DRETINE 21 tablets

Wirkstoffe

Drospirenonum, Ethinylestradiolum.

Hilfsstoffe

Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.

1 Tablette zu 3 mg Drospirenon und 0,03 mg Ethinylestradiol.

Hormonale Kontrazeption.

Bei der Entscheidung, Dretine 21 zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Einnahme von Dretine 21 mit jenem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CHC wie Dretine 21 sollten nur von einem Arzt, bzw. einer Ärztin, mit entsprechender Erfahrung verordnet werden, welche in der Lage sind, eine umfassende Aufklärung der Patientin über die Vor- und Nachteile sämtlicher verfügbarer Kontrazeptionsmethoden sowie neben einer allgemeinen auch eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen.

Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) erfolgen.

Die Tabletten sind in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge jeweils möglichst zur gleichen Tageszeit vorzugsweise mit Flüssigkeit einzunehmen. Es wird an 21 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Tablette eingenommen. Darauf folgt jeweils eine 7-tägige Einnahmepause, bevor die nächste Packung angefangen wird. Während der Einnahmepause kommt es üblicherweise zu einer Entzugsblutung, die normalerweise 2–3 Tage nach der letzten Einnahme beginnt und noch andauern kann, wenn bereits die nächste Packung angefangen wird (siehe dazu auch «Verhalten bei Blutungsunregelmässigkeiten»).

Beginn der Einnahme

Frauen, die im letzten Monat keine hormonalen Kontrazeptiva angewendet haben

Mit der Tabletten-Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1. Tag der Blutung) zu beginnen. Ein Beginn ist auch vom 2.–5. Tag möglich, wobei dann während der ersten 7 Tage der Einnahme im 1. Zyklus die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Methoden der Kontrazeption (z.B. Kondome, nicht jedoch die Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder die Temperaturmethode) empfohlen wird.

Wechsel von einem kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (CHC, einschliesslich Vaginalring oder transdermalem Patch)

Mit der Einnahme von Dretine 21 ist vorzugsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des bisherigen CHC (kombinierten hormonalen Kontrazeptivums), spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw. der Placebophase zu beginnen.

Im Falle eines transdermalen Patches oder eines Vaginalrings sollte mit der Einnahme von Dretine 21 am Tag der Entfernung des letzten Rings oder des letzten Patches begonnen werden, spätestens aber an jenem Tag, an welchem die nächste Anwendung des Patches bzw. des Vaginalrings fällig gewesen wäre.

Wechsel von einem Gestagen-Monopräparat (Minipille, Injektion, Implantat) oder von einem Gestagen-abgebenden Intrauterinsystem (IUS)

Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen, von einem Implantat bzw. Gestagen-abgebenden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sind während der ersten 7 Tage der Einnahme zusätzliche nicht-hormonale Methoden der Kontrazeption anzuwenden.

Nach einem Abort im 1. Trimenon

Mit der Einnahme von Dretine 21 kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Kontrazeptionsmassnahmen sind dann nicht erforderlich.

Nach einem Abort im 2. Trimenon oder einer Geburt

Bei der Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach einer Geburt bzw. nach einem Abort im 2. Trimenon (wieder) mit der Anwendung eines CHC wie Dretine 21 begonnen werden kann, ist zu berücksichtigen, dass postpartal das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse erhöht ist (während bis zu 12 Wochen; vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In jedem Fall sollte nach einer Geburt bzw. einem Abort im 2. Trimenon mit der Einnahme von Dretine 21 frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen.

Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.

Vorgehen bei vergessener Einnahme

Wird innerhalb von 12 Stunden bemerkt, dass die Einnahme der Tablette zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, muss die Tablette sofort eingenommen werden. Die folgenden Tabletten sind wieder zur gewohnten Tageszeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz wird dann nicht beeinträchtigt.

Wird die Einnahme mehr als 12 Stunden über den üblichen Zeitpunkt hinaus vergessen ist der Konzeptionsschutz möglicherweise reduziert.

