TRUVADA film tablets 245mg/200mg

Wirkstoffe

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilfumarat).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E572), mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Stärke (glutenfrei).

Tablettenfilm: Triacetin (E1518), Hypromellose (E464), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Lactose-Monohydrat, Titandioxid (E171).

Eine Filmtablette Truvada enthält 96 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette Truvada enthält 5,7 mg Natrium.

Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).

Behandlung einer HIV-1-Infektion

Truvada ist indiziert in Kombination mit einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor für die Behandlung von antiretroviral naiven HIV‑1‑infizierten Erwachsenen über 18 Jahren. Es gibt keine Daten mit Truvada bei therapieerfahrenen Patienten.

Truvada soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP)

Truvada wird in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Prä-Expositions-Prophylaxe zur Reduktion des Risikos einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen mit hohem HIV-Risiko angewendet.

(Siehe «Klinische Wirksamkeit» für geschlechtsspezifische Ergebnisse zur Wirksamkeit).

Truvada soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Truvada für die Behandlung einer HIV-1 Infektion oder für die Prä-Expositions-Prophylaxe beträgt eine Filmtablette einmal täglich.

Die Wirksamkeit und Sicherheit eines nicht-täglichen (bei Bedarf) Dosierungsschemas für die Prä-Expositions-Prophylaxe wurde nicht belegt und wird nicht empfohlen.

Falls bei einer Behandlung einer HIV-1 Infektion die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Truvada abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit von Truvada bei Personen mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Truvada bei Personen mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn Truvada bei Patienten, die mit HBV infiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bei Behandlung einer HIV-1 Infektion

Emtricitabin und Tenofovir werden über die Nieren eliminiert, und die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir steigt bei Personen mit Nierenfunktionsstörungen.

Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Truvada bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50‑80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Truvada sollte deshalb bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance 30‑49 ml/min anzupassen.

Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50‑80 ml/min): Limitierte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von Truvada bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung).

Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30‑49 ml/min): Es wird empfohlen, Truvada alle 48 Stunden anzuwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei nicht‑HIV‑infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und dialysepflichtige Patienten: Eine geeignete Dosisanpassung ist aufgrund fehlender alternativer Tablettenstärken nicht möglich. Deshalb ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung bei Anwendung als Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP)

Bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min sollte Truvada aufgrund der limitierten Datenlage nicht eingesetzt werden.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Personen über 65 Jahren erlauben. Da bei Personen über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Truvada bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Truvada wird für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Art der Anwendung

Bei Personen mit Schluckbeschwerden kann Truvada in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.

Truvada muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil Tenofovirdisoproxilfumarat bei Einnahme mit einer leichten oder stark fetthaltigen Mahlzeit eine bis zu 35% höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme hat (siehe «Pharmakokinetik»).

• Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• Dialysepflichtige Patienten.
• Anwendung zur Prä-Expositions-Prophylaxe bei Personen mit unbekanntem oder positivem HIV-1-Status.

Allgemein

Truvada wurde bei Personen über 65 Jahren nicht untersucht. Da Personen im Alter von über 65 Jahren häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Anwendung von Truvada bei älteren Personen Vorsicht geboten.

HIV‑Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationalen Richtlinien getroffen werden.

Gesamtstrategie zur Prävention einer HIV-1-Infektion

Truvada ist bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht immer wirksam. Der Zeitraum bis zum Eintreten des Schutzes nach Beginn der Anwendung von Truvada ist unbekannt.

Truvada sollte zur Prä-Expositions-Prophylaxe nur als Teil einer Gesamtstrategie zur Prävention einer HIV-1-Infektion im Rahmen weiterer HIV-1-Präventionsmassnahmen angewendet werden (z.B. die regelmässige und korrekte Verwendung eines Kondoms, Kenntnis des HIV-1-Status, alle 3 Monate Untersuchung auf andere sexuell übertragbare Infektionen).

