Methylphenidate-Mepha LA Depocaps 40 mg Ds 100 pcs

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Wirkstoff: Methylphenidati hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Excip. pro caps.

LA (Long Acting = langwirksame) Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreigabe für eine orale, 1× tägliche Verabreichung zu 10 mg, 20 mg, 30 mg und 40 mg Methylphenidati hydrochloridum.

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Methylphenidat-Mepha LA ist indiziert zur Behandlung einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen bis 18 Jahren im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie.

Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.

Die Wirksamkeit von Methylphenidat LA bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.

Die Anwendung von Methylphenidat-Mepha LA sollte sich auf jene Patienten und Patientinnen beschränken, welche ein Präparat benötigen, bei dem die Wirkungen bei morgendlicher Einnahme bis zum Abend andauern.

Methylphenidat-Mepha LA sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten.

Die Diagnose sollte entsprechend den DSM-IV-Kriterien oder der ICD-10-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen.

Spezielle diagnostische Überlegungen bei Kindern mit hyperkinetischen Verhaltensstörungen

Eine Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA ist nicht bei allen Kindern und Jugendlichen mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein.

Durch die Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, verstärkte motorische Aktivität und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.

Übliche Dosierung

Die Dosierung von Methylphenidat-Mepha LA soll individuell, den Bedürfnissen bzw. dem Ansprechen des einzelnen Patienten entsprechend, erfolgen.

Der Zeitpunkt der Einnahme bei der Behandlung von ADHS sollte so gewählt werden, dass er mit den Perioden grössten schulischen, verhaltensmässigen und sozialen Schwierigkeiten des Patienten bzw. der Patientin zusammenfällt.

Die Verabreichung von Methylphenidat-Mepha LA sollte mit einer tiefen Dosis begonnen und wöchentlich erhöht werden. Die maximale tägliche Dosis beträgt 60 mg.

Kinder ab 6 Jahren: Methylphenidat-Mepha LA (lang wirksame Methylphenidathydrochlorid-Kapseln) ist für die orale einmal tägliche Verabreichung am Morgen vorgesehen.

Die empfohlene Dosis Methylphenidat-Mepha LA für Patienten, die gegenwärtig 2×/d Ritalin oder Ritalin SR erhalten, ist unten angegeben.

Für andere Dosierungsschemen von Methylphenidat sollte die Startdosis je nach klinischer Situation gewählt werden. Die Methylphenidat-Mepha LA-Dosis kann in wöchentlichen Intervallen in Schritten von 10 mg bis zu einer maximalen Tagesdosis von 60 mg eingestellt werden.

Methylphenidat-Mepha LA kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Methylphenidat-Mepha LA kann als ganze Kapsel geschluckt werden oder der Inhalt der Kapseln kann auf etwas Nahrung gestreut werden (s. die folgenden speziellen Anweisungen).

Methylphenidat-Mepha LA Kapseln und/oder ihr Inhalt sollten nicht zerdrückt, gekaut oder zerteilt werden.

Verabreichung durch Streuen des Kapselinhaltes auf ein Nahrungsmittel:

Die Kapseln können sorgfältig geöffnet und die Kügelchen über wenig weiche Nahrung (z.B. Apfelmus) gestreut werden. Die Nahrung sollte nicht warm sein, da dies die Eigenschaften der modifizierten Wirkstofffreigabe dieser Formulierung beeinflussen könnte. Die Mischung aus Nahrung und Arzneimittel sollte sofort und vollständig verzehrt werden. Diese Mischung darf nicht zur späteren Einnahme stehen gelassen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

In kontrollierten Studien wurde die Anwendung von Methylphenidat LA bei Patienten unter sechs Jahren nicht untersucht. Methylphenidat-Mepha LA sollte bei Patienten unter sechs Jahren nicht angewendet werden.

Hinweis: Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Sollten sich die Symptome verschlechtern oder sollten unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosierung reduziert oder - wenn nötig - das Arzneimittel abgesetzt werden.

Wenn die Wirkung des Arzneimittels am Abend zu früh nachlässt, können hyperaktives Verhalten und/oder Unfähigkeit einzuschlafen wiederkehren. Nach Rücksprache mit dem Arzt bzw. der Ärztin kann abends eine weitere geringe Dosis an Methylphenidat als schnellfreisetzende Darreichungsform oder nachmittags Methylphenidat als verzögert freisetzende Retardformulierung gegeben werden.