Für die versäumte Einnahme gelten die folgenden Grundregeln:

1.Die 7-tägige Einnahmepause darf nicht verlängert werden.

2.Eine regelmässige Einnahme über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.

Daraus ergibt sich in Abhängigkeit von der Einnahmewoche folgendes Vorgehen:

1. Einnahmewoche

Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Tabletten einzunehmen sind. Die weiteren Tabletten sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Während der folgenden 7 Tage ist zusätzlich eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption anzuwenden. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft berücksichtigt werden. Je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies beim einnahmefreien Intervall liegt, desto grösser ist das Risiko einer Schwangerschaft.

2. Einnahmewoche

Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Tabletten einzunehmen sind. Die weiteren Tabletten sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Vorausgesetzt, dass an den 7 vorangegangenen Tagen eine regelmässige Einnahme erfolgte, ist keine zusätzliche kontrazeptive Massnahme erforderlich. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Tablette vergessen, sind während der nächsten 7 Tage zusätzlich nicht-hormonale Methoden der Kontrazeption anzuwenden.

3. Einnahmewoche

Es besteht wegen des bevorstehenden einnahmefreien Intervalls ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Einnahmemöglichkeiten befolgt und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nicht-hormonale Methode der Kontrazeption angewendet werden.

a.Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag 2 Tabletten einzunehmen sind. Die weiteren Tabletten sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die Tablette-Einnahme aus der nächsten Packung ist unmittelbar danach, d.h. ohne Einhaltung des einnahmefreien Intervalls, zu beginnen. Es ist unwahrscheinlich, dass vor Ende der 2. Packung eine Entzugsblutung auftritt, jedoch kann es gehäuft zu Schmier- bzw. Durchbruchsblutungen kommen.

Oder

b.Die Einnahme der Tablette aus der aktuellen Packung wird abgebrochen. Nach einem einnahmefreien Intervall von bis zu 7 Tagen (einschliesslich jener Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde) soll mit der nächsten Packung begonnen werden.

Sollte es im nächsten einnahmefreien Intervall zu keiner Entzugsblutung kommen, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

Im Falle von schweren gastrointestinalen Störungen – unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden.

Bei Erbrechen innerhalb von 3–4 Stunden nach der Einnahme sind die Grundregeln des Abschnitts «Vorgehen bei vergessener Einnahme» zu beachten. Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss die zusätzlich einzunehmende Tablette einer Reservepackung entnommen werden.

Verschieben der Menstruation

Hinausschieben der Menstruation (Verlängerung des Zyklus)

Die Einnahme ist ohne einnahmefreies Intervall aus der nächsten Packung fortzusetzen. Dabei kann die Menstruation so lange wie gewünscht (längstens bis zum Ende der zweiten Packung) hinausgezögert werden. Während dieser Zeit kann es zu Schmier- und Durchbruchsblutungen kommen. Die regelmässige Einnahme von Dretine 21 wird dann nach der üblichen 7-tägigen Pause fortgesetzt.

Vorverlegen der Menstruation

Der Beginn der Menstruation kann auf einen anderen Wochentag verschoben werden, indem das einnahmefreie Intervall beliebig verkürzt wird. Je kürzer das Intervall ist, desto unwahrscheinlicher kommt es zu einer Entzugsblutung bzw. desto häufiger treten während der Einnahme der nächsten Packung Schmier- und Durchbruchsblutungen auf (ähnlich wie beim Hinausschieben der Menstruation).

Verhalten bei Blutungsunregelmässigkeiten

Bei allen CHC kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmässigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchsblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Zyklen sinnvoll. Die Einnahme von Dretine 21 sollte fortgesetzt werden.

Persistieren die Blutungsunregelmässigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmässigen Zyklen auf, müssen auch nicht-hormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Demnach sind entsprechende diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung angezeigt. Diese Abklärungen können eine Kürettage einschliessen.

