautkrebsrisiko ausgesetzt sind, sollte der Kontakt zu Sonnen- und UV-Licht durch Tragen schützender Kleidung und Verwendung eines Lichtschutzfilters mit hohem Schutzfaktor eingeschränkt werden.

Infektionen

Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit - beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den drei kontrollierten Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation traten letale Infekte bei Patienten, welche CellCept oder die Kontrolltherapie in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ähnlich häufig (<2%) auf. In der kontrollierten Studie zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Herztransplantation traten letale Infekte bei 1,7% der Patienten unter Behandlung mit CellCept und bei 3,8% der Patienten unter Behandlung mit Azathioprin in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva auf.

Bei Herztransplantationspatienten, die mit CellCept behandelt wurden, kam es häufiger zu Infektionen durch Herpesviren (H. simplex, H. zoster und Zytomegalie-Virus) als bei Patienten, die Azathioprin erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Auch bei den mit CellCept behandelten Leberpatienten kam es im Vergleich zu den mit Azathioprin behandelten häufiger zu Herpes-simplex-Infektionen.

Derartige Infektionen umfassen eine latente virale Reaktivierung wie beispielsweise Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung, oder Infektionen verursacht durch Polyomaviren. Über Fälle von Hepatitis aufgrund einer Hepatitis B- oder Hepatitis C-Reaktivierung wurde bei mit Immunsuppressiva behandelten Trägerpatienten berichtet. Bei mit CellCept behandelten Patienten wurden Fälle einer progressiven multifokalen JC-Virus-assoziierten Leukenzephalopathie (PML), mit gelegentlich tödlichem Verlauf, beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen PML und Mycophenolat-Mofetil kann wegen anderer Einflussfaktoren wie z.B. der zu Grunde liegenden Krankheit, Immunsuppressiva-Begleitmedikation und Latenzzeit nicht geklärt werden. Dennoch kann eine Rolle von Mycophenolat-Mofetil nicht ausgeschlossen werden. Bei immunsupprimierten Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, sollte der Arzt daher auch die PML differentialdiagnostisch berücksichtigen.

Eine BK-Virus-assoziierte Nephropathie wurde während der Anwendung von CellCept bei nierentransplantierten Patienten beobachtet. Diese Infektion kann mit einem schwerwiegenden Ausgang einhergehen, manchmal mit Verlust des Nierentransplantats. Die Überwachung der Patienten kann dazu beitragen, Patienten mit einem Risiko für eine BK-Virus-assoziierten Nephropathie zu erkennen. Bei Patienten, welche Anzeichen einer BK-Virus-assoziierten Nephropathie entwickeln, sollte eine Reduktion der Immunsuppression in Betracht gezogen werden.

Blut und Immunsystem

In einer kumulativen Auswertung von mit CellCept berichteten Fälle wurde über eine kleine Anzahl von Fälle von Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]), überwiegend bei Patienten mit Nieren- oder Pankreastransplantation, berichtet, die mit CellCept in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren. Bei einigen Patienten wurde nach Unterbruch oder Dosisreduktion der Behandlung mit CellCept eine Erholung des roten Blutbilds beobachtet. Eine Änderung der immunsuppressiven Behandlung bei Transplantationspatienten sollte mit grosser Vorsicht erfolgen, um nicht das Transplantat zu gefährden.

Patienten, die mit CellCept behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, jegliche Anhaltspunkte für Infektionen, das unerwartete Auftreten blauer Flecken, Blutungen oder andere Symptome einer Knochenmarkaplasie sofort zu melden.

Bis zu 1,5% der nierentransplantierten Patienten, denen CellCept für die Prophylaxe der Abstossungsreaktion verabreicht wurde, erlitten eine schwere Neutropenie [absolute Neutrophilenzahl (ANC) <500/µl].

Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g CellCept verabreicht wurde und keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.

Das Auftreten einer Neutropenie kann von CellCept, den Begleitmedikamenten, einer viralen Infektion oder einer Kombination dieser Faktoren herrühren.

Bei Patienten, denen CellCept verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und gegebenenfalls CellCept abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.

Bei Patienten unter CellCept in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen wurden Fälle von Hypogammaglobulinämien mit wiederholten Infektionen berichtet. Bei Patienten die wiederholt Infektionen zeigen, sollten die IgG-Serumspiegel gemessen werden und gegebenenfalls die Therapie angepasst werden. In einigen Fällen normalisierten sich die IgG-Spiegel nach einem Wechsel von CellCept auf eine alternative immunsuppressive Therapie.

Blutspende

Patienten sollten während der Therapie und mindestens 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit CellCept kein Blut spenden.

Impfung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schutzimpfungen während der Behandlung mit CellCept unter Umständen weniger wirksam sind und dass auf die Anwendung von Lebendimpfstoffen verzichtet werden sollte (siehe «Interaktionen»).

Gastrointestinaltrakt

Da CellCept mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen im Verdauungstrakt – wie gastrointestinale Ulzera, Blutungen und Perforationen – in Zusammenhang gebracht wird, sollte CellCept Patienten mit schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes mit Vorsicht verabreicht werden.

CellCept ist ein Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer (IMPDH); daher sollte CellCept bei Patienten vermieden werden, die an dem seltenen, vererbten Mangel an Hypoxanthin-Guanin-phosphoribosyltransferase (HGPRT), zum Beispiel Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller-Syndrom, leiden.

Interaktionen

Vorsicht ist bei der Umstellung von Kombinationstherapien geboten, wenn Therapieschemata mit Immunsuppressiva, die die enterohepatische Rezirkulation von MPA beeinflussen (z.B. Ciclosporin), auf andere, denen dieser Effekt fehlt (wie z.B. Sirolimus oder Belatacept), umgestellt werden - oder umgekehrt -, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen könnte.

Bei einer Umstellung der Kombinationstherapie oder zur Sicherstellung einer ausreichenden Immunsuppression bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z.B. Abstossungsrisiko - Antibiotikabehandlung, antiinfektiöse Behandlung mit Interaktionspotential – siehe Rubrik «Interaktionen») kann ein therapeutisches Drug-Monitoring von MPA angebracht sein).