Methylphenidat-Mepha LA sollte von Zeit zu Zeit (mindestens einmal jährlich) abgesetzt werden, um den Nutzen der Therapie neu zu bewerten. Es ist möglich, dass die symptomatische Besserung auch dann bestehen bleibt, wenn das Arzneimittel vorübergehend oder permanent abgesetzt wird. Die medikamentöse Behandlung soll und muss nicht auf unbestimmte Zeit ausgedehnt werden. Sie kann in der Regel während oder nach der Pubertät beendet werden.

Untersuchung vor der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA ist es notwendig einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend. Da keine Langzeitdaten vorliegen, sollten regelmässige kardiovaskuläre Untersuchungen bei Vorliegen eines Risikofaktoren-Profils erfolgen. Ebenfalls sollten bereits vor Behandlungsbeginn Grösse und Gewicht zur Dokumentation in einer Wachstumskurve gemessen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weiterhin ist vor Beginn der Behandlung das Gewicht und die Grösse zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.

Vor Beginn der Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA sollten die Patienten auf vorbestehende kardiovaskuläre und psychiatrische Erkrankungen untersucht werden, und es sollte eine Familienanamnese hinsichtlich plötzlichen Tod, ventrikulärer Arrhythmien und psychiatrischer Erkrankungen erstellt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine systematischen Untersuchungen zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (s. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine systematischen Untersuchungen zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Ältere Patienten

Es liegen keine Studiendaten zu Patienten über 60 Jahre vor.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Methylphenidat oder einem der anderen Inhaltsstoffe von Methylphenidat-Mepha LA gemäss Zusammensetzung.
• Ausgeprägte Angst- und Spannungszustände sowie ausgeprägte Agitiertheit, da Methylphenidat-Mepha LA diese Symptome verstärken kann.
• Hyperthyreose.
• Herzrhythmusstörungen.
• Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen einschliesslich schwerer Hypertonie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzversagen, hämodynamisch signifikanter kongenitaler Herzerkrankung, Kardiomyopathien, Myokardinfarkt, potenziell lebensbedrohlicher Arrhythmien und Kanalopathien (Erkrankungen, die durch Funktionsstörungen von Ionenkanälen verursacht werden).
• Glaukom.
• Phäochromozytom.
• Tourette-Syndrom bzw. Veranlagung aufgrund familiärer Belastung.
• Behandlung mit MAO-Hemmstoffen und während mindestens 14 Tagen im Anschluss an die Absetzung eines MAO Hemmers (es kann dabei zu einer akuten arteriellen Hypertonie kommen) (s. «Interaktionen»).
• Diagnose oder Anamnese von schwerer Depressionen, Anorexia nervosa, psychotischen Symptomen, Suizidneigung, Manie, Schizophrenie, Borderline-Persönlichkeitsstörung, da das Arzneimittel diese Zustände verschlechtern könnte.
• Arterielle Verschlusskrankheiten.
• Vorbestehende zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zum Beispiel zerebrale Aneurysmen, Gefässabnormalitäten einschliesslich Vaskulitis oder Schlaganfall.
• Alkohol- und Drogenabusus.

Bei Kindern mit strukturellen Herzanomalien, die mit Stimulantien, einschliesslich Methylphenidat, behandelt wurden, wurde über plötzliche Todesfälle berichtet. Bei Kindern mit strukturellen kardialen Anomalien oder kardiovaskulären Vorerkrankungen sollte Methylphenidat deshalb nicht angewendet werden.

Um auch bestehende Herzkrankheiten zu erkennen, sollte bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA vorgesehen ist, eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Abklärung der Familiengeschichte in Bezug auf plötzliche Todesfälle oder ventrikuläre Arrhythmien) und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Falls erste Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollten weitere kardiologische Untersuchungen durchgeführt werden (z.B. Elektrokardiogramm, Echokardiogramm).

Der kardiovaskuläre Status sollte beobachtet werden. Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abständen (mindestens aber alle 6 Monate) überprüft und dokumentiert werden und anschliessend, wann immer klinisch indiziert.

Bei Kindern, bei denen während einer Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA Symptome wie Palpitationen, Brustschmerzen bei körperlicher Anstrengung, Synkopen oder andere Symptome auftreten, welche auf eine Herzerkrankung hindeuten, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.

Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem einschliesslich Methylphenidat sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics oder Tourette's Syndrom in Verbindung gebracht worden. Vor der Behandlung mit Stimulanzien sollte deshalb eine klinische Beurteilung der Patienten hinsichtlich Tics oder Tourette's Syndrom durchgeführt werden. Dabei ist auch die Familienanamnese bei zu ziehen. Methylphenidat-Mepha LA ist im Fall einer Diagnose oder Familienhistorie mit Tourettes Syndrom kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Bei Überdosierungen, also Überschreitung der therapeutischen Dosierungen, kann es bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren zu einer Myopathie/Rhabdomyolyse kommen. (s. «Überdosierungen»).

