Intrarosa Vag Supp 6.5 mg with applicators 84 pcs

Wirkstoffe

Prasteron.

Hilfsstoffe

Hartfett (adeps solidus).

Weisses bis gebrochen weisses, kegelstumpfförmiges Vaginalzäpfchen mit einer Länge von ca. 28 mm und einem Durchmesser von ca. 9 mm am breitesten Ende.

Jedes Vaginalzäpfchen enthält 6,5 mg Prasteron.

Lokale Behandlung vulvovaginaler Atrophie bei postmenopausalen Frauen.

Die empfohlene Dosis beträgt 6,5 mg Intrarosa (ein Vaginalzäpfchen) einmal täglich, angewendet vor dem Zubettgehen.

Falls eine Dosis vergessen wurde

Hat die Patientin vergessen, eine Dosis einführen, ist dies so schnell wie möglich nachzuholen. Wenn die nächste Dosis jedoch weniger als 8 Stunden später einzuführen ist, muss die Patientin das vergessene Vaginalzäpfchen auslassen. Zwei Vaginalzäpfchen sollen nie gleichzeitig angewendet werden, um eine vergessene Dosis zu kompensieren.

Besondere Dosierungsanleitungen

Ältere Patientinnen

Bei älteren Frauen wird keine Dosisanpassung als erforderlich angesehen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine berechtigte Anwendung von Intrarosa bei weiblichen Kindern und Jugendlichen.

Patientinnen mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung

Die Wirkung von Intrarosa bei Patientinnen mit Nieren- oder Leberinsuffizienz oder anderen Anomalien oder systemischen Erkrankungen wurde nicht untersucht. Da Intrarosa lokal in der Vagina wirkt, ist wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich.

• bekannter, früherer oder vermuteter Brustkrebs;
• bekannte oder vermutete östrogenabhängige maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom);
• unbehandelte Endometriumhyperplasie;
• nicht abgeklärte Genitalblutung;
• frühere oder aktuelle venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• bestehende oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt);
• bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Anthithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Anamnese, solange sich die Ergebnisse in Leberfunktionstests nicht wieder normalisiert haben;
• Porphyrie;
• Schwangerschaft, siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»;
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den Hilfsstoff.

Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine Therapie mit Intrarosa nur bei Symptomen eingeleitet werden, die negative Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patientin haben. In jedem Fall sollte mindestens alle 6 Monate eine sorgfältige Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen. Die Therapie mit Intrarosa sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt und nachdem ein Gespräch mit dem Arzt stattgefunden hat.

Vor Einleitung der Therapie mit Intrarosa ist eine vollständige persönliche und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Becken und Brust) sollte sich, im Ermessen des Arztes, daran und an den Gegenanzeigen und besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmässige Untersuchungen empfohlen; deren Häufigkeit und Art richten sich nach der jeweiligen Frau. Untersuchungen, einschliesslich PAP-Abstriche und Blutdruckmessungen, sollten gemäss den derzeit akzeptierten Screening-Verfahren erfolgen, jedoch angepasst an die klinischen Bedürfnisse der jeweiligen Person.

Frauen mit Vaginalinfektion sollten vor Beginn der Behandlung mit Intrarosa eine entsprechende antimikrobielle Therapie erhalten.

Gründe für einen sofortigen Abbruch der Therapie

Die Therapie ist abzubrechen, wenn eine Gegenanzeige entdeckt wird bzw. wenn einer der folgenden Umstände eintritt:

• neu auftretende migräneartige Kopfschmerzen
• signifikanter Blutdruckanstieg
• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
• Schwangerschaft.