Bei der Verabreichung von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie z.B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und Wirksamkeit von CellCept zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»). Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten zwei Stunden nach einer CellCept-Einnahme verabreicht werden, um den Einfluss auf die Absorption zu minimieren.

Es wird empfohlen, CellCept nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da beide Präparate eine Knochenmarkaplasie hervorrufen können und ihre gleichzeitige Verabreichung nicht geprüft worden ist.

Spezielle Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten, beispielweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Anwendung bei Schwangerschaft/Stillzeit

CellCept ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Anwendung bei Samenspende

Männer sollten während der Therapie und bis 90 Tage nach Beendigung der Behandlung mit CellCept keinen Samen spenden.

Anwendung bei Niereninsuffizienz

Die Gabe von höheren Dosen als 1 g zweimal täglich an nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²) ausserhalb der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation oder nach Behandlung der akuten refraktären Abstossung ist zu vermeiden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei transplantierten Patienten mit verzögerter Funktionsaufnahme des Nierentransplantats wird keine Dosisanpassung empfohlen, die Patienten müssen jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Es liegen keine Daten zu herz- oder lebertransplantatierten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.

Anwendung bei Patienten mit Phenylketonurie

CellCept Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Aspartam. Daher sollte die Suspension nur unter Vorsicht an Patienten mit Phenylketonurie verabreicht werden.

DNA-Polymerase-Inhibitoren

Aciclovir, Probenecid und andere aktiv tubulär sezernierte Arzneimittel

Aciclovir und seine Prodrugs (z.B. Valaciclovir), Probenecid und andere Arzneimittel, die aktiv tubulär sezerniert werden, können mit MPAG um die tubuläre Sekretion konkurrieren. Bei gleichzeitiger Gabe von Aciclovir und Mycophenolat-Mofetil werden die AUC von MPAG um 8,6% und die AUC von Aciclovir um 17,4% erhöht. Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz kann es zu einem weiteren Konzentrationsanstieg beider Substanzen kommen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolat-Mofetil an Affen bewirkt eine Verdreifachung der AUC von MPAG.

Bei einer Kombination von Mycophenolat-Mofetil mit anderen aktiv tubulär sezernierten Medikamenten sind die Patienten engmaschig zu überwachen.

Ganciclovir

Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v. Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil (MMF) (siehe «Pharmakokinetik») und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir oder seine Prodrugs (z.B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.

Antazida mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept mit PPI (wie Lansoprazol und Pantoprazol), wurde eine um bis zu 30% verminderte Exposition gegenüber Mycophenolsäure (MPA) und eine bis zu 60% niedrigere C_max beobachtet. In einer klinischen Studie mit nierentransplantierten Patienten und in einer Analyse epidemiologischer Daten waren die Raten an akuten Abstossungsreaktionen und Transplantatverlust in CellCept-Patienten mit und ohne PPI-Komedikation vergleichbar.

Diese klinische Beobachtung kann auf die Antazida Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid extrapoliert werden, da bei diesen die verminderte Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung von CellCept deutlich geringer ist.

Komplexbildner

Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkungen auf den enterohepatischen Kreislauf

Aufgrund der Verringerung der Absorption bzw. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs durch Cholestyramin wird die AUC von Mycophenolsäure um 40% reduziert. Cholestyramin oder andere Arzneimittel mit Auswirkung auf den enterohepatischen Kreislauf wie Antibiotika sollten wegen einer möglichen Reduzierung der Wirksamkeit von CellCept nur unter engmaschiger Kontrolle der MPA-Spiegel angewendet werden.

Phosphatbinder

Die gleichzeitige Verabreichung von Sevelamer und CellCept verringerte die C_max und die AUC_0-12 von MPA um 30% bzw. 25%.

Immunosuppressivum

Ciclosporin A

Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolat-Mofetil nicht beeinflusst.

Allerdings beeinflusst Ciclosporin A die enterohepatische Rezirkulation von MPA. So führte bei Nierentransplantationspatienten die gleichzeitige Verabreichung von CellCept und Ciclosporin A zu einem Abfall der MPA-Exposition um 30-50% im Vergleich zu Patienten, welche Sirolimus oder Belatacept und vergleichbare Dosen von CellCept erhielten.

Umgekehrt ist mit Veränderungen der MPA-Exposition zu rechnen, wenn Patienten von Ciclosporin A auf eines der Immunosuppressiva ohne Einfluss auf den enterohepatischen Kreislauf von MPA umgestellt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tacrolimus

Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus und CellCept hatte bei Lebertransplantatempfängern keinen Einfluss auf die AUC oder die C_max von MPA. Ein ähnlicher Befund wurde in einer neueren Studie bei Nierentransplantatempfängern festgestellt.

Bei Nierentransplantationspatienten war aufgezeigt worden, dass die Konzentration von Tacrolimus durch CellCept nicht verändert wird.

Jedoch kam es bei gut eingestellten Lebertransplantationspatienten nach wiederholter Gabe von CellCept (1,5 g zweimal täglich) unter gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus zu einer Zunahme der Tacrolimus-AUC um ca. 20%.

Antibiotika

Rifampicin

Nach dosisbezogener Korrektur beobachtete man bei einem einzelnen Patienten, der ein Herz-Lungen-Transplantat erhalten hatte und dem gleichzeitig Rifampicin verabreicht wurde, eine Verringerung der Mycophenolsäure-Exposition (AUC_0–12) um 70%. Es wird daher empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von CellCept so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.

Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline) können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Es liegen Informationen über die folgenden Antibiotika vor:

Ciprofloxacin und Amoxicillin plus Clavulansäure

Bei Empfängern von Nierentransplantaten wurde berichtet, dass es in den Tagen, welche unmittelbar auf die Einnahme von oralem Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure folgten, zu einer Reduktion der MPA-Talspiegel («pre-dose (trough) MPA concentrations») um 54% gekommen ist. Dieser Effekt tendiert dazu, unter fortgesetzter Antibiotika-Anwendung abzunehmen, und verschwindet nach Abbruch der Antibiotikabehandlung. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von CellCept so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.