Risiko einer Resistenz bei unerkannter HIV-1-Infektion

Truvada sollte zur Reduktion des Risikos einer HIV-1-Ansteckung nur bei nachweislich HIV-negativen Personen angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Während der Anwendung von Truvada zur Prä-Expositions-Prophylaxe sollte der HIV-negative Befund mindestens alle 3 Monate mit Hilfe eines Antigen-/Antikörper-Tests bestätigt werden. Es wird empfohlen, nach der Diagnose einer sexuell übertragbaren Infektion einen HIV-Test durchzuführen. Einige Personen können von häufigeren Untersuchungen und Beratungen profitieren.

Truvada allein stellt kein vollständiges HIV-1-Behandlungsschema dar. Bei Personen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Truvada einnahmen, ist es zu HIV-1-Resistenzmutationen gekommen.

Falls klinische Symptome im Sinne einer akuten Virusinfektion auftreten und eine kürzliche (<1 Monat) Exposition gegenüber HIV-1 vermutet wird, sollte die Anwendung von Truvada um mindestens einen Monat verschoben und der negative HIV-1-Status erneut bestätigt werden, bevor eine Prä-Expositions-Prophylaxe mit Truvada begonnen wird.

Bedeutung der Adhärenz

Personen ohne HIV-1-Infektion sollten in regelmässigen Abständen dahingehend beraten werden, dass das empfohlene tägliche Truvada-Dosierungsschema strikt einzuhalten ist. Die Wirksamkeit von Truvada bezüglich der Reduktion des Risikos einer Ansteckung mit HIV-1 ist stark von der Adhärenz abhängig, wie anhand der messbaren Wirkstoffkonzentrationen im Blut gezeigt.

Patienten mit Hepatitis‑B-(HBV)- oder Hepatitis‑C-(HCV)-Infektion

HIV-1 infizierte Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV‑Infektion bei Patienten mit HBV oder HCV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV‑Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Truvada bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV‑Infektion angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Truvada zur Prä-Expositions-Prophylaxe bei Patienten mit HBV oder HCV-Infektion sind nicht erwiesen.

Exazerbationen nach der Behandlung bei HBV-infizierten Patienten

Das Absetzen der Therapie mit Truvada bei Patienten mit einer HBV‑Infektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HBV‑Infektion, die Truvada absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis‑B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Die Anwendung von Truvada zur PrEP bei Patienten mit einer HBV-Infektion sollte aufgrund des Risikos einer akuten Exazerbationen der Hepatitis nach Behandlungsende erst nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko Abschätzung durch einen Infektiologen erfolgen, wobei insbesondere die Gefahr eines Wiederaufflammens der Hepatitis nach Absetzen von PrEP in die Nutzen-Risiko Abwägung einzubeziehen ist.

Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Booster (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Booster wurde nicht belegt. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxilfumarat in Verbindung mit einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor (z.B. Atazanavir oder Darunavir) sollten abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat und einem geboosteten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

HIV-1 infizierte Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nierenfunktion

Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie einer HIV-1 Infektion oder einer Prä-Expositions-Prophylaxe mit Truvada bei allen Personen die Kreatinin-Clearance zu berechnen. Bei Personen ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Kontrolle der Nierenfunktion bei HIV-1-infizierten Patienten

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Truvada erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Truvada sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Truvada erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Truvada erwogen werden.

Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min), einschliesslich dialysepflichtiger Patienten

Das renale Sicherheitsprofil von Truvada wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei HIV-1 infizierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht (Kreatinin-Clearance <80 ml/min). Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Limitierte Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die verlängerten Dosisintervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Darüber hinaus zeigte sich in einer kleinen klinischen Studie bei einer Untergruppe von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, welche alle 24 Stunden Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber Tenofovir 2‑4 mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Risikobewertung durchzuführen und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Truvada bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten <60 ml/min angewendet wird. Ausserdem sollte bei Patienten, die Truvada in verlängerten Dosisintervallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Truvada ist bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert, weil die erforderliche Dosisreduktion mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Kontrolle der Nierenfunktion bei der Prä-Expositions-Prophylaxe