Erkrankungen, die eine Überwachung erfordern

Wenn eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen vorliegen, zuvor aufgetreten sind und/oder sich während der Schwangerschaft oder einer vorhergehenden Hormontherapie verschlechtert haben, ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Es gilt zu beachten, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Intrarosa erneut auftreten oder sich verschlechtern können, und zwar insbesondere:

• Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades
• Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
• Uterusfibromyome oder Endometriose
• Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• Hypertonie
• Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung
• Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
• Cholelithiasis
• Systemischer Lupus erythematodes
• Asthma
• Epilepsie
• Otosklerose

Der Stoffwechsel von Prasteron führt unter anderem zur Bildung von Östrogenen. Die folgenden Risiken wurden mit der systemischen Hormonersatztherapie (HET) in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Masse für Intrarosa, wobei die systemische Östrogenexposition innerhalb der normalen postmenopausalen Wert bleibt. Diese Risiken müssen jedoch bei längerer oder wiederholter Anwendung des Produkts berücksichtig werden.

Endometriumhyperplasie und -karzinom

• Östrogen ist ein Stoffwechselprodukt von Prasteron. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird das Risiko einer/eines Endometriumhyperplasie und -karzinoms erhöht, wenn exogene Östrogene über einen längeren Zeitraum hinweg angewendet werden. Inwieweit diese Beobachtung auch für Intrarosa gilt, ist nicht bekannt, da die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron bei der Anwendung von Intrarosa innerhalb der Spanne der physiologischen Normalwerte bei postmenopausalen Frauen liegen.
• Die Langzeitsicherheit für das Endometrium im Zusammenhang mit lokal-vaginal angewendetem Prasteron wurde nicht länger als ein Jahr untersucht. Wenn die Behandlung über diesen Zeitraum hinaus verlängert wird, ist es daher wichtig, die endometriale Sicherheit im Einklang mit den medizinischen Empfehlungen regelmässig zu kontrollieren.
• Treten während der Behandlung Blutungen oder «Spotting» auf, ist die Ursache zu ermitteln. Dieses Vorgehen kann eine endometriale Biopsie erforderlich machen, um eine bösartige Erkrankung des Endometriums auszuschliessen.
• Im Zusammenhang mit östrogenhaltigen Produkten zur vaginalen Anwendung, deren systemische Östrogenexposition innerhalb der postmenopausalen Norm liegt, wird eine zusätzliche Gestagen-Gabe nicht empfohlen. Dies ist auch der Fall bei Intrarosa.
• Die intravaginale Verabreichung von Prasteron wurde bei Frauen mit Endometriose nicht untersucht. Eine Stimulation allein durch Östrogene kann eine prämaligne oder maligne Transformation der restlichen Endometrioseherde verursachen. Daher wird angeraten, bei der Anwendung des Arzneimittels bei Frauen, die infolge einer Endometriose hysterektomiert wurden, Vorsichtsmassnahmen zu beachten, vor allem, wenn sie unter einer Restendometriose leiden.

Brustkrebs

Kontrollierte, randomisierte und epidemiologische Studien weisen auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen hin, die mehrere Jahre lang eine HET erhalten haben. In den meisten Fällen war das relative Risiko während einer Östrogen-Gestagen-Behandlung höher als bei einer Östrogen-Monotherapie. Dies gilt sowohl für die kontinuierliche Therapie als auch für die sequenzielle Therapie.

Erkenntnisse einer grossen Meta-Analyse von 51 epidemiologischen Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko schliessen, je länger die HET andauert; dieses Risiko nimmt nach Absetzen der Behandlung im Laufe der Zeit ab. Das relative Brustkrebsrisiko lag bei 1,35 (KI bei 95%: 1,21 – 1,49) bei Frauen, die mindestens 5 Jahre lang eine HET erhalten haben.

Die «Women's Health Initiative» (WHI), eine grossangelegte, prospektive, randomisierte und placebokontrollierte Studie, zeigte eine Zunahme der Häufigkeit von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die eine kombinierte HET mit Östrogenkonjugaten und Medroxyprogesteronacetat erhielten, im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und zwar nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahre (relatives Risiko: 1,24 [KI bei 95%: 1,02 – 1,50]). Im Gegensatz dazu stieg bei der Monotherapie das Risiko nicht an (relatives Risiko: 0,77 [KI bei 95%: 0,59 – 1,01]).

Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, hat ebenfalls gezeigt, dass das Risiko bei kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapien grösser ist (relatives Risiko 2,00 [KI bei 95%: 1,88 – 2,12]), während das relative Risiko bei Östrogen-Monotherapien 1,30 betrug (KI bei 95%: 1,21 – 1,40). Das Risiko stieg bei allen Arten der HET mit der Anwendungsdauer und ging nach Beendigung der Behandlung zurück.

Es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko auch bei der intravaginalen Verabreichung von Prasteron besteht.

Bei allen Frauen muss der Arzt vor Beginn einer HET und später regelmässig eine Mammographie gemäss den medizinischen Empfehlungen durchführen. Die Frauen sollten jeden Monat selbst ihre Brust abtasten, wie es im Allgemeinen für Frauen dieser Altersklasse empfohlen wird. Die Patientinnen sind über die Art der Veränderungen an ihrer Brust zu informieren, die sie ihrem Arzt mitteilen müssen. Je nach Alter und anderen Risikofaktoren ist zudem eine Mammographie durchzuführen.

Intrarosa wurde an Frauen, die an Brustkrebs erkrankt sind oder waren, nicht untersucht.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien lassen auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms bei Frauen schliessen, die eine systemische HET anwenden. Dieses erhöhte Risiko wurde sowohl bei Östrogen-Monotherapien als auch bei kombinierten HET festgestellt. Während die meisten Studien zeigen, dass das Risiko nur bei einer Langzeitbehandlung steigt (d.h. nach mindestens fünf Jahren), wurde in einer 2015 veröffentlichten Meta-Analyse (zu insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Behandlungsdauer festgestellt.

In der WHI-Untersuchung (eine prospektive, randomisierte und placebo-kontrollierte Studie) zeigte sich eine statistisch nicht signifikante Erhöhung des Risikos (RR 1,41; KI bei 95%: 0,75 – 2,66).

Da Ovarialkarzinome wesentlich seltener auftreten als Brustkrebs, ist der Anstieg des absoluten Risikos bei Frauen, die sich einer HET unterziehen oder bis vor kurzem unterzogen haben, gering.

Anomale Ergebnisse im PAP-Abstrich

Fälle von anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die ASCUS oder einer niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion (LSIL) entsprechen, wurden bei Frauen berichtet, die Intrarosa erhielten.

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Eine HET darf nicht begonnen werden, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen. Was diese Krankheiten anbelangt, haben grossangelegte klinische Tests gezeigt, dass HET weder in der Primärprevention (WHI-Test) noch in der Sekundärprävention (HERS-II-Test) von klinischem Interesse sind. Im WHI-Test wurde ein leicht erhöhtes Risiko für koronare Kardiopathien bei Frauen über 60 Jahren festgestellt, die sich einer kombinierten Östrogen-Gestagen-HET unterzogen haben.

Bei hysterektomierten Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko festgestellt.

Ischämischer Schlaganfall

In einer Teilgruppe der WHI-Studie erhielten 10 739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren eine Monotherapie auf der Basis konjugierter equiner Östrogene (0,625 mg / tägl.), d.h. ein Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6,8 Jahre. Bei der HET wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko ermittelt (relatives Risiko: 1,39; KI bei 95%: 1,10 - 1,77). Dieses erhöhte Risiko trat nach dem ersten Behandlungsjahr auf und bestand auch während der weiteren Behandlung fort.

Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit, die nach der Menopause verstrichen ist. Da das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, eng mit dem Alter verbunden ist, steigt das absolute Schlaganfallrisiko bei Frauen, die sich einer HET unterziehen, mit zunehmendem Alter.

Venöse Thromboembolie

Systemische HET sind mit einem erhöhten Risiko verbunden, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, d.h. eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HET wahrscheinlicher als zu einem späteren Zeitpunkt.

In der WHI-Studie war das Risiko einer VTE bei den Frauen, die täglich mit konjugierten equinen Östrogenen behandelt wurden, gegenüber den Frauen im Placebo-Arm erhöht. Diese Tendenz zeigte sich auch in den Gruppen, in denen die Frauen mit einer Östrogen-Monotherapie behandelt wurden.