Bei der Langzeitbehandlung von Kindern mit Methylphenidat wurde über Wachstumshemmung (reduzierte Zunahme von Gewicht und/oder Körpergrösse) berichtet. Follow-up Untersuchungen bei Kindern zwischen 7 und 10 Jahren deuten darauf hin, dass Kinder, die konstant (z.B. 7 Tage pro Woche während 1 Jahr) Methylphenidat einnehmen, eine vorübergehende Verlangsamung der Wachstumsrate (im Durchschnitt 2 cm weniger Längenwachstum und 2.7 kg weniger Gewichtszunahme über 3 Jahre) zeigen können. Aus diesem Grunde sollten Patienten, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und in einer Wachstumskurve dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Es gibt klinische Hinweise darauf, dass während der Verabreichung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Methylphenidat vermehrt psychiatrische Störungen (einschliesslich Suchtverhalten und suizidales Verhalten) sowie Gewichts- und Appetitverlust auftreten. Eine sorgfältige Erfassung solcher Veränderungen oder aber von Anzeichen für Fehlgebrauch und Missbrauch des Medikaments muss bei jedem Besuch und jeder Dosisanpassung vorgenommen werden.

Methylphenidat-Mepha LA soll nicht zur Prävention oder Behandlung normaler Ermüdungszustände verwendet werden.

Bei Patienten, die eine Therapie mit Methylphenidat beginnen, sollte auf das Auftreten oder die Verstärkung von aggressivem Verhalten geachtet werden. Eine sorgfältige Überwachung ist nötig. Aggression ist häufig mit ADHS assoziiert; dennoch wurde von unerwartetem Auftreten oder einer Verstärkung von Aggression während der Therapie mit Methylphenidat berichtet. Ein Therapieabbruch kann in Betracht gezogen werden. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Wird das Arzneimittel abgesetzt, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, da es zu Entzugserscheinungen sowie zur Demaskierung von Depressionen oder von Effekten chronischer Überaktivität kommen kann. Gewisse Patienten müssen daher möglicherweise während längerer Zeit beobachtet werden.

Für Wechselwirkungen mit zentral wirksamen Alpha-2-Agonisten wie Clonidin siehe «Interaktion».

In seltenen Fällen sind Symptome von Sehstörungen vorgekommen. Dabei ist über Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen berichtet worden.

Zu Wirksamkeit und Sicherheit und zur Dosierung bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.

Serotoninsyndrom: Wie auch bei anderen serotonerg wirkenden Substanzen kann unter Methylphenidat ein Serotoninsyndrom, eine potentiell lebensbedrohliche Situation, auftreten, insbesondere dann, wenn Methylphenidat gleichzeitig verabreicht wird mit anderen serotonergen Arzneimitteln. Dazu gehören selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine, Triptane, Lithium, Fentanyl, Dextromethorphan, Tramadol, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin, Johanneskraut (Hypericum) oder Wirkstoffe, die den Metabolismus von Serotonin beeinflussen, wie der antibiotische Wirkstoff Linezolid und der nicht-selektive MAO-Inhibitor Methylenblau, mit reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmung oder Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan).

Die gleichzeitige Verabreichung von Methylphenidat und serotonergen Arzneimitteln wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann. Die Symptome des Serotoninsyndroms können umfassen: Veränderungen des mentalen Status (z.B. Agitation, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Diaphorese, Flush, Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z.B. Tremor, Rigidität, Myoklonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen), Krampfanfälle und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö). Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Ausprägung kann einem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln, das Symptome umfasst wie Hyperthermie, Muskelrigidität, autonome Instabilität mit möglicher schneller Fluktuation der Vitalzeichen und Veränderungen des mentalen Zustands. Rasches Erkennen dieser Symptome ist wichtig.

Methylphenidat und serotonerge Arzneimittel müssen unverzüglich abgesetzt werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe «Interaktionen»).

Priapismus

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit methylphenidat-haltigen Produkten wurden sehr selten sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen lang anhaltende und schmerzhafte Erektionen (Priapismus) berichtet, die eine sofortige ärztliche, gelegentlich eine chirurgische Intervention erforderten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Priapismus wurde nicht während des Therapiebeginns berichtet, sondern entwickelte sich nach einiger Zeit der Einnahme des Arzneimittels, oft im Anschluss an eine Dosiserhöhung. Priapismus trat auch während einer methylphenidat-freien Zeit (Therapiepause oder Therapieabbruch) auf. Patienten, die ungewöhnlich lang anhaltende oder häufige und schmerzhafte Erektionen entwickeln, sollten unverzüglich eine Ärztin oder einen Arzt aufsuchen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Anästhetika: Im Verlauf einer Operation besteht das Risiko eines plötzlichen Anstiegs des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Wenn ein chirurgischer Eingriff geplant ist, sollte Methylphenidat am Tag des Eingriffs nicht eingenommen werden.

