Perindopril Amlodipine Indapamide Zentiva Tabl 8mg/5mg/2.5mg 90 pcs

Wirkstoffe

Tert-Butylamini perindoprilum/Amlodipinum (ut Amlodipini besilas)/Indapamidum.

Hilfsstoffe

Cellulosum microcristallinum (E460), Calcii hydrogenophosphas (E341), Ferri oxidum rubrum (E172), Carmellosum natricum conexum (E468), Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas (E470b).

Eine Tablette zu 4 mg/5 mg/1,25 mg enthält 0,63 mg Natrium.

Eine Tablette zu 4 mg/10 mg/1,25 mg enthält 1,26 mg Natrium.

Eine Tablette zu 8 mg/5 mg/2,5 mg enthält 1,26 mg Natrium.

Eine Tablette zu 8 mg/10 mg/2,5 mg enthält 1,26 mg Natrium.

Tabletten zu 4 mg/5 mg/1,25 mg

Eine Tablette enthält 4 mg Perindopril-tert-butylamin (entsprechend 3,338 mg Perindopril), 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat) und 1,25 mg Indapamid.

Die runde Tablette ist dunkelrosa und marmoriert, mit Prägung «4 1.25 5» auf einer Seite.

Tabletten zu 4 mg/10 mg/1,25 mg

Eine Tablette enthält 4 mg Perindopril-tert-butylamin (entsprechend 3,338 mg Perindopril), 10 mg Amlodipin (als 13,870 mg Amlodipinbesilat) und 1,25 mg Indapamid.

Die runde Tablette ist hellrosa und marmoriert, mit Prägung «4 1.25 10» auf einer Seite.

Tabletten zu 8 mg/5 mg/2,5 mg

Eine Tablette enthält 8 mg Perindopril-tert-butylamin (entsprechend 6,676 mg Perindopril), 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat) und 2,5 mg Indapamid.

Die runde Tablette ist rosa und marmoriert, mit Prägung «8 2.5 5» auf einer Seite.

Tabletten zu 8 mg/10 mg/2,5 mg

Eine Tablette enthält 8 mg Perindopril-tert-butylamin (entsprechend 6,676 mg Perindopril), 10 mg Amlodipin (als 13,870 mg Amlodipinbesilat) und 2,5 mg Indapamid.

Die runde Tablette ist dunkelrosa und marmoriert, mit Prägung «8 2.5 10» auf einer Seite.

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva ist indiziert als Substitutionstherapie zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit gleichzeitig in denselben Dosierungen eingenommener Kombination von Perindopril/Indapamid und Amlodipin bereits eingestellt ist.

Eine Tablette Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor der Mahlzeit einzunehmen.

Die Fixkombination ist als Initialbehandlung nicht geeignet.

Wenn eine Dosierungsänderung erforderlich ist, kann die Dosis von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva modifiziert oder eine individuelle Anpassung der freien Kombination in Betracht gezogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)

Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberinsuffizienz muss Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva mit Vorsicht angewendet werden, da für diese Patienten noch keine Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vorliegen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva kann angewendet werden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen.

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) sind Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert.

Die übliche medizinische Überwachung muss eine regelmässige Kontrolle von Kreatinin und Kalium beinhalten.

Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Ausscheidung von Perindoprilat ist bei älteren Patienten verringert (siehe «Pharmakokinetik»). Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Perindopril/Indapamid/Amlodipin

• Dialysepatienten,
• Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz,
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min),
• Moderate Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) für Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva, welches Perindopril und Indapamid in Dosen von 8 mg respektive 2,5 mg enthält (Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2,5 mg),
• Gleichzeitige Anwendung eines Aliskiren-haltigen Arzneimittels bei Patienten, die an Diabetes oder an Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1,73 m²) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»),
• Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern - darunter Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»),
• Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf, der einen Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringt (siehe «Interaktionen»),
• Beidseitige relevante Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Perindopril

• Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder einem anderen ACE-Hemmer,
• Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers,
• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
• Schwangerschaft,
• Stillzeit.