Truvada wurde bei Personen ohne HIV-1-Infektion mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min nicht untersucht und wird daher in dieser Population nicht empfohlen. Bei allen Personen mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder mit einer auf <60 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Truvada zur Prä-Expositions-Prophylaxe erhalten, sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glucosekonzentration im Urin erfolgen (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Personen, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <60 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte eine Unterbrechung der Anwendung von Truvada erwogen werden. Für den Fall, dass die Verschlechterung der Nierenfunktion fortschreitet, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Truvada erwogen werden.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2) ist die Anwendung von Truvada zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Truvada und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei HIV-1 infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Truvada gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei HIV-1 infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei HIV-1 infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4 ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

• Truvada darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten.
• Truvada darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Truvada nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• Die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40‑60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat zur Behandlung der HIV‑1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch Abschnitt «Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie

Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxilfumarat mit Lamivudin und Abacavir, mit Lamivudin und Didanosin, mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einer einmal täglichen Dosierung wurde bei HIV‑1 infizierten Patienten über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei HIV-1 infizierten Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV‑negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV‑Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

K65R-Mutationen

Truvada soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV‑1‑infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).

Opportunistische Infektionen

HIV-1 infizierte Patienten, die Truvada oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxilfumarat induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tenofovirdisoproxilfumarat kann ausserdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) verursachen.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Behandlung der HIV-1-Infektion

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant grösser in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Prä-Expositions-Prophylaxe

In klinischen Studien mit Personen ohne HIV-1-Infektion wurde eine leichte Verringerung der BMD beobachtet. In einer Studie mit 498 Männern zeigte sich bei Männern, die eine tägliche Prophylaxe mit Truvada erhielten (n = 247), im Zeitraum zwischen Studienbeginn und Woche 24 eine mittlere Veränderung der BMD von – 0,4% bis – 1,0% in Hüfte, Wirbelsäule, Oberschenkelhals und Trochanter im Vergleich zum Placebo (n = 251).

Hilfsstoffe

Truvada enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Truvada ist nahezu «natriumfrei».

Truvada enthält 96 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Da Truvada Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, können alle Interaktionen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt wurden, auch unter Truvada auftreten. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Das pharmakokinetische Profil von Emtricitabin und Tenofovir im Steady-State wurde nicht davon beeinflusst, ob Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat gleichzeitig angewendet wurden oder jedes der Arzneimittel alleine angewendet wurde.

In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko CYP450-vermittelter Interaktionen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

(Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Truvada darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten.

Truvada darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Truvada nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Truvada und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), die Serumkonzentration von Emtricitabin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSAIDs muss mit Vorsicht erfolgen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. aber nicht ausschliesslich Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin‑2 ist die Anwendung von Truvada zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen Truvada oder den einzelnen Wirkstoffen von Truvada und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Truvada oder den einzelnen Wirkstoffen von Truvada und anderen Arzneimitteln

¹ Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.

² Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.

³ Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden

Emtricitabin: Emtricitabin hemmte in vitro keine der Stoffwechselreaktionen, die von einer der folgenden humanen CYP450‑Isoformen vermittelt werden: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Emtricitabin hemmte die für die Glukuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme nicht.

Es gibt keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Emtricitabin mit Indinavir, Zidovudin, Stavudin oder Famciclovir. Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das P450-Enzymsystem verursachen, ist keine Dosisanpassung von Emtricitabin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tipranavir notwendig.

Tenofovirdisoproxilfumarat: Die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir oder Saquinavir (Ritonavir-geboostet), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Adefovirdipivoxil oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol mit Tenofovirdisoproxilfumarat führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Tacrolimus: Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Truvada führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Einfluss von Nahrung: Truvada muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1000 Schwangerschaftsausgängen) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Falls notwendig kann daher die Anwendung von Truvada während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte während der Anwendung von Truvada nicht gestillt werden.

HIV‑infizierte Frauen sollen generell nicht stillen, um eine HIV‑Übertragung auf ihren Säugling zu vermeiden.

