TIBOLON Spirig HC Tabl 2.5 mg

Wirkstoffe

Tibolon.

Hilfsstoffe

Lactose Monohydrat 43.15 mg, Mannitol, Kartoffelstärke, Magnesiumstearat, Ascorbylpalmitat (E 304).

1 Tablette enthält 2,5 mg Tibolone

Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause (mindestens 1 Jahr zurückliegend).

Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.

Der Entscheidung über die Verschreibung von Tibolon Spirig HC sollte bei allen Frauen eine individuelle Untersuchung hinsichtlich des Gesamtrisikos vorangehen. Insbesondere bei über 60jährigen Frauen sollte das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Dosierung beträgt eine Tablette pro Tag.

Für alle Indikationen soll immer so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen für die einzelne Patientin das Risiko überwiegt.

Die Behandlung mit Tibolon Spirig HC darf nicht mit einem zusätzlichen Gestagen ergänzt werden.

Die Tabletten sollten mit etwas Wasser oder einer anderen Flüssigkeit eingenommen werden, nach Möglichkeit immer zum gleichen Zeitpunkt.

Beginn der Tibolon Spirig HC Einnahme

Die Behandlung mit Tibolon Spirig HC sollte frühestens 12 Monate nach der letzten natürlichen Menstruationsblutung beginnen. Bei einer früheren Einnahme von Tibolon Spirig HC können unregelmässige Blutungen oder Spotting häufiger auftreten. Im Falle einer Menopause infolge eines chirurgischen Eingriffs oder einer Chemotherapie kann die Behandlung mit Tibolon Spirig HC sofort beginnen.

Wechsel von einem anderen HRT-Präparat

Bei Frauen mit intaktem Uterus, die von einer Hormonsubstitution mit einem reinen Östrogen-Präparat auf Tibolon Spirig HC wechseln, sollte vor Beginn der Einnahme von Tibolon Spirig HC mittels eines Gestagen-Präparats eine Abbruchblutung eingeleitet werden. Beim Wechsel von einem sequentiellen HRT-Präparat sollte die Behandlung mit Tibolon Spirig HC direkt nach Beenden der Abbruchblutung begonnen werden. Der Wechsel von einem kombinierten HRT-Präparat zu Tibolon Spirig HC kann jederzeit stattfinden.

Vergessene Einnahme

Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte dies sobald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die letzte Einnahme liegt mehr als 12 Stunden zurück. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Geriatrische Population: Eine Anpassung der Dosis bei älteren Patientinnen ist nicht erforderlich.

Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz: Tibolon ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Pädiatrische Population: Tibolon hat keine Indikation in der pädiatrischen Population.

Tibolon Spirig HC sollte unter folgenden Umständen nicht eingenommen werden bzw. muss unverzüglich abgesetzt werden, wenn während der Einnahme folgende Situationen oder Erkrankungen auftreten:

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
• Bestehende oder Verdacht auf hormonabhängige Tumore (z.B. Endometriumkarzinome)
• Nicht behandelte Endometriumhyperplasie
• Ungeklärte vaginale Blutungen
• Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Angina pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke)
• Bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein C-, Protein S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte erhöht sind
• Porphyrie
• Schwangerschaft, Stillzeit
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe von Tibolon Spirig HC

Eine Behandlung postmenopausaler Symptome sollte nur begonnen werden, wenn dadurch die Lebensqualität beeinträchtigt ist.

Jeder Tibolon-Behandlung oder anderen Hormonersatztherapie sollte (unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise) eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (inkl. Beckenorgane und Mammae) vorangehen. Diese sind mindestens jährlich zu wiederholen. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen sowie im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchungen erneut überprüft werden. Es sollte immer die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Wenn Tibolon Spirig HC oder eine andere Behandlung für die postmenopausale Frau in Erwägung gezogen wird, sollte folgendes individuell beachtet werden: therapeutische Indikation, Akzeptanz von Vaginalblutungen, mögliche Stimmungsschwankungen oder Libido-Probleme, Wirkungen auf das Brustgewebe und andere Nutzen und Risiken.