Indapamid

• Überempfindlichkeit gegenüber Indapamid oder anderen Sulfonamiden,
• Hepatische Enzephalopathie,
• Schwere Leberinsuffizienz,
• Hypokaliämie,
• Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Amlodipin

• Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin oder Dihydropyridin-Derivaten,
• Schwere Hypotonie,
• Schock, einschliesslich kardiogener Schock,
• Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z.B. hochgradige Aortenstenose),
• Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva

• Überempfindlichkeit gegenüber einem der unter «Zusammensetzung» erwähnten Hilfsstoffe.

Alle Kontraindikationen für die Einzelkomponenten gelten auch für die Fixkombination von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva.

Alle nachfolgend aufgeführten Warnhinweise für die Einzelkomponenten gelten auch für die Fixkombination Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva.

Besondere Warnhinweise

Lithium

Perindopril/Indapamid

Die gleichzeitige Anwendung der Kombination Perindopril/Indapamid zusammen mit Lithium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie

Perindopril

Bei Patienten unter ACE-Hemmertherapie wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Komplikationsfaktoren kommt es selten zu einer Neutropenie. Perindopril muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infekte, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Blutbildes (Leukozytenzahl) angeraten und die Patienten müssen instruiert werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B.: Halsschmerzen, Fieber).

Überempfindlichkeit/Angioödem

Perindopril

Selten wurde bei Patienten unter Therapie mit einem ACE-Hemmer, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beobachtet. Dies kann zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril sofort abgesetzt werden und der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter Überwachung bleiben. Bei ausschliesslicher Lokalisation im Gesicht und auf den Lippen verschwindet das Ödem normalerweise ohne Behandlung; Antihistaminika können jedoch zur Linderung der Symptome angewendet werden. Angioödem in Verbindung mit laryngealem Ödem kann tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann die subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder das Freimachen der Atemwege beinhalten.

Bei schwarzen Patienten wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.

Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das unabhängig von der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, können unter ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Angioödeme aufweisen (siehe «Kontraindikationen»).

Selten sind bei Patienten, welche mit ACE-Hemmern behandelt werden, intestinale Angioödeme beobachtet worden. Bei diesen Patienten traten abdominale Schmerzen auf (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und die C-1 Esterasespiegel waren normal. Die Diagnose wurde durch Methoden wie Abdomen-CT, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme müssen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Abdominalschmerzen auftreten, in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des Neprilysins (neutrale Endopeptidase, NEP) kann auch das Risiko für ein Angioödem erhöhen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

ACE-Hemmer – darunter Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.

Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva und der Einnahme der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden.

Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und der Einnahme der letzten Dosis von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung

Perindopril

Bei Patienten unter Therapie mit einem ACE-Hemmer wurden während der Desensibilisierungsbehandlung gegen Hymenopterengift (z.B.: Bienen, Wespen) einzelne Fälle von länger anhaltenden, lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen gemeldet. ACE-Hemmer müssen bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungsbehandlung mit Vorsicht angewendet werden und bei jenen, die eine Immuntherapie mit Hymenopterengift erhalten, ganz vermieden werden. Allerdings konnten diese Reaktionen bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor einer solchen Therapie abgesetzt wurde.

Anaphylaktische Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)

Perindopril

Selten erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Hämodialyse-Patienten

Perindopril

Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B.: AN 69®) erhielten und begleitend mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Bei diesen Patienten muss der Gebrauch eines anderen Dialysemembran-Typs oder die Anwendung von antihypertensiven Mitteln einer anderen Wirkstoffklasse in Betracht gezogen werden.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze

Perindopril

Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika oder mit Kaliumsalzen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Perindopril

Während der Schwangerschaft darf nicht mit einer ACE-Hemmer-Behandlung begonnen werden. Sofern die Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Perindopril

Siehe «Interaktionen».

Hepatische Enzephalopathie

Indapamid

Im Falle eines Leberschadens und insbesondere bei Elektrolyt-Ungleichgewicht können Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika eine hepatische Enzephalopathie auslösen, die zum hepatischen Koma führen kann. Wenn dies auftritt muss die Verabreichung von Diuretika unverzüglich abgebrochen werden.