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Personen sollten jedoch informiert werden, dass sowohl im Zusammenhang mit Emtricitabin als auch mit Tenofovirdisoproxilfumarat über Schwindelgefühle berichtet wurde.

HIV-1 Infektion

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS‑01‑934; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Truvada plus Efavirenz). Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Zusammenhang stehen, waren Übelkeit (12%) und Diarrhö (7%).

Prä-Expositions-Prophylaxe

In zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien (iPrEx, Partners PrEP), in denen 2830 nicht HIV-1-infizierte Erwachsene Truvada einmal täglich zur Prä-Expositions-Prophylaxe erhielten, wurden keine neuen Nebenwirkungen von Truvada festgestellt. Der Medianwert des Nachbeobachtungszeitraums der Studienteilnehmer lag bei 71 Wochen bzw. 87 Wochen. Die in der iPrEx-Studie in der Truvada-Gruppe am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Kopfschmerz (1%).

Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Truvada in HIV-1 infizierten Patienten in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie

Gelegentlich: Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktion

Nicht bekannt: Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie (12%)

Häufig: Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie

Selten: Laktatazidose

Nicht bekannt: Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, abnorme Träume

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%), Schwindelgefühl (13%)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (23%), Erbrechen (10%), Übelkeit (20%)

Häufig: erhöhte Serum-Lipase, erhöhte Amylase einschliesslich erhöhter Pankreas-Amylase, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz

Selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasen, einschliesslich erhöhter Serum‑Aspartat‑Aminotransferase (AST) und/oder erhöhter Serum‑Alanin‑Aminotransferase (ALT) sowie erhöhter gamma-Glutamyltransferase (gamma‑GT), Hyperbilirubinämie

Sehr selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Hepatosteatose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Urtikaria, vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Pruritus, Exantheme sowie Hyperpigmentierung der Haut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: erhöhte Kreatinkinase (10%)

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: (akutes und chronisches) Nierenversagen, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), erhöhtes Kreatinin, Proteinurie

Sehr selten: akute Tubulusnekrose

Nicht bekannt: Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Polyurie

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schmerzen, Asthenie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit HIV/HBV‑ oder HCV‑Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS‑01‑934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV‑infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST‑ und ALT‑Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV‑Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proximale renale Tubulopathie: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen HIV-1 infizierten Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilfumaratbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Bei einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

ATC-Code

J05AR03

Wirkungsmechanismus

Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir wirken spezifisch gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV‑1 und HIV‑2) sowie gegen das Hepatitis‑B-Virus (HBV).

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV‑1‑Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro: Bei der Kombination von Emtricitabin und Tenofovir wurde in vitro eine synergistische antivirale Aktivität beschrieben. Additive bis synergistische antivirale Effekte wurden im Rahmen von Kombinationsstudien mit Proteaseinhibitoren und mit nukleosidischen und nicht-nukleosidischen Inhibitoren der Reversen Transkriptase von HIV beobachtet.

Resistenz

In vitro: Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV‑1‑infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V-Mutation oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R‑Mutation an der Reversen Transkriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Truvada bei Patienten, deren HIV‑1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der Reversen Transkiptase von HIV‑1 selektiert. Diese führt zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir.

Patienten, bei denen HIV‑1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat.

In vivo Behandlung von HIV-1: : In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS‑01‑934) bei antiretroviral naiven Patienten wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV‑RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV‑1‑Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:

• Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Personen der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
• Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder K70E-Mutation.
• Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.

In vivo – Prä-Expositions-Prophylaxe

Plasmaproben aus 2 klinischen Studien (iPrEx und PartnersPrEP) mit Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion wurden auf 4 HIV-1-Varianten untersucht, die Aminosäuresubstitutionen exprimieren (d.h. K65R, K70E, M184V und M184I), welche potenziell zu einer Resistenz gegen Tenofovir oder Emtricitabin führen können. In der klinischen iPrEx-Studie wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich nach der Aufnahme in die Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Bei 3 von 10 Studienteilnehmern, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine akute HIV-Infektion hatten, wurden M184I- und M184V-Mutationen des HI-Virus nachgewiesen. Davon betroffen waren 2 der 2 Studienteilnehmer in der Truvada-Gruppe und 1 von 8 Studienteilnehmern in der Placebogruppe.