Norfloxacin und Metronidazol: Norfloxacin in Kombination mit Metronidazol reduzierten synergistisch die AUC_0-48 von MPA nach einer Einzeldosis CellCept um 30%. Wurden diese Antibiotika separat verabreicht, war der Einfluss auf die systemische MPA-Exposition geringeren Ausmasses.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Bei Anwendung der Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol wurde kein Einfluss auf die systemische MPA-Exposition (AUC, C_max) festgestellt.

Mycostatin/Tobramycin/Cefuroxim:

Bei oraler Anwendung einer Mixtur aus Tobramycin, Cefuroxim und Mycostatin zur selektiven Darmdekontamination nach Lebertransplantation muss mit einer ungefähr 30% geringeren Exposition gegenüber MPA während der Gabe der Antibiotika gerechnet werden.

Orale Kontrazeptiva

Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig CellCept (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05-0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von CellCept auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass CellCept die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von CellCept nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).

Arzneimittel, die die Glucuronidierung beeinflussen

Durch die begleitende Gabe von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von MPA hemmen, kann die Exposition gegenüber MPA erhöht werden (z.B. wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol eine Erhöhung der MPA AUC_0-∞ um 35% beobachtet). Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel mit CellCept Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Telmisartan und CellCept führte zu einer etwa 30%igen Abnahme der Mycophenolsäure-(MPA-)Konzentration. Telmisartan verändert durch verstärkte Expression von PPAR-gamma (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma) die MPA-Elimination, was wiederum zu erhöhter UGT1A9-Expression und -Aktivität führt und die Glucuronidierung verstärkt. Beim Vergleich der Raten von Transplantatabstossung und -verlust oder der Nebenwirkungsprofile zwischen Patienten unter CellCept mit gleichzeitiger Telmisartan-Medikation und Patienten unter CellCept ohne Telmisartan-Medikation wurden keine klinischen Auswirkungen der pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktion festgestellt.

Lebendimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten nicht Patienten mit beeinträchtigter Immunreaktion verabreicht werden, da die Bildung von Antikörpern gegen Vakzine vermindert werden könnte.

Reproduktionsfähige Frauen und Männer

Fertilität

CellCept ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). In tierexperimentellen Studien erwies sich Mycophenolat-Mofetil als teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität zu beobachten.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn einer CellCept Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter zwei negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml vorweisen, um eine unbeabsichtigte Exposition des Embryos gegenüber Mycophenolat auszuschliessen. Es wird empfohlen, 8–10 Tage nach dem ersten Test den zweiten Test durchzuführen. Wenn es bei Transplantaten verstorbener Spender nicht möglich ist, zwei Tests im Abstand von 8–10 Tagen vor Behandlungsbeginn durchzuführen (aufgrund der zeitlich nicht planbaren Verfügbarkeit eines Transplantats), muss ein Schwangerschaftstest unmittelbar vor Behandlungsbeginn und ein weiterer Test 8–10 Tage danach durchgeführt werden. Die Ergebnisse aller Schwangerschaftstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind.

Schwangerschaftsverhütung

Frauen

CellCept ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Vor Beginn der Behandlung müssen fortpflanzungsfähige weibliche Patienten auf das erhöhte Risiko für Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen hingewiesen und hinsichtlich der Schwangerschaftsverhütung und Schwangerschaftsplanung beraten werden. Gebärfähige Frauen müssen, sofern nicht Abstinenz als Verhütungsmethode gewählt wurde, vor Beginn einer Therapie mit CellCept, während der Therapie, sowie bis sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung zwei verlässliche Verhütungsmethoden gleichzeitig anwenden, von denen mindestens eine hochwirksam sein muss.

Männer

Zur väterlichen Exposition mit CellCept liegen derzeit nur begrenzte klinische Daten vor. Diese Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition mit Mycophenolat hin.

Nichtklinische Daten belegen, dass die Mycophenolat-Dosis, die über die Samenflüssigkeit auf eine potenziell schwangere Partnerin übertragen werden könnte, 200-fach niedriger als die geringste teratogene Konzentration bei Tieren ist. Daher wird das Schädigungsrisiko über die Samenflüssigkeit als vernachlässigbar erachtet. In tierexperimentellen Studien wurden jedoch genotoxische Effekte bei einer Exposition festgestellt, die ungefähr das 2,5-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen betrug. Daher kann ein Risiko für genotoxische Effekte auf Spermazellen nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, um ein Schädigungsrisiko für einen Fötus, der während oder direkt nach der Behandlung des Vaters gezeugt wurde, auszuschliessen, wird folgende Vorsichtsmassnahme empfohlen: Sexuell aktiven männlichen Patienten und/oder ihren Partnerinnen wird geraten, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie bis mindestens 90 Tage nach Beendigung der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode (Kondome) anzuwenden. Die Anwendung von Kondomen gilt sowohl für fortpflanzungsfähige Männer als auch für Männer mit Vasektomie, da die Risiken, die mit dem Transfer von Samenflüssigkeit verbunden sind, auch bei Männern mit Vasektomie bestehen. Fortpflanzungsfähige männliche Patienten sollen von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal über die möglichen Risiken, ein Kind zu zeugen, informiert und entsprechend beraten werden.

Schwangerschaft

CellCept ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). CellCept ist ein humanes Teratogen mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte (hauptsächlich im ersten Trimenon) und angeborene Fehlbildungen bei mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing-Erfahrung»). In der medizinischen Fachliteratur wurde über ein Risiko für Spontanaborte nach Mycophenolat-Mofetil-Exposition von 45% bis 49% berichtet. Im Vergleich dazu wurde bei organtransplantierten Patientinnen, die mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, eine Häufigkeit von Spontanaborten zwischen 12% und 33% angegeben.