Photosensibilität

Indapamid

Fälle von Photosensibilität durch Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika wurden gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die Gabe eines Diuretikums als unerlässlich erachtet wird, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlung ausgesetzten Körperpartien zu schützen.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Nierenfunktion

Perindopril/Indapamid

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min nicht empfohlen. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen.

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) ist die Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva, das Perindopril und Indapamid in einer Dosis von 8 mg respektive 2,5 mg enthält (z.B.: Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2,5 mg und 8 mg/10 mg/2,5 mg), kontraindiziert.

Bei bestimmten hypertonen Patienten ohne vorbestehende offensichtliche Nierenschädigung, bei welchen Blutuntersuchungen eine funktionelle Niereninsuffizienz anzeigen, sollte die Behandlung unterbrochen und entweder mit niedriger Dosis oder mit nur einer der Komponenten wieder aufgenommen werden.

Bei diesen Patienten sollte die übliche ärztliche Überwachung eine regelmässige Kreatinin- und Kaliumkontrolle beinhalten, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Niereninsuffizienz wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer zugrunde liegenden Nierenerkrankung mit Nierenarterienstenose beobachtet.

Die Anwendung des Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere generell nicht empfohlen.

Perindopril

Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (in Fällen von Herzinsuffizienz, Wasser- und Elektrolytmangel, usw.):

Bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, mit Nierenarterienstenose, mit kongestiver Herzinsuffizienz oder mit von Ödemen und Aszites begleiteter Zirrhose ist eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten, vor allem bei starkem Wasser- und Natriummangel (strikte kochsalzarme Diät oder längere Diuretikabehandlung).

Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer kann daher, insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Behandlungswochen, einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder einen Anstieg des Kreatininblutspiegels hervorrufen, der auf eine funktionelle Niereninsuffizienz hinweist. Gelegentlich kann dies akut auftreten, jedoch selten und kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten.

In diesen Fällen muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen könnte ein starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt bzw. einem zerebrovaskulären Ereignis führen.

Indapamid

Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika sind nur voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininblutspiegel tiefer als 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l für Erwachsene).

Bei älteren Patienten soll der Kreatininwert im Blut in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Die Hypovolämie als Folge des Wasser- und Natriumverlusts durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Dies kann zu einer Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut führen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine nachteiligen Konsequenzen, kann jedoch eine bereits bestehende Niereninsuffizienz verschlechtern.

Amlodipin

Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Die Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz.

Die Wirkung der Kombination Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva wurde nicht bei Nierenfunktionsstörung getestet. Bei einer Niereninsuffizienz sollten für die Dosen von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva jene der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme beachtet werden.

Hypotonie und Wasser- und Natriummangel

Perindopril/Indapamid

Liegt ein vorbestehender Natriummangel vor, besteht das Risiko einer plötzlichen Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Deshalb sollte eine systematische Untersuchung auf klinische Anzeichen eines Wasser- und Elektrolytmangels durchgeführt werden, welcher bei einer interkurrenten Episode von Durchfall oder Erbrechen auftreten kann. Bei solchen Patienten muss eine regelmässige Kontrolle der Plasmaelektrolyte erfolgen.

Eine ausgeprägte Hypotonie kann eine intravenöse Infusion von isotonischer Kochsalzlösung erforderlich machen.

Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Behandlung. Nach der Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Blutvolumens und arteriellen Blutdrucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einer der Komponenten wieder aufgenommen werden.

Indapamid

Jede Diuretikatherapie kann ein Absinken des Natriumspiegels hervorrufen, was möglicherweise schwerwiegende Folgen haben kann. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Überprüfung äusserst wichtig. Die Überprüfung muss bei älteren Patienten und bei Zirrhosepatienten häufiger erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).

Hyponatriämie begleitet mit Hypovolämie kann zu einer Dehydration und orthostatische Hypotonie führen. Gleichzeitiger Verlust von Chlor Ionen kann zu einer sekundäre metabolische kompensatorische Alkalose führen: die Inzidenz und der Schweregrad von diesem Ereignis sind niedrig.

Kaliumspiegel

Perindopril/Indapamid

Die Kombination von Indapamid mit Perindopril und Amlodipin kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen anderen antihypertensiven Arzneimitteln, welche ein Diuretikum beinhalten, muss eine regelmässige Überwachung der Kaliumblutspiegel erfolgen.