Antihypertensiva: Methylphenidat kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva vermindern.

Gleichzeitige Anwendung mit Blutdruck erhöhenden Substanzen

Auf Grund der möglichen Erhöhung des Blutdrucks sollte in Kombination mit vasopressorischen Substanzen Methylphenidat-Mepha LA vorsichtig angewendet werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wegen der Möglichkeit einer hypertensiven Krise ist Methylphenidat kontraindiziert bei Patienten, die (derzeit oder innerhalb der vorausgegangenen 2 Wochen) mit MAO-Inhibitoren behandelt werden bzw. worden sind (s. «Kontraindikationen»).

Gleichzeitige Anwendung mit zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten (z.B. Clonidin)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clonidin wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich des plötzlichen Todes gemeldet. Die Sicherheit der Anwendung von Methylphenidat in Kombination mit Clonidin oder anderen zentral wirkenden Alpha-2-Agonisten wurde bisher nicht systematisch untersucht.

Gleichzeitige Anwendung mit dopaminergen Arzneimitteln

Als Dopamin – Wiederaufnahmehemmer kann Methylphenidat mit pharmakodynamischer Interaktion mit direkten und indirekten Dopaminagonisten (inkl. DOPA und trizyklischen Antidepressiva) und Dopaminantagonisten (Antipsychotika z.B. Haloperidol) einhergehen, wenn diese gleichzeitig verabreicht werden. Die gleichzeitige Einnahme von Methylphenidat mit Antipsychotika wird wegen der entgegengesetzten Wirkmechanismen nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit serotonergen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verabreichung von Methylphenidat und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschliesslich Triptane, SSRIs, SNRIs, Lithium, Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Meperidin, Methadon, Pentazocin oder Johanniskraut (Hypericum)), von Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel hemmen (einschliesslich MAOI, wie z.B. Methylenblau), oder von Serotonin-Vorstufen (z.B. Tryptophan) wird nicht empfohlen, da dies zur Entwicklung eines Serotoninsyndroms führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurde gezeigt, dass Methylphenidat die extrazelluläre Konzentration von Serotonin und Noradrenalin erhöht und dass es eine schwache Fähigkeit zur Bindung an den Serotonintransporter zu haben scheint.

Gleichzeitige Anwendung mit Alkohol

Alkohol kann unerwünschte zentralnervöse Effekte von Psychopharmaka, Methylphenidat-Mepha LA eingeschlossen, verstärken. Es ist deshalb ratsam, während der Behandlung auf Alkohol zu verzichten.

Pharmakokinetische Interaktionen

Methylphenidat wird nicht in einem klinisch relevanten Ausmass von Cytochrom P450 metabolisiert. Es ist nicht zu erwarten, dass Cytochrom P450 Induktoren oder Hemmer einen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat haben. Umgekehrt hemmen die d- und l-Enantiomere von Methylphenidat die Cytochrome P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A nicht.

Die Coadministration von Methylphenidat erhöht die Plasmakonzentrationen des CYP2D6 Substrates Desipramin nicht.

Fallberichte weisen auf eine mögliche Interaktion von Methylphenidat mit Coumarin-Antikoagulantien, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Phenylbutazon sowie trizyklischen Antidepressiva hin, aber pharmakokinetische Interaktionen wurden bei Untersuchungen mit höheren Fallzahlen nicht bestätigt. Möglicherweise muss die Dosierung dieser Arzneimittel reduziert werden, wenn sie zusammen mit Methylphenidat verabreicht werden.

Eine Interaktion mit dem Antikoagulans Ethylbiscoumacetat bei 4 Patienten konnte mit einer grösseren Fallzahl (n=12) nicht bestätigt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Für Frauen im gebärfähigen Alter gibt es keine besonderen Empfehlungen. Bezüglich Frauen, die eine Schwangerschaft planen, siehe folgenden Unterabschnitt «Schwangerschaft».

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Methylphenidat bei schwangeren Frauen vor.

Methylphenidat gilt in tierexperimentellen Untersuchungen als möglicherweise teratogen bei Kaninchen (s. «Präklinische Daten»).

Methylphenidat-Mepha LA darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Fallberichte zeigten, dass Methylphenidat in die Muttermilch übertrat und ein Milch-Plasma-Verhältnis von ungefähr 2.5 erreichte (s. «Pharmakokinetik»).