Jede abnorme Vaginalblutung, unabhängig ob unter einer HRT auftretend oder ohne Hormontherapie, muss vor Beginn einer Tibolon Spirig HC-Therapie abgeklärt werden, insbesondere um maligne Ursachen auszuschliessen.

Gründe für das sofortige Absetzen der Therapie

Bei Auftreten einer Kontraindikation sowie bei folgenden Situationen sollte die Therapie abgebrochen werden:

• Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf
• Erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen oder wiederholte, ungewöhnlich starke Kopfschmerzen
• Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• Plötzliche Hörstörung
• Signifikanter Blutdruckanstieg
• Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion

Erkrankungen, die eine besondere Überwachung erfordern

Sollte eine der nachfolgenden Erkrankungen oder Risiken vorliegen oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgegangenen Hormontherapie verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen bei Einnahme von Tibolon Spirig HC wiederkehren oder sich verschlechtern können. Es handelt sich insbesondere um:

• Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Mammakarzinome bei Verwandten ersten Grades
• Endometriumhyperplasie in der Eigen- oder Familienanamnese (siehe unten)
• Leiomyome oder Endometriose
• Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• Hypertonie
• Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• Erkrankungen der Leber (z.B. Leberadenom) oder der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis)
• Systemischer Lupus erythematodes
• Epilepsie
• Asthma
• Otosklerose

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Sowohl randomisierte, kontrollierte als auch epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie danach jährlich eine Brustuntersuchung durch den Arzt/die Ärztin und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust erfolgen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte ggf. zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt/Ärztin unverzüglich mitteilen.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko RR 1,24 [95% CI 1,02-1,50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [0,95% CI 0,59-1,01]).

Die Million Women Study (MWS), eine nicht-randomisierte Kohortenstudie (Durchschnittsalter bei Eintritt in die Studie 55,9 Jahre) fand unter der Dosierung von 2,5 mg Tibolon ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. In dieser Studie erhielt eine Hälfte der Frauen vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die andere Hälfte wurde nie mit einer HRT behandelt. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie lag das relative Risiko bei 1,30 (95% CI 1,21-1,40) und für Tibolon bei 1,45 (95% CI 1,25-1,68). Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) konnte diese Resultate nicht bestätigen.

Bei Anwenderinnen von Tibolon muss bei einer Behandlungsdauer von 5 Jahren mit 3 (95% CI 0-6) zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen gerechnet werden.

In einer Placebo-kontrollierten Studie (LIBERATE Studie) an n=3148 Frauen (Durchschnittsalter 52,7 Jahre) mit positiver Brustkrebs-Anamnese war das Risiko von Rezidiven des Mammakarzinoms nach dreijähriger Beobachtungsdauer unter einer Behandlung mit Tibolon (2,5 mg/Tag) gegenüber Placebo signifikant erhöht (HR 1,40, 95% CI 1,14-1,70). Tibolon ist daher bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese kontraindiziert.

Endometriumhyperplasie und -karzinom

Unter einer Östrogen-Monotherapie ist bei Frauen mit intaktem Uterus das Risiko eines Endometriumkarzinoms höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es wurde gezeigt, dass das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe eines Endometriumkarzinoms gilt, durch Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung reduziert werden kann.

Ob die Riskoerhöhung für das Endometriumkarzinom auch für Tibolon zutrifft, ist bisher nicht abschliessend geklärt, die verfügbaren Daten aus klinischen Studien sind widersprüchlich. Epidemiologische Studien deuten jedoch darauf hin, dass auch unter Tibolon das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht sein könnte. Das Risiko für maligne Endometriumveränderungen steigt mit zunehmender Anwendungsdauer.

Die stärkste Risikoerhöhung fand sich in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie (LIFT Studie) an n=3519 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) ohne regelmässige Gebärmutter-Untersuchung. In dieser Studie wurden nach 2,9 Jahren in der Placebogruppe (n=1773) keinerlei Fälle von Endometriumskarzinom diagnostiziert im Vergleich zu 4 Fällen in der Tibolon-Gruppe (n=1746). Dies entspricht 0,8 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen, welche Tibolon über 1 Jahr angewendet haben.