In diesem Fall betrug das relative Risiko einer tiefen Beinvenenthrombose bei 1,47 (KI bei 95%: 0,87-2,47) und das einer Lungenembolie bei 1,34 (KI bei 95%: 0,70-2,55). Bei den Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten, lag die Prävalenz bei 30 VTE/10000 Frauenjahre gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.

Bei den Nicht-Anwenderinnen liegt die Anzahl der VTE-Fälle über einen Zeitraum von 5 Jahren schätzungsweise bei 3/1000 Frauen in der Altersklasse zwischen 50 und 59 Jahren und bei 8/1000 Frauen in der Altersklasse zwischen 60 und 69 Jahren. Unter den gesunden Frauen, die über 5 Jahre eine Hormonersatztherapie erhielten, wurden unter 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche VTE-Fälle in der Altersklasse zwischen 50 und 59 Jahren und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle in der Altersklasse zwischen 60 und 69 Jahren festgestellt.

Die Behandlung muss abgesetzt werden, wenn erste Anzeichen einer VTE auftreten oder wenn ein Verdacht auf thromboembolische Erkrankungen besteht. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie erste Anzeichen einer VTE bemerken (z.B. Schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen in der Brust, Atemnot). Patientinnen, die ein erhöhtes Thromboserisiko aufweisen, sind engmaschig zu überwachen. Falls möglich sind andere Therapien in Betracht zu ziehen.

Bei Frauen, die mit chronischen Gerinnungshemmern behandelt werden, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HET sorgfältig abzuwägen.

Zu den bekannten VTE-Risiken zählen die persönliche oder familiäre Anamnese, die Einnahme von Östrogenen, Adipositas (BMI >30 kg/m²), Rauchen, bösartige Erkrankungen sowie systemischer Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko einer venösen Thromboembolie steigt auch mit zunehmendem Alter. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Krampfadern und VTE ist umstritten.

Das VTE-Risiko steigt vorübergehend bei längerem Bewegungsmangel sowie nach einer schweren Verletzung oder einem schweren chirurgischen Eingriff. Wie bei allen postoperativen Patientinnen müssen prophylaktische Massnahmen in Erwägung gezogen werden, um eine VTE nach der Operation zu verhindern. Wenn auf einen bevorstehenden chirurgischen Eingriff eine längere Ruhigstellung folgen soll, wird empfohlen, die HET 4 bis 6 Wochen vor der Operation zu unterbrechen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin wieder vollständig mobil ist.

Bei Patientinnen mit anamnestisch bekannten wiederholten spontanen Fehlgeburten ist die Ursache zu ermitteln, um eine genetisch bedingte Thrombophilie-Neigung auszuschliessen, da eine HET bei Frauen mit dieser Diagnose kontraindiziert ist.

Demenz

Zu einer möglichen positiven Wirkung einer HET auf die kognitiven Funktionen liegen keine Daten vor.

In der WHI-Studie zeigte sich ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr eine systemische kombinierte HET erhielten (auf der Basis konjugierter equiner Östrogene und Medroxyprogesteronacetat). Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auf eine Population aus jüngeren Frauen nach der Menopause oder auf HET-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder anderen Verabreichungsformen extrapoliert werden können.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

• Östrogene können zu Flüssigkeitseinlagerungen führen. Daher sind Patientinnen mit Herz- oder Niereninsuffizienz engmaschig zu überwachen.
• Frauen mit bestehender Hypertriglyceridämie (oder entsprechender familiärer Anamnese) sind bei der Hormonersatztherapie mit Östrogenen eng zu betreuen, da es bei der Östrogentherapie in seltenen Fällen zu einer Zunahme der Trigylceride im Plasma kommt, die eine Bauchspeicheldrüsenentzündung hervorrufen kann.
• In den klinischen Studien werden gelegentliche Fälle von Hypertonie berichtet. Die Häufigkeit ist in beiden Gruppen gleich (6,5 mg Prasteron und Placebo).