Unter Berücksichtigung des Nutzens für den Säugling gestillt zu werden und des Vorteils der Behandlung für die Mutter sollte entschieden werden, entweder vom Stillen oder von der Behandlung mit Methylphenidat-Mepha LA abzusehen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Methylphenidat auf die Fertilität des Menschen vor. Methylphenidat beeinträchtigte die Fertilität männlicher oder weiblicher Mäuse nicht (s. «Präklinische Daten»).

Methylphenidat-Mepha LA kann Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen, Halluzinationen oder andere Nebenwirkungen des ZNS (s. «Unerwünschte Wirkungen») verursachen. Patienten, die solche Nebenwirkungen entwickeln, sollten das Lenken von Fahrzeugen, Bedienen von Maschinen oder andere potentiell gefährliche Aktivitäten unterlassen.

Häufigkeitsdefinition: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Bei der Anwendung von methylphenidathaltigen Arzneimitteln sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet worden, die als Klasseneffekte zu deuten sind.

Die dabei am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, verminderter Appetit, mässig verringerte Gewichts-und Grössenzunahme bei längerer Anwendung bei Kindern.

Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Nervosität, Anorexie, Affektlabilität, Aggression, Unruhe, Angst, Depression, Reizbarkeit, anormales Verhalten.

Erkrankungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel, Dyskinesie, psychomotorische Hyperaktivität, Somnolenz.

Herzerkrankungen: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen.

Gefässerkrankungen: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Rachen- und Kehlkopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen, Mundtrockenheit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Alopezie, Pruritus, Hautausschläge, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie, Wachstumsverzögerung unter längerer Anwendung bei Kindern.

Untersuchungen: Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz (meist eine Erhöhung), Gewichtsabnahme.

Unabhängig von ihrer Häufigkeit muss auch auf die folgenden klinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen bei methylphenidathaltigen Arzneimitteln hingewiesen werden:

Psychiatrische Erkrankungen: Suizid, Suizidversuch, Suizidgedanken, stereotype (krankhaft häufig wiederholte) Verhaltensweisen, taktile Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems: Choreatische Bewegungsstörungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics, reversible Nervenausfälle, Migräne, malignes neuroleptisches Syndrom.

Augenerkrankungen: Akkomodationsstörungen.

Herzerkrankungen: Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt.

Gefässerkrankungen: Zerebrovaskuläre Störungen bzw. Hämorrhagie, Vaskulitis, Raynaud-Syndrom, peripheres Kältegefühl (kalte Hände oder Füsse).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Leberfunktionsstörung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exfoliative Dermatitis, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Hämaturie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie, Priapismus.

Daneben wurde über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Methylphenidat berichtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis*.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit**.

Gelegentlich: Anorexie, mässig verminderte Gewichts- und Grössenzunahme bei der Langzeittherapie von Kindern.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Hypersensibilitätsreaktionen, einschliesslich Angioödem und Anaphylaxie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit, Nervosität.

Häufig: Abnormales Verhalten; Aggression, Erregung, Ängstlichkeit, Depression, Reizbarkeit, Rastlosigkeit*, Schlafstörungen*.

Sehr selten: Hyperaktivität, visuelle und taktile Halluzinationen, vorübergehende depressive Verstimmungen (Traurigkeit, Ängstlichkeit, Weinerlichkeit), psychotische Störungen, Tics oder Verschlechterung bestehender Tics.

Es sind Fälle von suizidalem Verhalten, inkl. vollendetem Suizid bekannt von Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden. Die Rolle von Methylphenidat in diesen Fällen ist jedoch unklar.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Nervosität und Schlaflosigkeit. Sie treten zu Beginn der Behandlung auf und können jedoch in der Regel durch Reduktion der Dosis und/oder durch Auslassen der Nachmittags- oder Abenddosis kontrolliert werden.

Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel, Dyskinesie, Tremor*.

Sehr selten: Konvulsionen, Choreoathetose, Tics bzw. deren Verstärkung und Tourette-Syndrom, vorübergehende depressive Verstimmung, zerebrale Arteritis und/oder Okklusion, zerebrovaskuläre Störungen, zerebrale Blutungen und zerebrovaskuläre Ereignisse. Sehr selten wurden schlecht dokumentierte Fälle von bösartigem neuroleptischem Syndrom (malignem neuroleptischem Syndrom, MNS) gemeldet, wobei die Patienten in den meisten dieser Fälle auch noch andere Arzneimittel erhalten haben. Es ist ungewiss, welche Rolle Methylphenidat in diesen Fällen gespielt hat.

Augenerkrankungen

Selten: Akkommodationsstörungen und verschwommenes Sehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Veränderungen von Blutdruck und Herzfrequenz (meist Erhöhung).