In der klinischen Partners-PrEP-Studie wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich während der Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Vierzehn Personen hatten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine akute HIV-Infektion. Bei 2 von diesen wurden Resistenzmutation des HI-Virus nachgewiesen: bei 1 der 5 Teilnehmer in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil die K65R-Mutation und bei 1 der 3 Teilnehmer in der Gruppe mit Truvada die M184V-Mutation (verbunden mit einer Resistenz gegen Emtricitabin).

Klinische Wirksamkeit

Behandlung einer HIV-1-Infektion

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS‑01‑934) erhielten antiretroviral naive HIV‑1‑infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV‑1‑RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log₁₀ Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm³). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV‑1‑RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV‑1‑RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.

Die 48‑Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS‑01‑934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV‑1‑Infektion angewendet wurde

* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Truvada und Efavirenz behandelt worden waren

** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-Zellzahl

TLOVR=Time to Loss Of Virologic Response (Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)

^a Van Elteren Test

Antiretroviral naive, erwachsene Patienten wurden einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir einmal oder zweimal täglich behandelt (M02‑418). Nach 48 Wochen lagen die HIV‑1‑RNA-Werte bei 70% der Patienten, die einmal täglich Lopinavir und Ritonavir erhalten hatten, und bei 64% der Patienten, die zweimal täglich Lopinavir und Ritonavir erhalten hatten, unterhalb von 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug +185 Zellen/mm³ unter Lopinavir/Ritonavir einmal täglich und +196 Zellen/mm³ unter Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich.

Patienten mit HIV‑ und HBV-Koinfektion: Limitierte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV‑ und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV‑Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log₁₀ bzw. Senkung um 4 bis 5 log₁₀) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Prä-Expositions-Prophylaxe

Die iPrEx-Studie (CO-US-104-0288) untersuchte Truvada oder Placebo bei 2499 nicht HIV-1-infizierten Männern (oder Transgender-Frauen), die Geschlechtsverkehr mit Männern haben und als Personen mit einem hohen Risiko für eine HIV-Infektion angesehen wurden. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 4237 Personenjahren nachverfolgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

URAI = unprotected receptive anal intercourse (Ungeschützter rezeptiver Analverkehr)

Die Inzidenzen einer HIV-Serokonversion insgesamt und in der Untergruppe mit berichtetem ungeschützten rezeptiven Analverkehr sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Wirksamkeit korrelierte eng mit der Adhärenz; dies wurde in einer Fallkontrollstudie anhand des Nachweises der plasmatischen oder intrazellulären Wirkstoffspiegel bestimmt (Tabelle 5).

Tabelle 4: Wirksamkeit in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

^a p-Werte laut Log-Rang-Test. Die p-Werte für URAI beziehen sich auf die Nullhypothese von Unterschieden bei der Wirksamkeit zwischen den Subgruppen (URAI vs. kein URAI).

^b Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Population berechnet, basierend auf der Serokonversion-Inzidenz, d.h. nach der Baseline auftretend und im Rahmen der ersten Visite nach Behandlung (etwa 1 Monat nach der letzten Ausgabe der Studienmedikation) erfasst.

Tabelle 5: Wirksamkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte Fallkontrollanalyse)

^a Die relative Risikoreduktion wurde anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) im Rahmen der doppelblinden Behandlungsphase und während der 8-wöchigen Verlaufsbeobachtung berechnet. Es wurden nur Proben von Studienteilnehmern ausgewertet, die randomisiert Truvada erhalten hatten, um die Tenofovirdisoproxil-DP-Wirkstoffspiegel im Plasma oder intrazellulär nachzuweisen.