Bei der Verwendung von Kondomen, eines Diaphragmas oder einer Portiokappe aus Latex ist auf die Einnahme von Intrarosa zu verzichten, da das Material durch das Präparat geschädigt werden kann.

Aufgrund des Schmelzens des als Trägersubstanz verwendeten Hartfetts sowie der zu erwartenden verstärkten Vaginalsekretion infolge der Behandlung kann es zu Fluor vaginalis kommen. Ein Abbruch der Behandlung ist jedoch nicht notwendig (siehe Abschnitt «Nebenwirkungen»).

Die gleichzeitige Durchführung einer systemischen Hormonersatztherapie (nur Östrogene oder Östrogene und Gestagene) und einer Behandlung mit Androgenen oder der vaginalen Verabreichung von Östrogenen wurde nicht untersucht. Infolgedessen wird davon abgeraten, Intrarosa gleichzeitig mit dieser Art von Arzneimitteln angewenden.

Da Intrarosa nur lokal in geringer Dosis verabreicht wird, sind klinisch relevante Interaktionen unwahrscheinlich. Der Östrogenstoffwechsel kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen mit induzierender Wirkung auf die Enzyme, die die Arzneimittel metabolisieren, insbesondere das Cytochrom P450 (CYP450), erhöht werden. Dabei handelt es sich vor allem um bestimmte Antikonvulsiva (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin) und bestimmte Arzneimittel gegen Infektionskrankheiten (z.B. Rifabutin, Rifampizin, Efavirenz, Nevirapin).

Auch wenn Ritanovir und Nelfinavir als starke CYP450-Hemmer bekannt sind, so verfügen sie doch über induzierende Eigenschaften, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen verabreicht werden. Pflanzliche Arzenimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können ebenfalls den Östrogen-Stoffwechsel anregen.

Schwangerschaft

Intrarosa ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht indiziert und bei Schwangeren kontraindiziert.

Zur Anwendung von Intrarosa bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Wenn während der Behandlung mit Intrarosa eine Schwangerschaft auftritt, sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden und die Patientin sollte einen Arzt aufsuchen.

Stillzeit

Intrarosa ist während der Stillzeit nicht indiziert. Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Prasteron in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf gestillte Säuglinge oder die Auswirkungen auf die Produktion von Meternelmilch. Es liegen keine Daten zu einem möglichen Übergang von Prasteron in die Muttermilch vor; es ist jedoch bekannt, dass die Muttermilch geringe Mengen an Östrogenen enthalten kann. Intrarosa sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, da dies die Milchproduktion verringern und die Qualität der Milch beeinträchtigen kann.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Angesichts des Verabreichungsmodus des Präparats ist jedoch kein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten.

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Fluor vaginalis. Dies ist auf das Schmelzen des als Trägersubstanz verwendeten Hartfetts sowie auf die zu erwartende verstärkte Vaginalsekretion aufgrund der Behandlung zurückzuführen.

Folgende Nebenwirkungen wurden in 6 klinischen Studien mit Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen an 1196 Frauen beobachtet.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtsschwankungen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust

Häufig: Fluor vaginalis, anomale Ergebnisse im PAP-Abstrich (vorwiegend ASCUS oder LSIL)

Gelegentlich: Zervix-/Uteruspolypen, Raumforderung in der Brust (gutartig)

Bei der Verabreichung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen wurden weitere Nebenwirkungen berichtet: Libidoschwankungen, wahrscheinliche Demenz (bei HET bei Frauen über 65 Jahren; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), venöse Thromboembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Verschlimmerung des Asthmas, Erkrankungen der Gallenblase, Chloasma, polymorphes Erythem, knotiges Erythem, vaskuläre Purpura, Vergrösserung der Uterus-Myome. Inwieweit diese Nebenwirkungen auch Intrarosa betreffen, ist nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Intrarosa ist für den intravaginalen Gebrauch bestimmt. Daher ist eine Überdosierung unwahrscheinlich. Kommt es dennoch zu einer Überdosierung, wird eine Symptombehandlung durchgeführt.