Selten: Angina pectoris.

Sehr selten: Herzstillstand.

Gefässerkankungen

Sehr selten: zerebrovaskuläre Störungen, Vasculitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit**, Mundtrockenheit**.

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Magenbeschwerden und Erbrechen. Diese treten meist zu Beginn der Behandlung auf und können durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme gelindert werden. Mundtrockenheit. Rückgang des Appetites, in der Regel jedoch vorübergehend. Dyspepsie*, Zahnschmerzen*.

Sehr selten: Durchfall, Verstopfung.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr selten: Leberfunktionsstörungen, von Erhöhung der Transaminase bis hin zu hepatischem Koma.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rash, Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Fieber, Haarausfall (Kopf).

Sehr selten: Thrombozytopenische Purpura, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, angioneurotische Ödeme, Entzündungen der Mundschleimhaut (bei Erwachsenen mit Narkolepsie).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie.

Sehr selten: Muskelkrämpfe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Unruhegefühl*.

Gelegentlich: Hyperhidrosis

Selten: Bei Langzeitanwendung bei Kindern kann es zu mässig reduzierter Gewichtszunahme und geringfügiger Wachstumshemmung kommen.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme*.

* Unerwünschte Wirkungen, die in der klinischen Studie mit Methylphenidat LA bei erwachsenen ADHS-Patienten beobachtet wurden.

** Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen war in der klinischen Studie bei erwachsenen ADHS-Patienten höher als diejenige, die früher bei Kindern beobachtet wurde.

Anzeichen und Symptome

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Methylphenidat-Mepha LA Überdosierung, welche hauptsächlich von einer Überstimulierung des ZNS und überschiessenden sympathikomimetischen Wirkungen resultieren, gehören: Erbrechen, Agitiertheit, Tremor, Hyperreflexie, Muskelzuckungen, Konvulsionen (möglicherweise mit anschliessendem Koma), Euphorie, Konfusion, Halluzinationen (akustisch und/oder visuell), Delirium, Schweissausbrüche, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Pyrexie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Herzfrequenz, Sinusarrhythmie, Hypertonie, Mydriasis, Schleimhauttrockenheit und Rhabdomyolyse.

Behandlung

Bei der Behandlung von Überdosen ist zu beachten, dass es ca. 4-6 h nach Verabreichung zu einer zweiten Freisetzung von Methylphenidat aus Methylphenidat-Mepha LA kommt.

Das Management besteht aus unterstützenden Massnahmen sowie der symptomatischen Behandlung von lebensbedrohlichen Ereignissen (z.B. Nierenversagen, hypertensive Krise, kardiale Arrhythmien, Konvulsionen).

Unterstützende Massnahmen sollen den Patienten vor Selbstverletzung bewahren und ihn gegen äussere Reize abschirmen, welche die bereits vorhandene Übererregung verstärken könnten.

Falls der Patient bei Bewusstsein ist, kann Erbrechen ausgelöst werden, um den Mageninhalt zu entfernen gefolgt von einer Verabreichung von Aktivkohle. Bei hyperaktiven oder bewusstlosen Patienten, oder bei Patienten mit reduzierter Atmungsfunktion ist eine Magenspülung notwendig.

Zur Aufrechterhaltung der Blutzirkulation und der Atmung sind intensivmedizinische Massnahmen zu ergreifen. Zur Reduktion einer allfälligen Hyperpyrexie können kühlende Massnahmen von aussen erforderlich sein.

Über die Wirksamkeit von Peritonealdialyse und extrakorporaler Hämodialyse bei Methylphenidat-Mepha LA Überdosierungen liegen keine Informationen vor.

ATC-Code: N06BA04

Wirkungsmechanismus

Methylphenidat ist ein zentralnervöses Stimulans mit ausgeprägter Wirkung auf die mentalen wie auch auf die motorischen Aktivitäten. Sein Wirkungsmechanismus im Menschen ist noch nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass die stimulierenden Effekte auf eine Hemmung der Dopaminwiederaufnahme im Striatum ohne Triggerung der Dopaminfreisetzung zurückzuführen sind. Der Mechanismus, durch welchen Methylphenidat seine mentalen und verhaltensmässigen Wirkungen bei Kindern ausübt, ist weder genau ergründet noch liegen schlüssige Beweise vor, welche aufzeigen, wie diese Effekte mit dem Zustand des Zentralnervensystems zusammenhängen. Methylphenidat ist ein Razemat einer 1:1 Mischung von D-methylphenidat (d-MPH) und L-methylphenidat (l-MPH). Das l-Enantiomer wird als pharmakologisch inaktiv betrachtet.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Methylphenidat-Mepha LA (Methylphenidathydrochlorid-Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreigabe für eine orale, 1× tägliche Verabreichung) an Kindern mit diagnostiziertem ADHD und an Erwachsenen wird Methylphenidat rasch resorbiert und bildet eine bimodale Plasmakonzentrationskurve (d.h. zwei getrennte Peaks im Abstand von ca. 4 h).