Perindopril

Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Serumkaliums hervorrufen (z.B.: Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSAID, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder auch Co-Trimoxazol ebenfalls bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Indapamid

Kaliummangel mit Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika dar. Hypokaliämie kann Muskelstörungen verursachen. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Risiko des Auftretens niedriger Kaliumspiegel (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Hochrisikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfacher Medikation, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Herzglykoside und das Risiko von Rhythmusstörungen.

Patienten mit einem langen QT-Intervall, sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Hypokaliämie wie auch Bradykardie wirken als begünstigende Faktoren für das Auftreten von schweren Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsade-de-pointes welche tödlich sein können.

In allen Fällen sind häufigere Untersuchungen der Kaliumspiegel erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels muss während der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.

Sollte eine Hypokaliämie festgestellt werden, ist eine Korrektur erforderlich.

Kalziumspiegel

Indapamid

Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika können die Kalziumausscheidung im Harn vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumblutspiegels führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann in Verbindung mit einem undiagnostizierten Hyperparathyreoidismus stehen. In diesem Fall muss die Behandlung abgesetzt werden, bevor die Nebenschilddrüsenfunktion untersucht wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Renovaskuläre Hypertonie

Perindopril

Die adäquate Behandlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist die Revaskularisation.

Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere besteht bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung mit Diuretika kann zu diesem Risiko beitragen. Ein Verlust der Nierenfunktion kann selbst bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit geringfügigen Veränderungen des Serumkreatinins vorkommen.

Primärer Hyperaldosteronismus

Perindopril

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Behandlungen an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Aus diesem Grund wird dieses Medikament bei derartigen Patienten nicht empfohlen.

Husten

Perindopril

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Persistenz sowie Abklingen nach Beendigung der Behandlung ist für ihn charakteristisch. Eine iatrogene Ätiologie sollte im Falle dieses Symptoms in Betracht gezogen werden. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers weiterhin bevorzugt wird, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Atherosklerose

Perindopril

Das Risiko einer Hypotonie besteht bei allen Patienten, jedoch ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, indem die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen wird.

Hypertensive Krise

Amlodipin

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht bestätigt.

Herzinsuffizienz

Amlodipin

Patienten mit Herzinsuffizienz müssen mit Vorsicht behandelt werden.

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der Amlodipingruppe höher als in der Placebogruppe. Kalziumantagonisten, darunter auch Amlodipin, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Perindopril

ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Auswurfsystems vorsichtig angewendet werden.

Sonstige Risikopopulationen

Perindopril

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) oder bei insulinabhängigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämie-Tendenz), muss der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung und mit reduzierter Anfangsdosis erfolgen. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden: Der ACE-Hemmer wird dem Betablocker hinzugefügt.

Diabetiker

Perindopril

Die Blutzuckerspiegel müssen bei Diabetikern unter Behandlung mit oralen antidiabetischen Medikamenten oder Insulin streng überwacht werden, insbesondere während des ersten Monats der ACE-Hemmer-Behandlung.

Indapamid

Bei Diabetikern ist die Überwachung des Blutzuckerspiegels wichtig, vor allem bei einer Hypokaliämie.

Ethnische Unterschiede

Perindopril

Wie andere ACE-Hemmer ist Perindopril offensichtlich weniger antihypertensiv wirksam bei schwarzen Patienten als bei anderen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel in der schwarzen Population.

Chirurgischer Eingriff/Anästhesie

Perindopril

ACE-Hemmer können im Falle einer Anästhesie eine Hypotonie hervorrufen, besonders wenn das verabreichte Anästhetikum ein Wirkstoff mit hypotensivem Potenzial ist.

Es wird deshalb empfohlen, die Behandlung mit langwirkenden ACE-Hemmern wie Perindopril wenn möglich einen Tag vor der Operation abzusetzen.