ATC-Code

G03XX01

Wirkungsmechanismus

Intrarosa enthält den Wirkstoff Prasteron, d.h. Dehydroepiandrosteron (DHEA), das mit dem körpereigenen humanen DHEA biochemisch und biologisch identisch ist. DHEA ist ein Vorläufersteroid, das für sich allein genommen inaktiv ist und in den Zellen in Östrogene und Androgene umgewandelt wird.

Die positiven Wirkungen auf die Symptome und Anzeichen der vulvären und vaginalen Atrophie entstehen durch die Aktivierung der vaginalen Östrogen- und Androgenrezeptoren. Es wurden eine durch Östrogen vermittelte Erhöhung der Anzahl der oberflächlichen und Intermediärzellen und eine Verminderung der Anzahl der Parabasalzellen in der Vaginalschleimhaut festgestellt. Darüber hinaus fand eine Verminderung des pH-Werts in der Vagina hin zum Normalbereich statt, was das Wachstum der normalen Bakterienflora begünstigt.

Pharmakodynamische Sicherheit

Fälle von anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die atypischen squamösen Zellen unbestimmter Signifikanz (ASCUS) oder einer niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion (LSIL) entsprechen, wurden bei 1,8% der Frauen, die 52 Wochen lang mit Intrarosa behandet wurden, beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die endometriale Sicherheit des Präparats wurde in diesem Test ebenfalls untersucht. Bei den 389 Endometriumbiopsien, die nach 52-wöchiger Behandlung mit Intrarosa entnommen und am Ende der Studie ausgewertet wurden, konnten keine histologische Anomalien festgestellt werden.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden Wirksamkeitsdaten im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Pivot-Studien generiert; diese wurden an postmenopausalen Frauen im Alter von 40 bis 80 Jahren mit vulvärer und vaginaler Atrophie (VVA) durchgeführt. An dieser Studie nahmen auch Patientinnen teil, die eine Dyspareunie als am meisten belastendes Symptom nannten. Dieser Test enthielt vier co-primäre Bewertungskriterien: die Entwicklung gegenüber den Referenzwerten des vaginalen pH-Werts, des prozentualen Anteils an Parabasalzellen, des prozentualen Anteils an Oberflächenzellen und des Dyspareunie-Scores. Nach 12-wöchiger täglicher Behandlung mit einem Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen (n = 81 in Studie 1 und n = 325 in Studie 2) wurden in beiden Studien im Vergleich zur Placebo-Behandlung (n = 77 in Studie 1 und n = 157 in Studie 2) signifikante Verbesserungen der 4 co-primären Endpunkte sowie für das Symptom der «Scheidentrockenheit» (Sekundärkriterium) im Vergleich zu Placebo gezeigt.

Bei einer offenen Langzeitstudie über 52 Wochen an 530 Patientinnen konnte die Wirksamkeit von Intrarosa zudem über die gesamte Behandlungsdauer hinweg aufrechterhalten werden.

Absorption

Vaginal angewendetes Prasteron ist ein inaktiver Vorläufer, der in die Vaginalzellen eindringt und, abhängig von der Konzentration der in jedem Zelltyp exprimierten Enzyme, intrazellulär in kleine zellspezifische Mengen von Östrogenen und Androgenen umgewandelt wird.

Nach intravaginaler Verabreichung wirkt Prasteron vor allem lokal. Für die Metabolite wurde jedoch ein gewisser Anstieg der systemischen Exposition beobachtet. Die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron blieben jedoch im Normalbereich für postmenopausale Frauen. Nach Verabreichung einer Dosis von 6,5 mg/tägl. über sieben Tage zeigten sich folgende C_max und AUC-Werte: DHEA: 4,42 (+/- 1,49) ng/ml und 56,17 (+/- 28,27) ng*h/ml; Estradiol: 5,04 (+/- 2,68) ng/ml und 96,93 (+/- 52,06) ng*h/ml; Testosteron: 0,15 (+/- 0,05) ng/ml und 2,79 (+/- 0,94) ng*h/ml.