Einfluss der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme: Methylphenidat-Mepha LA kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es bestanden keine relevanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit, wenn Methylphenidat-Mepha LA mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt eingenommen wurde im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand. Es bestehen keine Hinweise auf einen Konzentrationsabfall durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme.

Für Patienten, die die Kapseln nicht schlucken können, kann der Inhalt auf weiche Nahrung wie Apfelmus gestreut verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Im Blut werden Methylphenidat und seine Metaboliten zwischen Plasma (57%) und Erythrozyten (43%) verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Methylphenidat und seinen Metaboliten ist gering (10-33%). Das Verteilungsvolumen beträgt 2.65±1.11 L/kg für d-MPH und 1.80±0.91 L/kg für l-MPH.

Eine Ausscheidung von Methylphenidat in die Brustmilch wurde bei zwei Fallberichten festgestellt, bei denen die berechnete relative Kinderdosis gewichtsadaptiert auf die maternale Dosis ≤0.2% betrug. Unerwünschte Wirkungen wurden bei keinem der Säuglinge (6 bzw. 11 Monate alt) festgestellt.

Metabolismus

Methylphenidat wird rasch und in grossem Umfang durch die Carboxylesterase CES1A1 metabolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen des entesterten Hauptmetaboliten Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure (Ritalinsäure) werden etwa 2 h nach Verabreichung von Methylphenidat erreicht und liegen 30-50× höher als jene des unveränderten Wirkstoffs. Die Halbwertszeit von Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure ist etwa doppelt so lang wie jene von Methylphenidat und die systemische Clearance beträgt durchschnittlich 0.17 l/h/kg. Es sind nur geringe Mengen an hydroxylierten Metaboliten, wie z.B. Hydroxymethylphenidat oder Hydroxyritalinsäure nachweisbar. Für den therapeutischen Effekt scheint in erster Linie der unveränderte Wirkstoff verantwortlich zu sein.

Elimination

Methylphenidat wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 2 h aus dem Plasma eliminiert und die systemische Clearance beträgt 0.40±0.12 L/h/kg für d-MPH und 0.73±0.28 L/h/kg für l-MPH. Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von 48-96 h 78-97% der Dosis im Urin und 1-3% in den Fäzes in Form von Metaboliten ausgeschieden. Unverändertes Methylphenidat erscheint nur in geringen Mengen (<1%) im Urin. Der grösste Teil einer Dosis (60-86%) wird im Urin als Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Hyperaktive Kinder

Die Pharmakokinetik von Methylphenidat bei hyperaktiven Kindern zeigt, verglichen mit jener bei gesunden Erwachsenen, keine Unterschiede.

Niereninsuffizienz

Daten zur Elimination bei Patienten mit normaler Nierenfunktion deuten darauf hin, dass die renale Elimination von unverändertem Methylphenidat durch eine Niereninsuffizienz kaum vermindert wird. Die renale Elimination des Metaboliten Alpha-Phenyl-2-Piperidinessigsäure kann jedoch vermindert sein.

Reproduktionstoxizität

Methylphenidat gilt als möglicherweise teratogen bei Kaninchen.

In einer Reproduktionsstudie an Kaninchen mit Methylphenidat wurden bei zwei Würfen bei einer Dosis von 200 mg/kg/d Spina bifida und malrotierte hintere Extremitäten beobachtet. Die Exposition (AUC) bei dieser Dosis war ungefähr 5.1-fach höher als die extrapolierte Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD). Die Exposition bei der nächst niedrigeren Dosis, bei der keine Spina bifida beobachtet wurde, betrug das 0.7-Fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.

Eine zweite Studie wurde mit einer hohen Dosis von 300 mg/kg/d durchgeführt, welche als toxisch für das Muttertier angesehen wurde. Es wurde jedoch keine Spina bifida in 12 überlebenden Würfen (92 Föten) beobachtet. Die Exposition (AUC) bei 300 mg/kg betrug das 7.5-Fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.

In tierexperimentellen Untersuchungen mit Ratten erwies sich Methylphenidat als nicht teratogen. Eine hohe Dosis von 75 mg/kg/d 20.9-fach höher als die Exposition (AUC) bei der MRHD) führte zur Entwicklung fetaler Toxizität, die sich in einem erhöhten Vorkommen von Föten mit verzögerter Ossifikation des Schädels und des Zungenbeins sowie Föten mit kurzen überzähligen Rippen manifestierte.