In der klinischen Partners-PrEP-Studie (CO-US-104-0380) wurden Truvada, 245 mg Tenofovirdisoproxil und Placebo bei 4758 nicht HIV-1-infizierten Studienteilnehmern aus Kenia oder Uganda in serodiskordanten heterosexuellen Partnerschaften untersucht. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 7830 Personenjahren nachverfolgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Die Inzidenz der HIV-Serokonversion ist in Tabelle 7 dargestellt. Die Rate der HIV-1-Serokonversion bei Männern betrug 0,24/100 Personenjahren der Truvada-Exposition und die relative Risikoreduktion betrug 84%. Bei Frauen betrug die Rate der HIV-1-Serokonversion 0,95/100 Personenjahren der Truvada-Exposition und die relative Risikoreduktion betrug 66%. Die Wirksamkeit korrelierte eng mit der Adhärenz; dies wurde anhand des Nachweises der plasmatischen oder intrazellulären Wirkstoffspiegel bestimmt. Die Wirksamkeit war besser bei Teilnehmern einer Teilstudie, die eine aktive Beratung zur Adhärenz erhielten (siehe Tabelle 8).

Tabelle 7: Wirksamkeit in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT Kohorte anhand der Hazard Ratio Inzidenz (nach Baseline) berechnet.

Tabelle 8: Wirksamkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a «Fall» = HIV-Serokonverter; «Kohorte» = 100 randomisierte Studienteilnehmer aus den Gruppen mit 245 mg Tenofovirdisoproxil und Truvada. Nur Fall- oder Kohorte-Proben von Studienteilnehmern, die randomisiert 245 mg Tenofovirdisoproxil oder Truvada zugeteilt wurden, wurden auf Tenofovir-Plasmaspiegel untersucht.

^b Teilstudienteilnehmer wurden aktiv überwacht, z.B. durch unangekündigte Besuche zuhause und Überprüfung der Tablettenzahlen, und im Hinblick auf eine Verbesserung der Adhärenz beraten.

Absorption

Die Bioäquivalenz einer Truvada-Filmtablette mit einer 200‑mg-Emtricitabin-Hartkapsel in Kombination mit einer 245‑mg-Tenofovirdisoproxil-Filmtablette (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) wurde nach Verabreichung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwendung von Truvada an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat rasch absorbiert, und Tenofovirdisoproxilfumarat wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Truvada zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der C_max von Tenofovir um ca. 15%. Truvada sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin und Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In‑vitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und ist im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die In‑vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).

Metabolismus

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid‑Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450‑Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin‑5'‑Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Elimination

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar.

Die Pharmakokinetik in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde nicht speziell untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Truvada wurde bei Personen mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Sicherheit von Truvada bei Personen mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Truvada bei Personen mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV‑infizierten Patienten der bei gesunden Personen und bei HIV‑infizierten Patienten.

Tenofovirdisoproxilfumarat wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht‑HIV‑infizierten Personen mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Personen mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Weil die Sicherheit der Anwendung von Tenofovir bei Personen mit Leberinsuffizienz nicht belegt wurde, wird die Anwendung von Truvada bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen nur limitierte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir als Monopräparate oder als Truvada bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung vor. Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV‑infizierten Personen mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (Cl_Cr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei Cl_Cr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 50‑79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 30‑49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Cl_Cr = 10‑29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient (% CV)) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Personen mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Personen mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Personen mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosisintervall für Truvada bei HIV-1 infizierten Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren C_min-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.

Bei dialysepflichtigen Personen mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (Cl_Cr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).

Bei HIV-1 infizierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min wird eine Anpassung des Dosisintervalls für Truvada empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Truvada ist bei HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl_Cr <30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit Emtricitabin bei HIV‑infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2‑4fachen Anstieg der Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Truvada wurde bei Personen ohne HIV-1-Infektion mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Emtricitabin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tenofovirdisoproxilfumarat

Allgemeine Toxizität

Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.

Reproduktionstoxizität

Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Genotoxizität

Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.

Kanzerogenität

Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.

Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat

In einer einmonatigen Studie der Kombination Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat an Hunden wurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu den einzelnen Wirkstoffen festgestellt.

Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In‑vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein.

Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel.

57316 (Swissmedic).

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

April 2021