In der veröffentlichten Literatur wurden bei 23% bis 27% der Lebendgeburten nach Schwangerschaften mit Mycophenolat-Mofetil-Exposition angeborene Fehlbildungen (einschliesslich multipler Fehlbildungen bei einzelnen Neugeborenen) beschrieben. Im Vergleich dazu wird das Risiko für Fehlbildungen in der Gesamtbevölkerung auf ungefähr 2% der Lebendgeburten und bei Empfängerinnen solider Organtransplantate unter der Behandlung mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolat-Mofetil auf ungefähr 4% bis 5% geschätzt.

Bei Kindern von Patientinnen, die während der Schwangerschaft Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden nach der Markteinführung die folgenden angeborenen Fehlbildungen (zum Teil auch multiple Fehlbildungen) am häufigsten gemeldet:

• Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
• Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B. Kolobom, Mikrophthalmus);
• Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
• Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;
• Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);
• Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida).
• Anomalien der Niere

Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen

• Mikrophthalmie
• Kongenitale Plexus choroideus–Zysten;
• Agenesie des Septum pellucidum;
• Agenesie des olfaktorischen Nervs.

Diese Ergebnisse sind vereinbar mit den teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen, in denen es bei fehlender maternaler Toxizität zum Absterben (Resorption) des Fetus oder zu Fehlbildungen kam (siehe «Präklinische Daten»). Wehen und Entbindung: Die Sicherheit von CellCept während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Studien mit Ratten haben ergeben, dass Mycophenolat-Mofetil in die Milch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. CellCept ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

CellCept könnte eine Auswirkung auf die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollen das Autofahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden, falls bei ihnen unter der Behandlung mit CellCept Arzneimittelnebenwirkungen wie Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Tremor oder Hypotonie auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Klinische Erfahrung

Schätzungsweise insgesamt 1557 Patienten erhielten in klinischen Zulassungsstudien CellCept zur Vorbeugung akuter Organabstossung. Davon wurden 991 in die gepoolten renalen Studien ICM1866, MYC022 und MYC023, 277 in die hepatische Studie MYC2646 und 289 in die kardiale Studie MYC1864 eingeschlossen. Patienten aller Studienarme erhielten zudem Ciclosporin und Corticosteroide. Zu den häufigsten und/oder schwersten unerwünschten Wirkungen gehörten in den Zulassungsstudien Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis und Emesis.

Darüber hinaus gab es Hinweise auf eine erhöhte Häufigkeit bestimmter Infektionen, z.B. opportunistische Infektionen.

In den drei kontrollierten Studien zur Prävention der Abstossungsreaktion nach Nierentransplantation ergab sich für Tagesdosen von 2 g Mycophenolat-Mofetil ein insgesamt besseres Sicherheitsprofil als für Tagesdosen von 3 g.

Das Sicherheitsprofil von CellCept bei Patienten, die wegen einer refraktären Nierentransplantatabstossung behandelt wurden, war mit dem vergleichbar, was in den zulassungsrelevanten Studien zur Prävention einer Nierentransplantatabstossung bei einer Tagesdosis von 3 g beobachtet worden war. Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten, die CellCept erhielten, häufiger berichtet wurden als bei Patienten mit i.v. Corticosteroiden, waren hauptsächlich Diarrhöe und Leukopenie, gefolgt von Anämie, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Sepsis, Übelkeit mit Emesis und Dyspepsie.

Das Nebenwirkungsprofil von CellCept i.v. gleicht dem nach oraler Verabreichung von CellCept.

Kinder und Jugendliche (3 Monate bis 18 Jahre)

Die Art der unerwünschten Wirkungen, die in einer klinischen Studie mit 100 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren, welche oral zweimal täglich 600 mg/m² Mycophenolat-Mofetil erhielten, beobachtet wurden, war im Allgemeinen ähnlich wie bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich 1 g CellCept erhielten.

Die folgenden behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen traten jedoch bei Kindern und Jugendlichen mit einer Häufigkeit von mehr als 10% auf und sie waren bei Kindern und Jugendlichen, vor allem bei denjenigen unter 6 Jahren, im Vergleich zu Erwachsenen häufiger: Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis, Infektionen, Anämie.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Ältere Patienten (≥65 Jahre) können einem höheren Risiko für Nebenwirkungen aufgrund von Immunsuppression unterliegen, insbesondere wenn sie CellCept im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten. Diese Patienten können im Vergleich zu jüngeren Personen ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus (CMV)) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.

Nebenwirkungsprofil von CellCept bei pivotalen klinischen Studien

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Aufgrund der grossen Unterschiede, die in der Häufigkeit bestimmter UAW bei verschiedenen transplantatbezogenen Indikationen festgestellt wurden, wird die Häufigkeit nach Nieren-, Leber- und Herztransplantationspatienten getrennt aufgeführt.

Nierentransplantationsstudien mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (991 Patienten mit CellCept behandelt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Bakterielle Infektionen (39,9%), Virale Infektionen (16,3%).

Häufig:

Pilzinfektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Benigne Neoplasie der Haut, Hautkrebs, Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Leukopenie (28,6%), Anämie (20,0%).

Häufig:

Thrombozytopenie, Leukozytose, Ekchymose, Panzytopenie.

Gelegentlich:

Pseudolymphom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hypercholesterinämie (11,0%), Hypophosphatämie (10,8%).

Häufig:

Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hyperlipämie, Hyperkaliämie, Azidose, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Gewichtsverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Schlafstörung, Depression, Verwirrung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen (14,8%).

Häufig:

Tremor, Schwindel, Parästhesien, Hypertonus (muskulär), Somnolenz.

Herzerkrankungen

Häufig:

Tachykardie.

Gefässeerkrankungen

Sehr häufig:

Hypertonie (27,5%).

Häufig:

Hypotonie, Venenthrombose (nur i.v.)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig:

Dyspnoe (12,2%), Husten (11,4%).

Häufig:

Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Diarrhöe (30,4%), Abdominalschmerzen (22,4%), Übelkeit (18,4%), Obstipation (18,0%), Dyspepsie (13,0%), Emesis (10,6%),

Häufig:

Flatulenz, Ösophagitis, Appetitverlust, Gastritis, Gastrointestinales Ulkus, Gastrointestinale Blutung, Ileus, Colitis, Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels, Erhöhung der Leberenzymwerte, Erhöhung des Alkalisch-Phosphatase-Blutenzymspiegels, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Hautausschlag, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Arthralgie, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Hämaturie (10,0%).