Auch in der Million Women Study fand sich ein erhöhtes Risiko für Endometriumskarzinome bei Frauen, die Tibolon anwandten (RR 1,8, 95% CI 1,4-2,3), wobei das Risiko mit zunehmender Anwendungsdauer anstieg.

In der transvaginalen Sonographie erhöht Tibolon die endometriale Dichte.

Während der ersten Behandlungsmonate können Durchbruchsblutungen und Spotting auftreten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Frauen sollten aufgefordert werden, den Arzt/die Ärztin zu informieren, falls Durchbruchsblutungen oder Spotting auch noch nach sechsmonatiger Behandlungsdauer auftreten, im Laufe der Behandlung neu auftreten oder nach Abbruch der Behandlung noch anhalten. In solchen Fällen sollte eine gynäkologische Untersuchung zum Ausschluss maligner Veränderungen des Endometriums erfolgen (einschliesslich Endometriumbiopsie).

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer. In der Million Women Study war das Risiko eines Ovarialkarzinoms unter Tibolon jenem unter anderen HRT-Präparaten vergleichbar.

In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie (in die keine Patientinnen unter Tibolon eingeschlossen waren) fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1,41; 95%-KI 0,75-2,66).

Da Ovarialkarzinome sehr viele seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen. Auch eine epidemiologische Studie basierend auf der General Practice Research Database (GPRD) ergab keine Hinweise auf einen Schutz gegen Myokardinfarkte bei postmenopausalen Frauen, die Tibolon einnahmen.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo- kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 älteren Frauen (Alter bei Studienbeginn 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, (relatives Risiko 1,81 [95% CI 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahren: relatives Risiko 0,89; Menopause 10-19 Jahre: relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20: Jahre, relatives Risiko 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75-1,12]).

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 [95% CI 0,84-1,17]. Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).

Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (nebst Tibolon Spirig HC) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits bestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Ischämischer Schlaganfall

Tibolon erhöht das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls ab dem ersten Behandlungsjahr. Auch in der WHI-Studie war das zerebrovaskuläre Risiko sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1.31 [95% CI 1.02-1.68] als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]) erhöht.

Eine randomisierte, kontrollierte Studie an n=4506 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) fand nach 2,9 Jahren bei Frauen, die mit Tibolon 1,25 mg behandelt wurden (28/2249), ein 2,2fach erhöhtes Schlaganfall-Risiko gegenüber Frauen unter Placebo (13/2257). In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (80%) handelte es sich dabei um ischämische Ereignisse. Die Dosis von 2,5 mg Tibolon wurde in dieser Studie nicht untersucht.

Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter Tibolon (oder einer anderen HRT) mit zunehmendem Alter. Bei Frauen, die Tibolon während 5 Jahren anwenden, werden in der Altersgruppe 50-59 Jahre 4 zusätzliche Fälle pro 1000 Anwenderinnen erwartet, in der Altersgruppe 60-69 Jahre 13 zusätzliche Fälle pro 1000 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden wie tiefe Venenthrombose (VTE) oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 1.3 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten haben. Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 [95% CI 1,39-3,25]. Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis ist im ersten Jahr einer HRT am höchsten.

Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% CI 0,87-2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% CI 0,70-2,55].

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführen, wurden für die Altersgruppe 50-59 Jahre 2 bis 6 zusätzliche Fälle von VTE und für die Altersgruppe 60-69 Jahre 5 bis 15 zusätzliche Fälle von VTE pro 1000 Frauen geschätzt.

Bei Auftreten entsprechender Symptome (zum Beispiel schmerzhaftes Anschwellen eines Beines, plötzliche Schmerzen in der Brust, Atemnot) oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt und der Arzt bzw. die Ärztin aufgesucht werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollten sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden, und wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, schwere Adipositas (BMI >30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.

Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormon­substitutions­therapie in Betracht gezogen werden, bei geplanten Operationen 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren eine Thrombose hatten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind ausserdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein S- oder Protein C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist Tibolon kontraindiziert.

Bei Frauen, welche bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung von Tibolon notwendig.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogentherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.

Obschon noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Tibolon Spirig HC) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bzw. von der Ärztin bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.

Andere Erkrankungen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenerkrankungen sorgfältig überwacht werden.

Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.

Tibolon beeinflusst die Serumlipide. Basierend auf den Befunden von insgesamt 18 Studien fanden sich dabei folgende Effekte: Die Behandlung mit Tibolon resultierte in einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme des HDL-Cholesterins. Der HDL-Spiegel nahm nach zwei Jahren unter 0,625 mg um 14,5%, unter 1,25 mg um 16,7% und unter 2,5 mg um 21,8% ab. Gleichzeitig nahmen aber auch Gesamt­cholesterin, VLDL-Cholesterin, Triglyceride und Lipoprotein(a) ab, wobei hier keine klare Dosisabhängigkeit erkennbar war. Das LDL-Cholesterin blieb hingegen unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Resultate ist bisher nicht bekannt.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie (insbesondere familiäre Formen) müssen während der Einnahme von östrogenhaltigen oder anderen HRT-Präparaten engmaschig überwacht werden, da bei Vorliegen dieser Erkrankung in seltenen Fällen über einen sehr starken Anstieg der Triglyceride während einer Östrogentherapie berichtet wurde, der zu einer Pankreatitis führte.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol (EE)-haltiges Kontrazeptivum anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger eine klinisch relevante Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstieg auf über das Fünffache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden. Unter Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Die limitierten Fallzahlen erlauben es jedoch nicht, ein ähnliches Risiko wie bei EE auszuschliessen. Für Tibolon liegen keine entsprechenden Daten vor. Da der Mechanismus dieser Interaktion völlig unbekannt ist, kann jedoch bisher nicht beurteilt werden, ob Tibolon – aufgrund seiner östrogenartigen Wirkung – ebenfalls von dieser Interaktion betroffen sein könnte. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tibolon Spirig HC mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir wird daher zu entsprechender Vorsicht geraten.

Tibolon Spirig HC hat keine kontrazeptive Wirkung.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Gluocse-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.

Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Es liegen nur limitierte Daten betreffend pharmakokinetische Interaktionen mit Tibolon vor. Gemäss in vitro-Studien beeinflusst Tibolon die P450-Enzyme nur in sehr geringem Masse. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Tibolon ein klinisch relevanter Inhibitor der Cytochrome P450 ist.

In-vivo Studien haben jedoch gezeigt, dass Tibolon die Pharmakokinetik von Midazolam, welches durch CYP3A4 metabolisiert wird, in einem geringen Masse beeinflusst. Aus diesem Grund sind Wechselwirkungen mit anderen CYP3A4-Substraten möglich.

CYP3A4-induzierende Substanzen wie Barbiturate, Carbamazepin. Hydantoin und Rifampicin sowie pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Tibolon verstärken und so dessen therapeutische Wirkung beeinflussen. In der klinischen Praxis kann dies zu verminderter Wirksamkeit und/oder zu Änderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Da Tibolon zu einer Steigerung der fibrinolytischen Aktivität des Blutes führen kann (verringerte Fibrinogenspiegel; höhere AT III-, Plasminogen-, und fibrinolytische Aktivitätswerte), kann es die Wirkung von Antikoagulanzien verstärken.

Eine Interaktionsstudie hat gezeigt, dass Tibolon die Wirkung von Warfarin steigert. Frauen, die Tibolon Spirig HC einnehmen und gleichzeitig einer Antikoagulation bedürfen, sollen insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Tibolon Spirig HC-Einnahme entsprechend überwacht werden. Nötigenfalls sollte die Warfarin Dosis angepasst werden.