Leberinsuffizienz

Perindopril

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter hepatischer Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmertherapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine geeignete medizinische Überwachung muss eingeleitet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Amlodipin

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosierungsempfehlungen liegen jedoch nicht vor. Deshalb sollte Amlodipin zu Beginn in der niedrigsten wirksamen Dosis und sowohl bei Behandlungsbeginn als auch bei Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können eine langsame Dosissteigerung und sorgfältige Überwachung notwendig sein.

Die Wirkung der Kombination Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva wurde nicht bei Leberfunktionsstörung getestet. Unter Berücksichtigung der Wirkung jeder einzelnen Komponente dieser Kombination ist Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert und muss bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis moderater Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.

Harnsäure

Indapamid

Die Tendenz zu Gichtanfällen kann bei hyperurikämischen Patienten erhöht sein.

Ältere Patienten

Perindopril/Amlodipin

Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel müssen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die Initialdosis wird anschliessend entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Wasser- und Elektrolytmangel, um das plötzliche Auftreten einer Hypotonie zu vermeiden.

Bei älteren Patienten sollte eine Erhöhung der Amlodipindosis mit Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Sportler

Sportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff (Indapamid) enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Testergebnissen führen kann.

Aderhaut-Erguss, akute Myopie und akutes sekundäres Winkelschlussglaukom

Sulfonamide oder Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion verursachen, die zu einem Aderhaut-Erguss mit Gesichtsfelddefekt, vorübergehender Kurzsichtigkeit und einem akuten sekundären Winkelblockglaukom führen kann. Die Symptome umfassen einen akuten Beginn einer verminderten Sehschärfe oder von Augenschmerzen und treten in der Regel innerhalb von Stunden bis wenigen Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Der erste Schritt besteht darin, die Behandlung so schnell wie möglich abzubrechen. Eine sofortige medikamentöse Behandlung oder Operation kann erforderlich sein, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms kann eine Allergie gegen Sulfonamide oder Penicillin in der Anamnese gehören.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren

Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten, NSAR, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus, Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie.

Gleichzeitiger Gebrauch ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»)

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen:

Gleichzeitiger Gebrauch, welcher berücksichtigt werden soll:

Aufgrund des ACE-Hemmers ist die Anwendung dieser Kombination während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft

Perindopril: Erstes Trimenon

Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu.

Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgesetzt werden und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Perindopril: Zweites und Drittes Trimenon

Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons kann beim Fetus Nierenschäden und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fetus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei solchen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Bei den Müttern wurde ein Oligohydramnion festgestellt, wahrscheinlich zurückzuführen auf die reduzierte Nierenfunktion des Fetus. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen und den Kaliumblutspiegel und den Blutdruck kontrollieren. Falls erforderlich, werden entsprechende Massnahmen ergriffen, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.

In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Indapamid

Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen und Diuretika sind unter keinen Umständen zur Behandlung physiologischer (und deshalb keiner Therapie bedürftigen) Schwangerschaftsödeme einzusetzen. Diuretika können nämlich eine fetoplazentäre Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Hypotrophie herbeiführen.

Dennoch bleiben Diuretika in der Behandlung kardial, hepatisch und renal bedingter Ödeme bei schwangeren Frauen ein sehr wichtiges Element.

Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziden im dritten Schwangerschaftstrimenons kann das mütterliche Plasmavolumen wie auch den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Daraus kann eine fetoplazentare Ischämie hervorgerufen werden und eine Verzögerung des intrauterinen Wachstums resultieren. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine teratogenen Wirkungen bewiesen, aber eine geringe Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Amlodipin

Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin in der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht erwiesen.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Perindopril

Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor. In tierexperimentellen Studien (Ratten) wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Indapamid

Indapamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:

• Verringerung oder auch Verhinderung der Milchsekretion
• unerwünschte Wirkungen, insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel)
• Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Risiko für Kernikterus beim Neugeborenen und Risiko für Allergie.

Amlodipin

Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der vom Säugling aufgenommene Anteil der mütterlichen Dosis wurde auf 3-7% Interquartilbereich und maximal 15% geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin auf Säuglinge ist unbekannt.

Fertilität

Perindopril

In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Indapamid

In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Indapamid keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Amlodipin

Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Perindopril und Indapamid haben keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen aufgrund von niedrigem Blutdruck können bei manchen Patienten auftreten.

Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Falls die behandelten Patienten an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann Ihre Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.

Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Es wird deshalb Vorsicht empfohlen, besonders zu Therapiebeginn.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Perindopril, Indapamid und Amlodipin, separat angegeben, waren: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Parästhesie, Vertigo, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Diplopie, Tinnitus, Palpitationen, Flush, Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen), Husten, Dyspnoe, gastrointestinale Störungen (abdominale Schmerzen, Verstopfung, Durchfall, Geschmacksstörungen, Übelkeit, Dyspepsie, Erbrechen), Störungen der Darmpassage, Pruritus, Hautausschlag, makulopapulöse Eruption, Muskelspasmen, Knöchelschwellungen, Asthenie, Ödem und Müdigkeit.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter der Behandlung mit Perindopril, Indapamid oder Amlodipin beobachtet und sind in folgende Häufigkeitskategorien eingeteilt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Anzeichen und Symptome

Bei einer Überdosierung der Kombination Perindopril/Indapamid ist die wahrscheinlichste unerwünschte Wirkung eine Hypotonie, die manchmal verbunden sein kann mit Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen und Oligurie bis hin zu Anurie (hypovolämisch bedingt). Störungen des Elektrolythaushaltes (Hyponatriämie, Hypokaliämie) können auftreten.

Für Amlodipin sind die Erfahrungen hinsichtlich beabsichtigter Überdosierung beim Menschen begrenzt.

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu einer Reflextachykardie führen kann. Es wurde über ausgeprägte und wahrscheinlich prolongierte systemische Hypotonie, die bis hin zu einem Schock mit Todesfolge führen kann, berichtet.

Behandlung

Die ersten Massnahmen umfassen eine rasche Entfernung des/der eingenommenen Produkte/s durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle und danach die Wiederherstellung des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts in einem dafür spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.

Eine starke Hypotonie kann behandelt werden, indem der Patient in Rückenlage gebracht und der Kopf tiefer gelagert wird. Wenn notwendig, soll eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung verabreicht oder eine andere Methode zur volämischen Expansion angewendet werden.

Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Eine durch eine Amlodipinüberdosierung verursachte klinisch relevante Hypotonie erfordert aktive herz- und kreislaufstützende Massnahmen sowie eine engmaschige Überwachung der kardialen und respiratorischen Funktion, Hochlagerung der Arme und Beine und die Überwachung des Blutvolumens und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung von Gefässtonus und arteriellem Blutdruck kann ein Vasokonstriktor verwendet werden, sofern keine Kontraindikation für dessen Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Kalziumglukonat kann bei der Aufhebung der Effekte der Kalziumkanalblockade von Nutzen sein.

In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden verringerte die Gabe von Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate von Amlodipin.

Da Amlodipin sehr stark an Proteine gebunden wird, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht erfolgversprechend.

ATC-Code

C09BX01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril, Diuretika und Amlodipin

Wirkungsmechanismus

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva ist eine Kombination aus drei Antihypertensiva mit sich ergänzenden Mechanismen zur Regulierung des arteriellen Blutdrucks bei Patienten mit Hypertonie. Perindopril ist ein ACE-Hemmer, Indapamid ein Chlorosulfamoyl-Diuretikum und Amlodipin ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ. Die pharmakologischen Eigenschaften von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme. Ausserdem erzeugt die Kombination von Perindopril/Indapamid eine additive Synergie des antihypertensiven Effekts der beiden Komponenten.

Perindopril

Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), welches Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.

Daraus resultiert:

• eine Verminderung der Aldosteronsekretion
• eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkopplung mehr ausübt
• ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit bevorzugter Wirkung auf Muskel- und Nierengefässe, ohne dass bei chronischer Behandlung eine Wasser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie auftritt.

Die antihypertensive Wirkung von Perindopril tritt auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen auf.

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.

Perindopril reduziert die Herzarbeit:

• durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, wahrscheinlich verursacht durch eine Veränderung des Prostaglandin-Metabolismus: Verringerung der Vorlast
• durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast

Studien, welche bei Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt wurden, haben Folgendes gezeigt:

• einen Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks
• eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands
• eine Steigerung des Herzauswurfvolumens und eine Verbesserung des Herzindex
• eine Steigerung des regionalen Blutflusses im Muskel

Auch die Belastungstests zeigten Verbesserungen.