Distribution

Lediglich 4% der DHEA-Gesamtkonzentration bestehen aus freien Steroiden, während es sich bei 90% der Konzentration um Albuminverbindungen handelt. Der Rest bindet sich mit geringer Affinität an SHBG. Das Verteilungsvolumen beträgt 17 bis 34 Liter.

Es ist nicht bekannt, ob Prasteron die Plazentaschranke überwindet oder in die Muttermilch übergeht.

Metabolismus

Exogenes Prasteron wird auf dieselbe Weise verstoffwechselt wie endogenes DHEA.

Elimination

DHEA wird im Wesentlichen in Form von Metaboliten und Konjugaten über den Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Prasteron bei pädiatrischen oder geriatrischen Patientinnen sowie bei Frauen mit einer Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht gesondert untersucht. Bekannt ist jedoch, dass der Östrogen- und Androgenstoffwechsel bei einer Beeinträchtigung der Leberfunktion verlangsamt ist.

Sicherheitspharmakologie

In den präklinischen Studien zur pharmakologischen Sicherheit und den Studien zur allgemeinen Toxizität nach wiederholter Verabreichung zeigten sich keine Anzeichen einer systemischen Unverträglichkeit oder klinisch signifikanter Wirkungen, mit Ausnahme der Folgen der pharmakologischen Wirkung des Wirkstoffs, von Prasteron und seinen beiden Metaboliten (Testosteron und Estradiol), die im Tierversuch karzinogen wirken.

Mutagenität

Prasteron wirkte in einer Standardreihe von In-vitro- und In-vivo-Studien nicht mutagen oder klastogen.

Karzinogenität/Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, z.B. die biochemischen Leberparameter, die Schilddrüsenparameter, die Nieren- und Nebennierenfunktion, die Plasmarate der Proteine zur Bindung und Spaltung von Lipiden sowie die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Gerinnung und der Fibrinolyse. Inwieweit dies auch für Intrarosa gilt, ist nicht bekannt, da die Serumkonzentrationen von DHEA, Estradiol und Testosteron bei der Anwendung von Intrarosa innerhalb der Spanne der physiologischen Normalwerte bei postmenopausalen Frauen liegen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel ist vor dem Datum hinter dem Vermerk «EXP» auf der Schachtel aufzubrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalverpackung lichtgeschützt und bei Temperaturen unter 30 °C aufbewahren. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Das Prasteron-Vaginalzäpfchen ist mithilfe eines Applikators oder mit dem Finger in die Vagina einzuführen.

Das Vaginalzäpfchen ist so weit wie möglich ohne Druck in die Vagina einzuführen, ohne dass es Unannehmlichkeiten bereitet.

Wird es mit einem Applikator eingeführt, sind folgende Schritte zu beachten:

1. Vor der Anwendung wird der Applikator aktiviert (indem der Kolben nach hinten gezogen wird).
2. Das flache Ende des Zäpfchens wird in das offene Ende des aktivierten Applikators gelegt.
3. Der Applikator ist so weit wie möglich ohne Druck in die Vagina einzuführen, ohne dass er Unannehmlichkeiten bereitet.
4. Der Applikatorkolben wird gedrückt, um das Vaginalzäpfchen einzuführen.
5. Der Applikator wird dann herausgezogen und auseinandergenommen, die beiden Teile werden 30 Sekunden lang unter fliessendem Wasser abgespült und dann mit einem Papiertuch abgetrocknet, bevor sie wieder zusammengesetzt werden. Der Applikator ist an einem sauberen Ort bis zur nächsten Anwendung aufzubewahren.
6. Alle Applikatoren (aus LDPE und 1% Farbstoff (Titanoxid)) sind nach einer Woche der Anwendung zu entsorgen (zwei zusätzliche Applikatoren sind im Lieferumfang enthalten).

67323 (Swissmedic).

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE).

Mai 2020.