Die Entzugsblutung kann während des einnahmefreien Intervalls ausbleiben. Falls das CHC entsprechend den Dosierungsanweisungen angewendet wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das CHC allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss angewendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dretine 21 wurden an Frauen ab einem Alter ab 18 Jahren untersucht. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen.

Ältere Patientinnen

Dretine 21 ist nach der Menopause nicht indiziert.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Dretine 21 ist bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen kontraindiziert. Siehe auch im Kapitel «Kontraindikationen».

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Dretine 21 ist bei Frauen mit schwerer Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen kontraindiziert (siehe auch im Kapitel «Kontraindikationen»). Bei Frauen mit leichter bis mässiggradiger Niereninsuffizienz sind die Kaliumspiegel zu überwachen.

•Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

oVenöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie)

oVorliegen starker Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wie

▪hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie z.B. APC-Resistenz (einschliesslich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

oGleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;

•Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

oBestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult)

oVorliegen starker Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse wie

▪Diabetes mellitus mit Gefässkomplikationen

▪schwere arterielle Hypertonie

▪schwere Dyslipoproteinämie

▪Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen (auch in der Anamnese)

▪hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

oGleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind

•Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionsparameter bestehen

•Gleichzeitige Anwendung zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir (Arzneimittel zur Therapie der Hepatitis C). Frühestens 2 Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel kann wieder mit der Einnahme begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

•Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore

•Schwere Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen

•Bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind

•Ungeklärte vaginale Blutungen

•Vermutete oder bestehende Schwangerschaft

•Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Dretine 21.

Die Anwendung eines CHC erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (vgl. «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientin auf die Informationen zu venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen hinzuweisen, insbesondere auf die möglichen Symptome von VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»).

Der Nutzen einer Anwendung eines CHC, wie Dretine 21, sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken – unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren – abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Einnahme von Dretine 21 entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.

Medizinische Untersuchung

Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Anwendung eines CHC wie Dretine 21 soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben, sowie unter Beachtung der «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane (inkl. Zervixzytologie) und relevante Laboruntersuchungen ein.

Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.

Gründe für das sofortige Absetzen

Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Einnahme des CHC entscheiden wird:

•Erstmaliges Auftreten oder Exacerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;

•plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen;

•erste Anzeichen von thromboembolischen Ereignissen (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»);

•mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall oder Operation);

•klinisch relevanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung);

•Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus;

•starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung;

•schwere depressive Zustände;

•Schwangerschaft oder Verdacht auf Schwangerschaft.

Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)

Die Anwendung jedes CHC erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimittel, wie Dretine 21, können ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen.

Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:

•Das Risiko für VTE bei Einnahme von Dretine 21.

•Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?

•Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).

•Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden anwendungsfreien Intervall).

•Dretine 21 ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Dretine 21 einnimmt.

Ungefähr 2 von 10'000 Frauen, die kein CHC anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei der einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrundeliegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9-12 von 10'000 Frauen, die ein Drospirenon-haltiges CHC anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Dretine 21 ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit weiteren Risikofaktoren.

Über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose besteht kein Konsens.

Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.

Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)

Der Patientin ist anzuraten, bei Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Dretine 21 einnimmt.

•Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose können sein

oUnilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein;

oSpannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Gehen spürbar sind;

oÜberwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.

•Symptome einer Lungenembolie können sein

oPlötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz;

oplötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum;

oplötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann;

ostarke Benommenheit, Schwindel, oder Angstgefühl;

oTachykardie oder Arrhythmien.

Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.

Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)

Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Dretine 21 zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.

Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.

Risikofaktoren für ATE

Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Dretine 21 kontraindiziert.

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE

Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Dretine 21 einnimmt.

•Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein

oPlötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;

oplötzliche Verwirrtheit;

oundeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme;

oplötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

oplötzliche Gehstörungen;

oSchwindel;

oGleichgewichts- oder Koordinationsstörungen;

oplötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

oBewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

•Symptome eines Myokardinfarktes können sein

oSchmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;

oBeschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;

oVöllegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;

oSchwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel;

oextremes Schwäche-, oder Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;

oTachykardie oder Arrhythmien.

•Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein

oPlötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;

oakutes Abdomen.

Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen

Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.

Tumorerkrankungen

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (> 5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) der Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR= 1,24). Nach Absetzen des CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung, als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.

In seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Dretine 21 enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf intraabdominale Blutungen auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen miteinbezogen werden.

Depressive Störungen

Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s. a. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.

Anwenderinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Anwendung von Dretine 21 erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle ungewollter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz kann die Kaliumausscheidungskapazität limitiert sein. In einer klinischen Studie zeigte Drospirenon bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Niereninsuffizienz keinen Effekt auf die Serumkaliumkonzentration (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein theoretisches Hyperkaliämie-Risiko kann bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz und Frauen, deren Serumkaliumwerte vor der Behandlung im oberen Referenzbereich lagen oder die kaliumsparende Arzneimittel einnehmen, vermutet werden.

Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.

Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Die antimineralokortikoide Wirkung von Drospirenon wirkt dem durch Ethinylestradiol begünstigten Blutdruckanstieg, der bei normotensiven Frauen unter der Anwendung anderer CHC beobachtet werden kann, entgegen. Kommt es unter Anwendung eines CHC zu einer klinisch signifikanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.

Unter Anwendung von CHC wurde über eine reduzierte Glukosetoleranz berichtet. Diabetikerinnen sowie Frauen mit reduzierter Glukosetoleranz sollten daher während der Anwendung eines CHC, insbesondere während der ersten Monate, sorgfältig überwacht werden. Eine Anpassung der antidiabetischen Therapie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.

Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben.

Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen CHC abgesetzt werden.

Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Dretine 21 muss daher vor Beginn einer Therapie mit dieser Wirkstoffkombination abgesetzt werden. Unter der Voraussetzung, dass normale Leberwerte vorliegen, kann frühestens 2 Wochen, besser jedoch 4 Wochen nach dem Absetzen der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir wieder mit der Einnahme von Dretine 21 begonnen werden. Hierbei ist allerdings zu beachten, dass bei einem Intervall von weniger als 4 Wochen aufgrund der enzyminduzierenden Eigenschaften von Ritonavir die Wirksamkeit des CHC noch beeinträchtigt sein kann und daher zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden sollte (siehe Rubrik «Interaktionen/Enzyminduktoren»).

Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.

Bei Frauen mit hereditärem und/oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.

Die folgenden Erkrankungen können sowohl während einer Schwangerschaft als auch während der Anwendung eines CHC auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung eines CHC zu:

cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust. Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.

Bei prädisponierten Frauen kann die Anwendung von CHC gelegentlich ein Chloasma verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb keiner starken UV-Strahlung aussetzen.

Es soll darüber aufgeklärt werden, dass CHC keinen Schutz vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bieten.

Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anenzephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption für alle Frauen, welche schwanger werden möchten oder könnten, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0,4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.

Dretine 21 enthält 62 mg Laktose pro Tablette. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption, die eine laktosefreie Diät einhalten, sollten diese Menge beachten.

Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormonaler Kontrazeptiva

Enzyminduktoren

Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2-3 Wochen erreicht und kann während 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Frauen, welche kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden vorübergehend zusätzlich zum CHC eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über das Ende der aktuellen Packung des CHC hinaus fortgesetzt, sollte sofort die nächste Packung des CHC begonnen werden, also ohne Einhaltung des gewohnten anwendungsfreien Intervalls. Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein. Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.

Enzyminhibitoren

Starke und moderate CYP3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

In einer Mehrfachdosis-Studie mit einer Kombination von Drospirenon (3 mg/Tag) und Ethinylestradiol (0.02 mg/Tag) führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol zu einer Erhöhung, der AUC(0-24h) von Drospirenon auf das 2.68-Fache (90%KI: 2.44, 2.95) sowie jener von Ethinylestradiol auf das 1.40-Fache (90%KI: 1.31, 1.49).