Es existieren keine Daten über die Anwendung von Tibolon bei Schwangeren. Es gibt Hinweise auf fötale Risiken beim Tier. Da das Risiko beim Menschen unbekannt ist, ist Tibolon Spirig HC in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Das Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden, da die Milchproduktion reduziert und die Qualität der Milch verändert sein kann.

Es wurde keine diesbezügliche Studie durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Tibolon Spirig HC einen Einfluss auf Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit hat.

Kontrollierte Studien

Die Sicherheit von Tibolon wurde in 21 Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In diesen Studien wurden 3476 Frauen mit Placebo und 4079 Frauen mit 1,25 mg oder 2,5 mg Tibolon pro Tag behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 2 Monaten bis zu 4,5 Jahren. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in diesen Studien sowie während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:

Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der PMS, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Migräne, Depression.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Sehstörungen (z.B. Verschwommensehen).

Herzerkrankungen

Selten: Schlaganfall.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen.

Nicht bekannt: Übelkeit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Leberfunktionsstörung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hypertrichose.

Gelegentlich: Akne.

Nicht bekannt: Hautausschlag, Pruritus, Seborrhoe.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Myalgien, Arthralgien.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Endometriumhypertrophie bzw. sonographische Verdickung des Endometriums, Brustschmerzen, genitaler Pruritus, Vaginitiden, genitale Candidiasis, vaginale Blutungen (auch Schmierblutungen), Unterleibsschmerzen, Veränderungen im Zervixabstrich (einschliesslich Dysplasie), Leukorrhoe, Vulvovaginitis.

Gelegentlich: Brustbeschwerden, Pilzinfektion, vaginale Mykosen, Mamillarschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Ödeme.

Von den genannten unerwünschten Wirkungen treten vaginale Blutungen bzw. Schmierblutungen, Bauchschmerzen und Spannungsgefühl in der Brust insbesondere während der ersten Behandlungsmonate auf und klingen anschliessend ab.

In Zusammenhang mit einer Östrogen-Monotherapie oder einer kombinierten HRT wurden ausserdem folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet:

Benigne und maligne Sexualhormon-abhängige Neoplasien, Gewichtsveränderungen, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Libidoveränderungen, Palpitationen, Blutdruckanstieg, venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Myokardinfarkt), Gallenblasenerkrankungen, cholestatischer Ikterus, Chloasma, Hirsutismus, Alopezie, Urtikaria, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Rückenschmerzen, Grössenzunahme uteriner Myome, Grössenzunahme der Brüste.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Bei Tieren ist die akute Toxizität von Tibolon sehr gering. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass es auch bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Tabletten nicht zu Vergiftungserscheinungen kommt. Im Falle einer akuten Überdosierung kann es zu Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen kommen. Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Sofern nötig, kann eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

ATC-Code

G03CX01

Wirkungsmechanismus

Nach oraler Verabreichung wird Tibolon rasch zu drei verschiedenen Verbindungen metabolisiert, die zum pharmakologischen Profil von Tibolon beitragen. Zwei dieser Metaboliten (3α-OH-Tibolon und 3β-OH-Tibolon) haben eine östrogenartige Wirkung während der dritte Metabolit (Δ⁴-Isomer von Tibolon) gestagen- und androgenartige Wirkungen besitzt. Tibolon Spirig HC ersetzt den Verlust der Östrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen und lindert menopausale Symptome. Tibolon Spirig HC beugt dem auf die Menopause oder auf eine Ovarektomie folgenden Knochenverlust vor.

Pharmakodynamik

Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus»

Klinische Wirksamkeit

Linderung der östrogenmangelbedingten klimakterischen Beschwerden

• Eine Linderung der postmenopausalen Symptome tritt in der Regel in den ersten Wochen einer Behandlung auf.

Wirkungen auf das Endometrium und das Blutungsmuster

• Es gibt Berichte über Endometriumhyperplasien und Endometriumkarzinome bei Patientinnen, die mit Tibolon behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Eine Amenorrhoe wurde bei 88% der Frauen nach 12 Behandlungsmonaten mit Tibolon 2,5 mg beobachtet. Es wurde über Durchbruchblutungen und/oder Spotting bei 32,6% der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate und bei 11,6% der Frauen nach 11-12 Behandlungsmonaten berichtet.