Indapamid

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit der Gruppe der Thiaziddiuretika verwandt. Indapamid hemmt die Natriumrückresorption im kortikalen Verdünnungssegment. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chloriden im Urin und in geringerem Umfang die Ausscheidung von Kalium und Magnesium, was zu einer verstärkten Diurese und einer antihypertensiven Wirkung führt.

Amlodipin

Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefässmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumantagonist).

Pharmakodynamik

Perindopril

Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die antihypertensive Wirkung erreicht 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme ihr Maximum und bleibt während mindestens 24 Stunden bestehen.

Die Restblockierung des AC-Enzyms nach 24 Stunden ist hoch: Sie liegt ungefähr bei 80%.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb 1 Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.

Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt.

Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der grossen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen des arteriellen Systems und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.
Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie.

Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert ausserdem das bei alleiniger Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokaliämierisiko.

Indapamid

Indapamid als Monotherapie hat eine antihypertensive, während 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.

Die antihypertensive Wirkung ist proportional zur Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefässwiderstands.

Es reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Wenn bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika eine gewisse Dosis überschritten wird, erreicht die antihypertensive Wirkung ein Plateau, wobei die Nebenwirkungen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung erfolglos ist, darf die Dosis nicht erhöht werden.

Ausserdem wurde bei hypertensiven Patienten kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid:

• keine Wirkung auf den Fettstoffwechsel hat: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin.
• keine Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel hat, selbst bei hypertensiven Patienten mit Diabetes mellitus.

Amlodipin

Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris lindert, ist noch nicht vollständig geklärt, aber Amlodipin reduziert die totale Ischämiebelastung durch folgende zwei Wirkungen:

• Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Sofern die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
• Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin auch eine Dilatation der wichtigsten koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).

Bei Hypertoniepatienten bewirkt die einmal tägliche Gabe im Liegen und im Stehen eine klinisch signifikante Senkung des arteriellen Blutdrucks, die 24 Stunden anhält. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit einer akuten Hypotonie zu rechnen.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.

Klinische Wirksamkeit

Perindopril/Indapamid

Bei hypertensiven Patienten übt die Kombination Perindopril/Indapamid unabhängig vom Alter im Liegen und im Stehen eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung auf den diastolischen und systolischen arteriellen Blutdruck aus. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe zu einer synergistischen antihypertensiven Wirkung.

PICXEL, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie bewertete mittels Echokardiographie die Wirkung der Perindopril/Indapamid-Kombination bei linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) gegenüber einer Enalapril-Monotherapie.

In der PICXEL-Studie wurden Hypertoniepatienten mit einer LVH (definiert als linksventrikulärer Massenindex (LVMI) >120 g/m² bei Männern und >100 g/m² bei Frauen) für eine einjährige Behandlung in 2 Gruppen randomisiert: 2 mg Perindopril Tert-Butylamin/0,625 mg Indapamid oder 10 mg Enalapril, einmal täglich. Die Dosis konnte in Abhängigkeit der Blutdruckkontrolle erhöht werden bis 8 mg Perindopril Tert-Butylamin und 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril einmal täglich. Nur 34% der Patienten wurden weiterhin mit Perindopril Tert-Butylamin 2 mg/Indapamid 0,625 mg behandelt (versus 20% mit Enalapril 10 mg).

Innerhalb der randomisierten Gesamtpopulation kam es am Ende der Behandlung zu einer signifikanten Abnahme des LVMI in der Perindopril/Indapamid-Gruppe (-10,1 g/m²) gegenüber der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m²). Der Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der LVMI-Änderung betrug -8,3 g/m²(95%-KI (-11,5,-5,0), p <0,0001).

Eine grössere Wirkung auf den LVMI wurde mit der Dosierung 8 mg Perindopril Tert-Butylamin/2,5 mg Indapamid erzielt.