Methylphenidat führte nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität männlicher oder weiblicher Mäuse, die in einer 18-wöchigen kontinuierlichen Reproduktionsstudie mit Futter, dem das Arzneimittel beigefügt war, gefüttert wurden. Die Studie wurde über zwei Generationen von Mäusen durchgeführt, die kontinuierlich Methylphenidat in Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 90-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) erhielten.

Nach Verabreichung von Methylphenidat an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation in Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 26-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) war unter der höchsten Dosierung die Gewichtszunahme der Nachkommen vermindert; es wurden jedoch keine weiteren Wirkungen auf die postnatale Entwicklung beobachtet.

Karzinogenität

In einer tierexperimentellen Lebenszeit-Studie an Mäusen verursachte Methylphenidat einen Anstieg der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen (gutartiger Lebertumor) und, nur in männlichen Spezies, ein vermehrtes Auftreten von Hepatoblastomen (bösartiger Lebertumor) bei einer Dosis von ca. 60 mg/kg/d (ca. 35× höher als die MRHD auf einer mg/kg-Basis). Das Hepatoblastom ist eine relativ seltene bösartige Tumorart bei Nagetieren. Es wurde kein genereller Anstieg in der Häufigkeit von bösartigen Lebertumoren beobachtet. Die getestete Mäuserasse ist besonders anfällig für die Entwicklung von Lebertumoren.

Es wird angenommen, dass Hepatoblastome auf nicht-genotoxische Mechanismen wie z.B. eine gesteigerte Leberzellproliferation zurückzuführen sind. Diese Annahme steht mit der in dieser Karzinogenitätsstudie bei Mäusen beobachteten Zunahme des Lebergewichts im Einklang.

In einer Lebenszeit-Karzinogenitätsstudie bei F344-Ratten verursachte Methylphenidat keine Zunahme von Tumoren. Die höchste in dieser Studie angewendete Dosis betrug ungefähr 45 mg/kg/Tag (etwa das 26-Fache der MRHD auf einer mg/kg-Basis).

Mutagenität

In einer In-vitro-Studie mit Methylphenidat in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) waren der Austausch von Schwesterchromosomen sowie Chromosomenaberrationen erhöht. In mehreren weiteren in vitro Untersuchungen wurden jedoch keine genotoxischen Wirkungen beobachtet; darunter waren drei In-vitro-Tests (Ames-Rückmutationstest, Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest, Chromosomenaberrationstest in Humanlymphozyten). Zwei Mikronukleus-Tests am Knochenmark der Maus in vivo ergaben bei Dosen bis zu 250 mg/kg keine Hinweise auf klastogene oder aneugene Wirkungen. In einer dieser Studien wurden B6C3F1-Mäuse desselben Stammes verwendet, der im Kanzerogenitäts-Bioassay Lebertumoren zeigte. Zudem ergaben Messungen der cII-Mutationen in der Leber und der Mikronuklei in peripheren Retikulozyten der Big-Blue-Maus, der Mikronuklei in Retikulozyten des peripheren Blutes, der HPRT-Mutationen und der Chromosomenaberrationen bei Rhesusaffen, der Pig-A-Locus-Mutationen bei juvenilen Ratten, der Häufigkeit von mikronukleushaltigen Retikulozyten im Blut und DNA-Schädigung in Blut-, Gehirn- und Leberzellen von adulten männlichen Ratten, die während 28 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt worden waren, sowie die Messung der Mikronuklei in Erythrozyten des peripheren Blutes von Mäusen kein genotoxisches Potential.

Juvenile Toxizität

In einer konventionellen Studie an jungen Ratten wurde Methylphenidat in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag während 9 Wochen, beginnend in der frühen postnatalen Phase (Tag 7 postnatal) bis zur Geschlechtsreife (Woche 10 postnatal), oral verabreicht. Bei der Untersuchung der Tiere im Erwachsenenalter (Wochen 13-14 postnatal) wurde bei männlichen und weiblichen Tieren, die zuvor mit 50 mg/kg/Tag oder mehr behandelt worden waren, eine Verminderung der spontanen lokomotorischen Aktivität und bei weiblichen Tieren, welche die höchste Dosis von 100 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 58-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) erhalten hatten, ein Defizit beim Erlernen einer spezifischen Lernaufgabe beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Methylphenidat kann falsche positive Laborteste für Amphetamine induzieren, insbesondere mit «Immunoassay Screen Tests».

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, dicht verschlossen und bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

66993 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Dezember 2017.

Interne Versionsnummer: 1.3