Etoricoxib-Dosen von 60 bis 120 mg/Tag bewirkten bei gleichzeitiger Einnahme eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums mit 0.035 mg Ethinylestradiol eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol auf das 1.4- beziehungsweise auf das 1.6-Fache. Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist nicht bekannt.

Auch die HMG-CoA-Reduktasehemmer Atorvastatin und Rosuvastatin können die Plasmakonzentrationen der Sexualhormone erhöhen (jeweils etwa 20-30%ige Erhöhung der AUC von Östrogen- und Gestagenkomponente) und dadurch unter Umständen zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf

Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z.B. Geschlechtskrankheiten), deretwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann.

Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.

Sollte es unter der antibiotischen Therapie zu Durchfällen und/oder Erbrechen kommen, sind ausserdem die Angaben im Abschnitt «Verhalten bei gastrointestinalen Störungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu beachten.

Einfluss hormonaler Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen. Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen, oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide und orale Antikoagulantien. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.

In vitro zeigte Ethinylestradiol eine Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 und CYP2C8. In klinischen Studien führte die Anwendung eines Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptivums zu einer mässigen (z.B. Melatonin und Tizanidin) bzw. geringfügigen (z.B. Theophyllin) Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten sowie zu einer geringen oder fehlenden Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten (z.B. Midazolam).

In vitro zeigte Drospirenon eine schwache bis mässige Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Basierend auf den Befunden klinischer Interaktionsstudien mit Omeprazol, Simvastatin und Midazolam als Markersubstraten ist eine Interaktion von 3 mg Drospirenon mit dem Cytochrom-P-450-Metabolismus anderer Arzneimittel jedoch unwahrscheinlich.

Lamotrigin

Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.

Beginnt eine Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, neu mit der Einnahme von Dretine 21, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotrigin-Konzentration sollte zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann, wenn das hormonale Kontrazeptivum abgesetzt wird (sowie unter Umständen in den 7-tägigen Anwendungspausen).

Pharmakodynamische Interaktionen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Dretine 21 mit Arzneimitteln, welche die Serumkaliumkonzentrationen erhöhen, (Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, kaliumsparende Diuretika, Aldosteron-Antagonisten), sollten die Serumkaliumwerte überwacht werden. Jedoch konnte in Studien, welche die Interaktion von Drospirenon (kombiniert mit Estradiol) mit einem ACE-Hemmer oder NSAIDs (z.B. Indomethacin) evaluierten, keine klinisch relevanten oder statistisch signifikanten Unterschiede in den Serumkaliumkonzentrationen beobachtet werden.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Dretine 21 muss daher vor Beginn einer Therapie mit einer solchen antiviralen Kombination abgesetzt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Die Einnahme von Dretine 21 ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Einnahme eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen (siehe «Präklinische Daten»). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.

Stillzeit

Das Arzneimittel sollte in der Stillzeit nicht eingenommen werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Milch gemessen werden können. Wenn möglich sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

Zum postpartalen Risiko thromboembolischer Ereignisse bei der Mutter siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von CHC sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind insbesondere arterielle und venöse Thromboembolien.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei der Einnahme von Dretine 21 sind Übelkeit und Brustschmerzen. Diese treten bei >6% der Anwenderinnen auf.

Die Sicherheit von Dretine 21 wurde in klinischen Studien an insgesamt n= 4897 Frauen untersucht. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit zusammengefasst, welche in den klinischen Studien sowie während der Marktüberwachung beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind dabei definiert als häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: vaginale Candidose.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Angioödem).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtsveränderungen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Emotionale Labilität, Depression/depressive Verstimmung, Libidoveränderungen (überwiegend verminderte Libido).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Migräne, Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen

Selten: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Akne, Chloasma.