Hinsichtlich des arteriellen Blutdrucks betrug der geschätzte Mittelwert der Differenz zwischen den 2 Gruppen in der randomisierten Population -5,8 mmHg (95%-KI (-7,9, -3,7), p <0,0001) für den systolischen Blutdruck bzw. -2,3 mmHg (95%-KI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck zu Gunsten der Perindopril/Indapamid-Gruppe.

Perindopril/Amlodipin/Indapamid

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril, Amlodipin und Indapamid verändert deren pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zur separaten Verabreichung nicht.

Absorption

Perindopril

Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert und die Spitzenkonzentration innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.

Indapamid

Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.

Die Spitzenplasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Produktes erreicht.

Amlodipin

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Distribution

Perindopril

Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an Angiotensin-konvertierende Enzyme, liegt bei 20%, sie ist aber konzentrationsabhängig.

Indapamid

Die Verteilung erfolgt über den ganzen Organismus; ausgehend von der Plasmakonzentration ergibt sich ein geschätztes apparentes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79%. Ausserdem fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (an die intraerythrozytäre Carboanhydrase).

Amlodipin

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.

Metabolismus

Perindopril

Perindopril ist eine Pro-Drug. Der aktive Metabolit Perindoprilat hat eine Bioverfügbarkeit von 27%. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.

Amlodipin

Amlodipin wird in der Leber intensiv zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt (Isoenzym Cytochrom-P450 (CYP) 3A4 (Hauptweg)).

Elimination

Perindopril

Perindopril wird über den Harn ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, so dass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.

Indapamid

Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.

Amlodipin

10% der Muttersubstanz und 60% der Metaboliten werden im Harn ausgeschieden. Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit variiert zwischen 35 und 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Steady-State-Konzentrationen werden nach einer Anwendungsdauer von 7 bis 8 Tagen erreicht.

Linearität/Nicht Linearität

Perindopril

Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Indapamid

Geschlecht: Die totale Indapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).

Leberfunktionsstörungen

Perindopril

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.

Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.

Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Indapamid

Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor.

Amlodipin

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40-60% erhöhten AUC führt.

Nierenfunktionsstörungen

Perindopril

Bei moderater oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist die Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 10 8 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 10 8 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Indapamid

Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der C_max-Wert von Indapamid.

Amlodipin

Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Ältere Patienten

Indapamid

Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten ist der Indapamidspiegel ca. 2,5-mal höher, wobei dieser Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und C_max) ist vergleichbar mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) bei einer Dosis von 1,25 mg Indapamid.

Amlodipin

Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance reduziert, was im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.

Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.

Es wurden keine präklinischen Studien mit der Fixkombination Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva durchgeführt.

Akute und Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Perindopril/Amlodipin

Eine Studie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde.

Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe «Dosierung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Perindopril

In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.

Indapamid

Die höchsten oral verabreichten Dosen (40- bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten bei verschiedenen Tierarten eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptvergiftungssymptome in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation, waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen.

In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Indapamid an Ratten und Hunden wurde die Toxizität in den Nieren und Nebennieren mit einem Sicherheitsspielraum in Bezug auf die therapeutische Dosis >300 beobachtet.

Perindopril/Indapamid

Die Toxizität der Perindopril/Indapamid-Kombination ist etwas höher als die der Einzelkomponenten. Bei Ratten scheinen die Nierenmanifestationen nicht potenziert zu werden. Jedoch ruft diese Kombination bei Hunden gastroenterale Toxizität und bei Ratten verstärkte maternotoxische Wirkungen hervor (im Vergleich zu Perindopril). Allerdings treten diese Wirkungen erst bei Dosierungen auf, die weit über den therapeutisch verwendeten Dosen liegen.

Amlodipin

Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die empfohlene klinische Maximaldosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Mutagenität

Perindopril, Indapamid sowie Amlodipin erwiesen sich als nicht mutagen.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Perindopril, Indapamid und Amlodipin weisen auf kein karzinogenes Potential.

Reproduktionstoxizität

Perindopril

Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

Indapamid

Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit Ausnahme einer ungenügenden Gewichtszunahme des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Keine teratogenen Effekte wurden beobachtet.

Amlodipin

Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

67958 (Swissmedic)

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Juni 2020.