Häufig:

Erhöhte Kreatininwerte im Blut.

Gelegentlich:

Erhöhte Harnstoffwerte im Blut.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Ödeme (21,0%), Fieber (18,6%), Asthenie (10,8%).

Häufig:

Schmerzen, Hernie, Unwohlsein, Schüttelfrost.

Herztransplantationsstudie mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (289 Patienten mit CellCept behandelt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Virale Infektionen (31,1%), Bakterielle Infektionen (19,0%), Pilzinfektionen (13,1%).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Benigne Neoplasie der Haut, Hautkrebs, Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Anämie (45,0%), Leukozytose (42,6%), Leukopenie (34,4%), Thrombozytopenie (24,2%), Ekchymose (20,1%).

Häufig:

Pseudolymphom.

Gelegentlich:

Panzytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hyperglykämie (48,4%), Hypercholesterinämie (46,0%), Hypokaliämie (32,5%), Hypomagnesiämie (20,1%), Hyperkaliämie (16,3%), Azidose (14,9%), Hyperlipämie (13,8%).

Häufig:

Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Gewichtsverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlafstörung (43,3%), Depression (20,1%), Verwirrung (14,2%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen (58,5%), Schwindel (34,3%), Tremor (26,3%), Hypertonus (muskulär) (17,3%), Parästhesien (15,6%) Somnolenz (12,8%).

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Tachykardie (22,8%).

Gefässeerkrankungen

Sehr häufig:

Hypertonie (78,9%), Hypotonie (34,3%).

Häufig:

Venenthrombose (nur i.v.).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig:

Dyspnoe (44,3%), Husten (40,5%), Pleuraerguss (18%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit (56,1%), Diarrhöe (52,6%), Obstipation (43,6%), Abdominalschmerzen (41,9%), Emesis (39,1%), Dyspepsie (22,1%), Flatulenz (18,0%), Appetitverlust (14,2%).

Häufig:

Gastritis, Ösophagitis, Gastrointestinale Blutung, Gastrointestinales Ulkus, Stomatitis, Colitis, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels (23,5%), Erhöhung der Leberenzymwerte (17,3%)

Häufig:

Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich:

Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Hautausschlag (26,0%).

Häufig:

Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig:

Muskelschwäche (13,8%), Arthralgie (10,0%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Erhöhte Kreatininwerte im Blut (42,2%), Erhöhte Harnstoffwerte im Blut (36,7%).

Häufig:

Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Ödeme (67,5%), Fieber (56,4%), Asthenie (49,1%), Schmerzen (42,2%), Schüttelfrost (13,5%), Hernie (12,1%).

Häufig:

Unwohlsein.

Lebertransplantationsstudie mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden (277 Patienten mit CellCept behandelt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Bakterielle Infektionen (27,4%), Virale Infektionen (14,1%), Pilzinfektionen (10,1%).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig:

Benigne Neoplasie der Haut, Neoplasie.

Gelegentlich:

Hautkrebs.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Leukopenie (45,8%), Anämie (43,0%), Thrombozytopenie (38,3%), Leukozytose (22,4%).

Häufig:

Ekchymose, Panzytopenie.

Gelegentlich:

Pseudolymphom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Hyperglykämie (43,7%), Hypomagnesiämie (39,0%), Hypokaliämie (37,2%), Hypokalzämie (30,0%), Hyperkaliämie (22,0%), Hypophosphatämie (14,4%).

Häufig:

Hyperlipämie, Azidose, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlafstörung (52,3%), Depression (17,3%), Verwirrung (17,3%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen (53,8%), Tremor (33,9%), Schwindel (16,2%), Parästhesien (15,2%).

Häufig:

Somnolenz, Hypertonus (muskulär).

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Tachykardie (22,0%).

Gefässeerkrankungen

Sehr häufig:

Hypertonie (62,1%), Hypotonie (18,4%).

Häufig:

Venenthrombose (nur i.v.).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig:

Pleuraerguss (34,3%), Dyspnoe (31,0%), Husten (15,9%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Abdominalschmerzen (62,5%), Übelkeit (54,5%), Diarrhöe (51,3%), Obstipation (37,9%), Emesis (32,9%), Appetitverlust (25,3%), Dyspepsie (22,4%), Flatulenz (18,8%).

Häufig:

Gastrointestinale Blutung, Gastrointestinales Ulkus, Ösophagitis, Gastritis, Ileus, Colitis, Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

Erhöhung der Leberenzymwerte (24,9%), Hepatitis (13,0%).

Häufig:

Erhöhung des Alkalisch-Phosphatase-Blutenzymspiegels.

Gelegentlich:

Erhöhung des Lactat-Dehydrogenase-Blutenzymspiegels.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Hautausschlag (17,7%).

Häufig:

Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Arthralgie, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Erhöhte Kreatininwerte im Blut (19,9%), Erhöhte Harnstoffwerte im Blut (10,1%).

Häufig:

Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Fieber (52,3%), Ödeme (48,4%), Schmerzen (46,6%), Asthenie (35,4%), Hernie (11,6%), Schüttelfrost (10,8%).

Häufig:

Unwohlsein.

Weitere Informationen zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen

Infektionen

Alle Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für bakterielle, virale und Pilzinfektionen (darunter solche mit potenziell letalem Verlauf), einschliesslich Infektionen durch opportunistische Erreger und Reaktivierung latenter Virusinfektionen. Das Risiko steigt mit der gesamten immunsuppressiven Belastung.

Die schwerwiegendsten Infektionen waren Sepsis und Peritonitis.

Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter CellCept (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/-Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.

Maligne Tumoren

Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Daten zur Sicherheit über 3 Jahre bei Nieren- und Herztransplantationspatienten zeigten keine unerwarteten Änderungen der Häufigkeit von bösartigen Tumoren im Vergleich zu 1-Jahresdaten auf. Lebertransplantationspatienten wurden über mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachverfolgt.