Nicht bekannt: Erythema nodosum, Erythema multiforme.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Spannungsgefühl oder Schmerzen in der Brust, Blutungsunregelmässigkeiten.

Gelegentlich: Vergrösserung der Brüste, Amenorrhö.

Selten: Galaktorrhoe.

Bei Anwenderinnen anderer CHC wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Ereignisse berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Harnwegsinfektionen, gesteigerter Appetit, Hypertriglyzeridämie, Veränderungen der Glucosetoleranz, Nervosität, Ängstlichkeit, Unruhe, Aggressivität, Schlafstörungen, Epilepsie, Otosklerose-bedingter Hörverlust, Hypertonie, Obstipation, Pankreatitis (insbesondere bei Frauen mit Hypertriglyzeridämie), Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Leberfunktionsstörungen, Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus, Lebertumoren, Porphyrie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Alopezie, Hirsutismus, Muskelkrämpfe, Unterleibsschmerzen, Dysmenorrhö, fibrozystische Veränderungen der Brust, Zervixdysplasie, Ovarialzysten, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Flüssigkeitsretention, Ödeme, Verschlechterung eines systemischen Lupus erythematodes oder einer Sydenham-Chorea.

Nicht in allen diesen Fällen ist ein Kausalzusammenhang mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva gesichert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es liegen keine Meldungen über schwerwiegende Folgen einer Überdosierung vor.

Symptome einer Überdosierung sind: Übelkeit, Erbrechen und vaginale Blutungen. Letztere können nach versehentlicher Einnahme des Präparates auch bei Mädchen vor der Menarche auftreten.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine allfällige Behandlung hat symptomatisch zu erfolgen.

ATC-Code

G03AA12

Wirkungsmechanismus

Dretine 21 enthält eine Kombination aus Ethinylestradiol und Drospirenon, einem Gestagen mit antiandrogener und antimineralokortikoider Wirkung. Drospirenon hat keinerlei androgene, östrogene, glukokortikoide oder antiglukokortikoide Wirkung. Es hemmt den durch Ethinylestradiol induzierten Anstieg des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) nicht. Unter Einbezug der antimineralokortikoiden und der antiandrogenen Eigenschaften zeigt Drospirenon ein biochemisches und pharmakologisches Profil, das jenem des natürlichen Progesterons gleicht.

Wie bei allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) beruht die kontrazeptive Wirkung von Dretine 21 auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.

Drospirenon hat antimineralokortikoide Aktivität und wirkt dadurch der Östrogen-bedingten Natriumretention entgegen. Die Behandlung mit Drospirenon zeigte jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Serumkaliumkonzentration.

Pharmakodynamik

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

In den klinischen Studien an 3912 Frauen, die Dretine 21 während bis zu maximal 26 Zyklen eingenommen hatten, lag der Pearl-Index (Methoden- und Einnahmefehler) bei 0,54. Die Schwangerschaften waren meist erklärt als Folge von Einnahmefehlern bzw. Resorptionsstörungen bei Erbrechen oder Diarrhö.

Drospirenon

Absorption

Drospirenon wird nach oraler Gabe rasch und fast vollständig resorbiert. Maximale Serumspiegel von 35 ng/ml werden etwa 1–2 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 76–85%. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, verglichen mit der Nüchtern-Einnahme, keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.

Distribution

Drospirenon wird zu 95–97% unspezifisch an Serumalbumin, jedoch nicht an SHBG (Steroidhormon-bindendes Globulin) oder CBG (Kortikoid-bindendes Globulin) gebunden. Nur 3–5% der Gesamtkonzentration im Serum liegen als freies Steroid vor. Das Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7–4,2 l/kg.

Steady-State-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Drospirenon wird nicht von den SHBG-Konzentrationen beeinflusst. Bei täglicher Einnahme steigen die Serumkonzentrationen auf das 2–3fache an, und das Steady-State wird in der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus erreicht.