Osteoporose-Prophylaxe

• Der Östrogenmangel nach der Menopause führt zu einer Steigerung des Knochen-Turnovers und zu einem Abbau der Knochenmasse. Der Schutz durch Tibolon scheint solange gewährleistet zu sein, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung einer HRT ist der Knochenabbau mit demjenigen nicht behandelter Frauen vergleichbar.
• Nach zweijähriger Behandlung mit Tibolon stieg die Knochendichte der Wirbelsäule (BMD) auf 2,6 ± 3,8%. Bei 76% der Frauen konnte die Knochendichte im Wirbelsäulenbereich erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie bestätigte diese Resultate. Tibolon (2,5 mg) wirkt auch auf die Knochendichte des Hüftknochens. In einer Studie konnte nach zwei Jahren ein Anstieg von 0,7 ± 3,9% am Schenkelhals und 1,7 ± 3,0% am ganzen Hüftknochen beobachtet werden. Im Hüftknochenbereich konnte bei 72,5% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie zeigte, dass der Anstieg nach zwei Jahren 1,3 ± 5,1% am Schenkelhals und 2,9 ± 3,4% am ganzen Hüftknochen betrug. Im Hüftknochenbereich konnte bei 84,7% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden.

Wirkung auf die Brust

• Klinische Studien haben gezeigt, dass die mammographische Dichte unter Tibolon im Vergleich zu Placebo nicht erhöht wird.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Tibolon schnell und weitgehend vollständig absorbiert.

Die Resorption wird nicht durch die Nahrung beeinflusst.

Distribution

Keine Angaben.

Metabolismus

Aufgrund schneller Metabolisierung sind die Plasmakonzentrationen von Tibolon sehr niedrig. Auch die Plasmaspiegel des Δ⁴-Isomer von Tibolon sind sehr niedrig. Deshalb können einige pharmakokinetische Parameter nicht bestimmt werden.

Die maximalen Plasmawerte des 3-α-OH- und des 3β-Metaboliten sind höher aber eine Akkumulation tritt nicht auf.

SD = single dose; MD = multiple dose

Elimination

Tibolon wird hauptsächlich in Form von konjugierten Metaboliten ausgeschieden (mehrheitlich in Form von Sulfaten). Tibolon selbst wird zu einem geringen Teil mit dem Urin, zum grössten Teil jedoch über die Galle und die Faeces ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Tibolon bei postmenopausalen Frauen zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters (45-55 Jahre versus 65-75 Jahre).

Nierenfunktionsstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter des Tibolons und seiner Metaboliten sind von der Nierenfunktion unabhängig.

Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Tibolon bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

In Tierstudien hatte Tibolon aufgrund der hormonalen Eigenschaften antifertile und embryotoxische Aktivitäten.

Bei Mäusen und Ratten war Tibolon nicht teratogen. Experimentelle Daten beim Kaninchen ergaben Hinweise auf Missbildungen. Die beobachteten Wirkungen in chronischen Toxizitätsstudien und Studien zur Karzinogenese bei Ratten und Mäusen sind auf die östrogenen Eigenschaften von Tibolon zurückzuführen. Tibolon wirkt in-vivo nicht genotoxisch. Die klinische Relevanz dieser Angaben ist nicht sicher.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.

Eine Behandlung mit Tibolon führt zu einer geringen Abnahme der Konzentrationen von Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) und Gesamt-T4. Die Gesamtkonzentration von T3 bleibt unverändert. Tibolon reduziert die Konzentration von Bindungsproteinen der Geschlechtshormone (SHBG), während die Spiegel des Cortisol-bindenden Globulins (CBG) und des zirkulierenden Cortisols nicht beeinflusst werden.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

68090 (Swissmedic)

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Mai 2017.