In unterstützenden klinischen Studien zur Prophylaxe einer Abstossungsreaktion nach einer Nierentransplantation betrug die Lymphoma-Rate 3,9% bei einem durchschnittlichen Follow-up von 42 Monaten.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Zytopenien, einschliesslich Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, stellen ein bekanntes mit Mycophenolat assoziiertes Risiko dar und können zum Auftreten von Infektionen und Blutungen führen oder beitragen.

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten gastrointestinalen Störungen waren Ulzeration und Blutungen, die als mit Mycophenolat assoziierte Risiken bekannt sind. In den Zulassungsstudien wurden häufig orale, ösophageale, gastrische oder intestinale Ulzera, oft kompliziert durch Blutungen, sowie Hämatemesis, Melena und hämorrhagische Formen der Gastritis und Colitis gemeldet. Die häufigsten gastrointestinalen Störungen waren jedoch Diarrhöe, Übelkeit und Emesis. Endoskopische Untersuchungen von Patienten mit CellCept-bedingtem Diarrhöe zeigten isolierte Fälle intestinaler Zottenatrophie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödeme, einschliesslich peripherer, Gesichts- und Skrotal-Ödeme, wurden in den Zulassungsstudien sehr häufig gemeldet. Muskuloskelettale Schmerzen wie Myalgie, Nacken- und Rückenschmerzen wurden ebenfalls sehr häufig gemeldet.

Postmarketing-Erfahrung

Nebenwirkungsprofil von CellCept bei Postmarketing-Erfahrung

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich:

Protozoen-Infektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich:

Lymphome, lymphoproliferative Erkrankung.

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Gelegentlich:

Erythroblastopenie (PRCA), Knochenmarksdepression.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Pankreatitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

Überempfindlichkeit.

Gelegentlich:

Hypogammaglobulinämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Lungenfibrose, Interstitielle Lungenerkrankung, Bronchiektase, Lymphozele.

Infektionen

Schwere, lebensbedrohliche Infektionen wie Meningitis und infektiöse Endokarditis sind gelegentlich gemeldet worden. Ausserdem gibt es Hinweise auf ein häufigeres Auftreten bestimmter Infektionsarten wie Tuberkulose sowie atypischer Infektionen durch Mykobakterien.

Bei mit CellCept behandelten Patienten wurden progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) und BK-Virus-assoziierte Nephropathie beobachtet.

Kongenitale Erkrankungen und Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».

Die Erfahrungen bezüglich Überdosierung von CellCept beim Menschen sind sehr beschränkt. Die Fälle gemeldeter Überdosierung liegen im Rahmen des bekannten Sicherheitsprofils des Präparates.

MPA und MPAG können durch Hämodialyse nicht eliminiert werden. Bei hohen Plasmakonzentrationen von MPAG (>100 µg/ml) lassen sich jedoch geringe Mengen MPAG beseitigen. MPA kann mittels Gallensäurebinder wie Cholestyramin entfernt werden.

ATC-Code: L04AA06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA). MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), der daher den De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese hemmt. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.

Klinische Wirksamkeit

Nierentransplantation

Erwachsene

Drei Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion verglichen zwei verschiedene Dosierungen von oralem CellCept (zweimal täglich 1 g und zweimal täglich 1,5 g) mit Azathioprin (2 Studien) oder Placebo (1 Studie) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden.

Primärer Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war der Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe mit Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation (bioptisch nachgewiesene akute Abstossungsreaktion oder Tod, Organverlust oder vorzeitiger Studienabbruch aus anderen Gründen).

CellCept in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin verminderte statistisch signifikant (p <0,05) die Häufigkeit von Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation im Vergleich zur aktiven Kontrolle mit Azathioprin:

Studie USA (N=499): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 31,1% (19,8%), CellCept 3 g 31,3% (17,5%), Azathioprin 47,6% (38,0%).

Studie Kanada/Australien (N=503): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 38,2% (19,7%), CellCept 3 g 34,8% (15,9%), Azathioprin 50% (35,5%).

Studie Europa (N=491): Therapieversagen (bioptisch nachgewiesen) unter CellCept 2 g 30,3% (17,0%), CellCept 3 g 38,8% (13,8%), Placebo 56% (46,4%).

Es konnte bezüglich Organverlust und Tod des Patienten (12 Monate nach Transplantation) kein Vorteil von CellCept festgestellt werden.

Behandlung der refraktären Abstossungsreaktion

In einer randomisierten offenen Vergleichsstudie wurden 150 nierentransplantierten Patienten mit einer refraktären akuten Organabstossungsreaktion täglich entweder 3 g MMF oder intravenöse Corticosteroide verabreicht. Es ergab sich eine Verminderung der Häufigkeit von Organverlust oder Tod nach 6 Monaten für CellCept 14,3% vs. intravenöse Corticosteroide 26,0% (p=0,062).

Pädiatrie

In einer Studie an 100 pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 18 Jahren (33 Patienten <6 Jahre, 8 Patienten <2 Jahre) war der Anteil der mittels Biopsie nachgewiesenen Abstossungsreaktionen über alle Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre, 12 Jahre bis 18 Jahre) ähnlich und mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die kumulative Häufigkeit von Organverlust (5%) und Tod des Patienten (2%) 12 Monate nach der Transplantation war ebenfalls gleich bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten.

Herztransplantation

In einer Studie mit 650 Patienten (davon 72 Placebo) erhielten die Patienten zweimal täglich 1,5 g CellCept (N=289) oder einmal täglich 1,5–3 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht (N=289) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Es fand sich kein Unterschied zwischen CellCept und Azathioprin in beiden Primärendpunkten: (1) bioptisch nachgewiesene Abstossungsreaktion mit Beeinträchtigung der hämodynamischen Parameter, Retransplantation oder Tod mit 32% bei CellCept vs. 35% bei Azathioprin und (2) Transplantatüberleben innerhalb der ersten 12 Monate (Tod oder Retransplantation) mit 6,2% bei CellCept vs. 11,4% bei Azathioprin.