Metabolismus

Drospirenon wird fast vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von Drospirenon, die durch die Öffnung des Lactonringes entsteht, und 4,5-Dihydrodrospirenon-3-sulfat, welches durch Reduktion und anschliessender Sulfatation entsteht. Drospirenon unterliegt auch einer CYP 3A4-katalisierten oxidativen Umwandlung.

Bei gleichzeitiger Gabe von Drospirenon und Ethinylestradiol wurde keine Interaktion festgestellt.

Elimination

Die Drospirenon-Serumspiegel nehmen biphasisch ab mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 31 Stunden.

Die metabolische Clearance beträgt 1,2–1,4 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden zu 54–58% mit den Fäces und zu 42–46% mit dem Urin ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt ca. 40 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Der Serumspiegel von Drospirenon im Fliessgleichgewicht bei Frauen mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] 50–80 ml/min) war vergleichbar mit jener bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min). Bei Frauen mit mässiggradiger Niereninsuffizienz (CLcr 30–50 ml/min) war der Drospirenon-Serumspiegel (AUC_0–24h) im Durchschnitt 37% höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit mässiggradiger Leberinsuffizienz ist die AUC von Drospirenon verdoppelt, die terminale Halbwertszeit um den Faktor 1,8 verlängert und die Clearance um 50% reduziert.

Ethnische Gruppen

Es fanden sich keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Drospirenon zwischen japanischen und kaukasischen Frauen.

Ethinylestradiol

Absorption

Ethinylestradiol wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumspiegel von ca. 54–100 pg/ml werden 1–2 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt infolge präsystemischer Metabolisierung (First-Pass-Effekt) im Durchschnitt etwa 45% (mit Variationen von 20–65%).

Distribution

Ethinylestradiol ist sehr stark, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden (ca. 98,5%) und induziert eine Zunahme der Serumkonzentrationen von SHBG. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 2,8–8,6 l/kg.

Steady-State-Bedingungen

Der Steady-State wird in der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus erreicht, wobei die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol um einen Faktor 1,4–2,1 zunehmen.

Metabolismus

Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber metabolisiert. In der Dünndarmschleimhaut wird es konjugiert und in der Leber durch Phase-I-Metabolismus (Hauptmetaboliten: 2-Hydroxyethinylestradiol und 2-Methoxyethinylestradiol) und Konjugation abgebaut. CYP 3A4 ist am Metabolismus beteiligt.

Ethinylestradiol und seine oxidativen Metaboliten werden hauptsächlich mit Glucuroniden und Sulfaten konjugiert.

Elimination

Die Ethinylestradiol-Serumspiegel sinken biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von 10–20 Stunden. Die totale Clearance beträgt ca. 2,3–7 ml/min/kg. Ethinylestradiol wird vollständig metabolisiert, seine Metaboliten werden mit dem Urin und der Galle im Verhältnis von 4:6 mit einer Halbwertszeit von ca. 24 Stunden eliminiert. Die Konjugate unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Daten zur Pharmakokinetik von Ethinylestradiol bei Frauen mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.

Es fanden sich keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ethinylestradiol zwischen japanischen und kaukasischen Frauen.

Präklinische Untersuchungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkarzinome nachgewiesen werden konnte, welches vorwiegend bei nicht an Leberzirrhose erkrankten und HBV und HCV negativen Frauen bei Langzeitgebrauch (>6 Jahre) beobachtet wurde.

Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt, welcher als Spezies-spezifisch erachtet wird; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Föten wurden beobachtet. Gestagenartige Substanzen zeigten im Tierexperiment einen embryoletalen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Föten. Die Übertragung dieser tierexperimentellen Resultate auf den Menschen ist umstritten.

Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Risiken beim Menschen siehe unter «Schwangerschaft/Stillzeit».

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Kontrazeptive Steroide können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen (z.B. des kortikosteroidbindenden Globulins) und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs. Drospirenon kann die Plasmareninspiegel und Plasmaaldosteronspiegel beeinflussen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

62385 (Swissmedic).

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

AUGUST 2019