Lebertransplantation

In einer Studie mit 565 Patienten wurde bis zu 14 Tage lang zweimal täglich 1 g CellCept intravenös gefolgt von zweimal täglich 1,5 g CellCept oral verabreicht bzw. im Kontrollarm 1-2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht intravenös gefolgt von täglich 1–2 mg Azathioprin pro kg Körpergewicht oral, jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden. Primäre Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit waren: (1) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation eine oder mehrere mittels Biopsie nachgewiesene und behandelte Abstossungsreaktionen erlitten, starben oder sich einer Retransplantation unterziehen mussten, und (2) der Anteil der Patienten, die innerhalb der ersten 12 Monate nach der Transplantation einen Organverlust (Tod/Retransplantation) erlitten. Patienten, welche die Behandlung vorzeitig abbrachen, wurden hinsichtlich Abstossungsreaktion und Organverlust (Tod/Retransplantation) ein Jahr lang nachbeobachtet.

Resultate

In den (Intent-to-treat-) Primäranalysen war CellCept in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion wirksamer (38,5% vs. 47,7%; p=0,025) als Azathioprin und in Bezug auf das Überleben gleich wirksam (Tod oder Retransplantation nach 12 Monaten 14,7% vs. 14,6%).

Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil wurde bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten untersucht.

Das pharmakokinetische Profil von Mycophenolsäure ist bei Nieren- und Herztransplantationspatienten ähnlich.

Bei Lebertransplantationspatienten, die eine Dosis von 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral oder 1,0 g intravenös erhielten, sind die Blutspiegel von Mycophenolsäure wie bei Nierentransplantationspatienten nach Verabreichung einer Dosis von 1 g oral oder i.v.

In der frühen Posttransplantationsphase (<40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten um zirka 30% und die C_max um zirka 40% unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplantationsphase (3-6 Monate nach Transplantation). Dies wird als Nichtstationarität der MPA-Pharmakokinetik bezeichnet.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil rasch und zu einem grossen Teil absorbiert und in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Mycophenolat-Mofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht nachweisbar.

Aufgrund eines enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im Allgemeinen 6–12 Stunden nach der Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Auch nach intravenöser Verabreichung von CellCept ist zu erwarten, dass teilweise eine enterohepatische Rückresorption stattfindet.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäure nach oraler Gabe von Mycophenolat-Mofetil beträgt 94%.

Die Einnahme von Nahrung hatte keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (MPA-AUC) von Mycophenolat-Mofetil, das Nierentransplantationspatienten in Dosen von zweimal täglich 1,5 g verabreicht wurde. Die Maximalkonzentration (C_max) von MPA nahm jedoch in Gegenwart von Nahrung um 40% ab.

Kapseln, Filmtabletten und Suspension sind bioäquivalent.

Die MPA-AUC-Werte der Nierentransplantationspatienten, die eine Infusion von zweimal täglich 1 g CellCept intravenös pro Tag in der unmittelbaren Posttransplantationsphase erhielten, sind vergleichbar mit den Werten, die nach oraler Gabe von zweimal täglich 1 g CellCept beobachtet werden.

Distribution

MPA ist – bei klinisch bedeutsamen Konzentrationen – zu 97% an Plasmaalbumin gebunden. Dieser Wert hängt von der Nierenfunktion ab. Veränderungen der Albuminbindung nach Therapiebeginn erklären möglicherweise die Variabilität der MPA-Pharmakokinetik. MPAG (MPA-Glucuronid) ist in dem bei stabilen Patienten nach einer Nierentransplantation beobachteten MPAG-Konzentrationsbereich zu 82% an Plasmaalbumin gebunden. Bei höheren MPAG-Konzentrationen, wie sie zum Beispiel bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Transplantats oder schwerer Niereninsuffizienz vorliegen, geht jedoch die gebundene Dosisfraktion in vitro auf 62% zurück.

Metabolismus

Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil präsystemisch vollständig zum aktiven MPA metabolisiert. Nach intravenöser Verabreichung wird Mycophenolat-Mofetil ebenfalls rasch und vollständig in MPA umgewandelt.

MPA wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronyltransferase (die Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über die enterohepatische Rezirkulation wieder zurück in freies MPA umgewandelt; auch ein kleinerer Anteil an Acylglucuronid (AcMPAG) wird gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch aktiv und steht im Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von MMF (Diarrhöe, Leukopenie) verantwortlich zu sein.

Elimination

Ca. 93% der Dosis wird über die Nieren grösstenteils als MPAG ausgeschieden, ca. 5,5% über die Faeces. In die Galle sezerniertes MPAG unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t_½ von MPA erschwert. Die scheinbare Halbwertzeit beträgt ungefähr 16-18 Std.

Die Ausscheidung von MPA hängt von verschiedenen Transportproteinen ab. Organische Anionen transportierende Polypeptide (OATPs) und das Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Ausscheidung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP = breast cancer resistance protein) sind Transporter, die mit der biliären Exkretion von Glucuroniden assoziiert sind. Auch das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MRP1) kann MPA transportieren, sein Beitrag scheint jedoch auf den Absorptionsvorgang beschränkt zu sein. In der Niere kommt es zu einer starken Interaktion von MPA und seinen Metaboliten mit renalen organischen Anionen-Transportern.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) war die AUC von MPA bei nierentransplantierten Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²) um 28–75% höher als die AUC gesunder Personen oder von Patienten mit weniger schwerer Niereninsuffizienz. Die AUC von MPAG war ebenfalls erhöht. Die durchschnittliche Zunahme der AUC von MPA bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war mit dem Anstieg der MPA-AUC bei Erhöhung der Tagesdosis von Mycophenolat-Mofetil von 2 g auf 3 g täglich vergleichbar.

Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion

Bei Patienten mit verzögerter Nierentransplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC_0–12 vergleichbar mit derjenigen von Patienten ohne Verzögerung der Transplantatfunktion, doch die MPAG-AUC_0-12 war gegenüber letzteren um das Doppelte bis Dreifache erhöht.

Für herz- oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Leberinsuffizienz

Bei leichter und mässiggradiger Leberzirrhose (Child Pugh A und B) war die Pharmakokinetik von MPA und MPAG durch die Leberparenchymerkrankung unbeeinflusst. Untersuchungen bei schwerem Leberparenchymschaden und akuter Funktionsstörung liegen nicht vor.

Pädiatrische Patienten

Bei 55 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten (im Alter von 1 Jahr bis 18 Jahren), denen oral zweimal täglich 600 mg/m² Mycophenolat-Mofetil (bis maximal zweimal täglich 1 g) verabreicht wurde, wurden die pharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, welche CellCept in einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplantationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte in allen Altersgruppen waren in der frühen und späten Posttransplantationsphase ähnlich.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil und seinen Metaboliten war, basierend auf limitierten Studiendaten, bei älteren Transplantationspatienten im Vergleich zu jüngeren Transplantationspatienten nicht verändert.

Das Blut bildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolat-Mofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war grösser). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolat-Mofetil stimmt mit den unerwünschten Wirkungen überein, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden.

Karzinogenität

In experimentellen Modellen war Mycophenolat-Mofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Karzinogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder C_max) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3- bis 2-fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder C_max) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag gefunden wurde.

Genotoxizität

Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (der In-vitro-Maus-Lymphom-Thymidin-Kinase-Test und der In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronucleustest) deuteten darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil in stark zytotoxischen Dosen ein Potenzial aufweist, chromosomale Aberrationen zu bewirken. Andere Genotoxizitätsuntersuchungen (Mutagenese-Test in Bakterien, mitotischer Genkonversion-Test in der Hefe oder der Chromosomenaberrationstest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) zeigten keine mutagene Wirkung.

Fertilitätsstörungen

Mycophenolat-Mofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von Ratten nicht. Die systemische Verfügbarkeit (C_max) dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3-fachen (C_max) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten bzw. der 1,3- bis 2-fachen (C_max) empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Filialgeneration (F₁) Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-fachen (C_max) der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen (C_max) der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen (P₁-Weibchen) sowie bei den Nachkommen der ersten Filialgeneration (F₂-Weibchen oder -Männchen) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt.

Reproduktionstoxizität

In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit (C_max) dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Inkompatibilitäten

CellCept Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen soll nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Infusionslösung von CellCept i.v. darf nicht mit anderen intravenös zu verabreichenden Arzneimitteln oder Infusionszusätzen gemischt oder mit diesen gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung infundiert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

CellCept, Kapseln, Filmtabletten, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und CellCept i.v., Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Kapseln/Filmtabletten/Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen/Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung

Da für Mycophenolat-Mofetil eine teratogene Wirkung nachgewiesen wurde (siehe «Schwangerschaft»), sollten die Filmtabletten und Kapseln von CellCept nicht zerstossen oder geöffnet werden. Patienten sollten eine Inhalation und den Haut-oder Schleimhautkontakt mit dem in den Kapseln und der oralen Suspension (vor der Zubereitung) von CellCept enthaltenen Pulver vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.

Zubereitung der Suspension

Es wird empfohlen, CellCept Suspension vor Abgabe an den Patienten von einer Fachperson zubereiten zu lassen. Es wird empfohlen, bei der Zubereitung sowie beim Abwischen der Aussenseite der Flasche/des Deckels und des Tisches nach der Zubereitung, Einmalhandschuhe zu tragen.

1. Schütteln Sie die verschlossene Flasche mehrmals zur Auflockerung des Pulvers.
2. Messen Sie 94 ml gereinigtes Wasser (Aqua purificata) in einem Messzylinder ab.
3. Füllen Sie ungefähr die Hälfte des gereinigten Wassers in die Flasche. Verschliessen Sie die Flasche und schütteln Sie sorgfältig ca. 1 Minute.
4. Füllen Sie die Flasche mit der Restmenge des Wassers auf und schütteln Sie die verschlossene Flasche erneut ca. 1 Minute.
5. Entfernen Sie die kindergesicherte Verschlusskappe. Setzen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein.
6. Verschliessen Sie die Flasche wieder fest mit der kindergesicherten Verschlusskappe. Dadurch wird der richtige Sitz des Flaschenadapters in der Flasche sowie die Kindersicherung der Verschlusskappe gewährleistet.
7. Schreiben Sie das Verfallsdatum der zubereiteten Suspension auf das Flaschenetikett. Nach Zubereitung ist die Suspension 60 Tage haltbar.

Zubereitung der Infusionslösung (6 mg/ml)

CellCept i.v. enthält kein antibakterielles Konservierungsmittel. Die Rekonstitution und Verdünnung des Produkts muss daher unter aseptischen Bedingungen erfolgen. CellCept i.v. muss vor Gebrauch mit 5%‑iger Glucose-Infusionslösung rekonstituiert und verdünnt werden. Für die Herstellung einer 1 g-Dosis sind 2 Durchstechflaschen CellCept i.v. erforderlich.

1. a. Der Inhalt einer Durchstechflasche CellCept i.v. wird durch Zugabe von 14 ml 5%‑iger Glucose-Infusionslösung rekonstituiert.
   b. Zur Auflösung des Arzneimittels die Durchstechflaschen vorsichtig schütteln.
   c. Vor der Verdünnung muss überprüft werden, ob die erhaltene Lösung klar und farblos ist. Die Durchstechflaschen sind zu verwerfen, wenn Trübungen oder Verfärbungen auftreten.
2. a. Die rekonstituierten Lösungen von 2 Durchstechflaschen sind mit 140 ml 5%‑iger Glucose-Infusionslösung weiter auf ein Gesamtvolumen von 168 ml bzw. auf eine Mycophenolat-Mofetil-Konzentration von 6 mg/ml zu verdünnen.
   b. Es ist zu prüfen, ob die hergestellte Lösung klar und farblos ist. Die Infusionslösung ist zu verwerfen, wenn Trübungen oder Verfärbungen auftreten.

Wenn die Infusionslösung nicht unmittelbar vor Verabreichung hergestellt wird, ist sie spätestens 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels zu infundieren. Bei 15–30 °C lagern.

53337 (Kapseln), 53338 (Filmtabletten), 54701 (Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), 54688 (Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic).

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

August 2019.