CEDUR retard Ret film tablet 400 mg

Wirkstoff: Bezafibratum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Weisse Filmtabletten zu 400 mg Bezafibrat.

Cedur retard ist als unterstützende Behandlung zusätzlich zu einer Diät und anderen nichtmedikamentösen Therapien (z.B. sportliche Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen angezeigt:

• Isolierte schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne tiefem HDL-Cholesterin.
• Gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.

Übliche Dosierung

1 Filmtablette Cedur Retard täglich unzerkaut, jeweils am Morgen oder Abend nach oder mit einer Mahlzeit mit genügend Flüssigkeit einnehmen.

Massnahmen zur günstigen Beeinflussung des Fettstoffwechsels wie Diät, Gewichtsreduktion, vermehrte körperliche Aktivität und ausreichende Behandlung gleichzeitig bestehender Stoffwechselerkrankungen (Diabetes mellitus u.a.) sollten während der Behandlung mit Cedur retard beibehalten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Nierenfunktionsstörungen

Bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion bis 1,5 mg/100 ml (135 µmol/l) Serumkreatinin oder ab einer Kreatinin-Clearance von 60 ml/Min. kann Cedur retard in der üblichen Dosierung angewendet werden. Bei Serumkreatininwerten über 1,5 mg/100 ml (135 µmol/l) oder bei einer Kreatinin-Clearance ≤60 ml/Min. ist Cedur Retard kontraindiziert.

Insbesondere bei älteren Patienten sollte zur Dosisfindung die Kreatinin-Clearance ermittelt werden.

Bei Erwachsenen kann die Kreatinin-Clearance unter Berücksichtigung des Serumkreatinins, des Körpergewichtes und des Alters nach folgender Gleichung (Cockroft und Gault) berechnet werden:

Kreatinin-Clearance (ml/Min.) = [(140–Alter [Jahre]) × (Körpergewicht in kg)] : [72 × Serumkreatinin (mg/dl)].

Zur Berechnung der Kreatinin-Clearance bei Frauen wird der anhand der Formel nach Cockroft und Gault ermittelte Wert mit dem Faktor 0,85 multipliziert.

Cedur retard ist bei Dialysepatienten kontraindiziert.

Die Dosis von Cedur retard sollte aufgrund der Nierenfunktion und einer genauen Nutzen-Risiko-Abwägung sorgfältig angepasst werden.

Bei älteren Patienten kommt es mit zunehmendem Alter zu einer physiologischen Verminderung der Nierenfunktion.

Die Dosierung von Cedur retard muss gemäss den in der oben stehenden Information angegebenen Werten für das Serumkreatinin und die Kreatinin-Clearance gewählt werden.

Cedur retard sollte bei betagten Patienten nicht verwendet werden, da die Kreatinin-Clearance nach dem 70. Altersjahr im Allgemeinen weniger als 60 ml/min beträgt.

Bei deutlicher Hypoalbuminämie (wie z.B. beim nephrotischen Syndrom) ist Cedur retard aufgrund seines hohen Wirkstoffgehaltes kontraindiziert.

Bei Kindern ist die Dosierung mit Bezafibrat nicht hinreichend untersucht.

Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)

Die Filmtabletten sollten unzerkaut und mit etwas Flüssigkeit nach oder mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Wirkung von Cedur retard ist im Einzelfall verschieden stark ausgeprägt. Um das gewünschte Behandlungsziel zu erreichen, ist eine langfristige, regelmässige Einnahme erforderlich. Wie bei jeder Langzeitbehandlung ist auch hier eine laufende Überwachung notwendig. Die Blutfettspiegel sind wiederholt und regelmässig zu kontrollieren, gleichzeitig soll auf mögliche Nebenwirkungen geachtet und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung überprüft werden.

Ist bei regelmässiger Einnahme nach etwa 3 Monaten keine eindeutige Lipidsenkung nachweisbar, sollen die Therapiemassnahmen überdacht und gegebenenfalls modifiziert werden.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Fibrate oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,

bekannte Photoallergie oder photoallergische Reaktionen gegen Fibrate,

Schwangerschaft und Stillzeit,

Lebererkrankungen (mit Ausnahme der Fettleber, die häufiges Begleitsyndrom der Hypertriglyzeridämie ist),

Gallenblasenerkrankungen mit und ohne Cholelithiasis (da die Möglichkeit einer Leberbeteiligung nicht ausgeschlossen werden kann).

Cedur retard ist kontraindiziert bei Serumkreatininwerten >1,5 mg/100 ml (>135 µmol/l) oder bei einer Kreatinin-Clearance ≤60 ml/Min. (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Cedur retard ist bei Dialysepatienten kontraindiziert.

Kombinationstherapie von Cedur retard mit HMG-CoA-Reduktasehemmern bei Patienten, die prädisponierende Faktoren für eine Myopathie aufweisen, z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, schwere Infektionen, Traumen, Operationen, Störungen des Hormon- oder Elektrolythaushalts.

Relative Kontraindikationen

Hypoalbuminämie (z.B. nephrotisches Syndrom).

Eingeschränkte Nierenfunktion. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz kann es zu einem akuten Nierenversagen kommen, wenn die Dosierungsempfehlungen aufgrund der gemessenen Werte für das Serumkreatinin und die Kreatinin-Clearance nicht strikte eingehalten werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Kindern sollte die Indikation für die Behandlung mit Cedur retard besonders streng gestellt werden.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktionen

Cedur retard kann die Wirkung der Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärken. Deshalb sollte zu Beginn einer Therapie mit Cedur retard die Antikoagulantien-Dosis um 30–50% reduziert und unter Kontrolle die Blutgerinnung neu eingestellt werden.

Östrogene können zu einem Anstieg der Lipidwerte führen. Daher sollte bei hyperlipämischen Patientinnen, die Östrogene oder östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, geprüft werden, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Hyperlipidämie handelt. Die Verordnung von Cedur retard muss hier im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cholestyramin und Cedur retard ist zwischen der Einnahme beider Medikamente ein Abstand von 2 Stunden einzuhalten, da die Resorption von Bezafibrat durch Cholestyramin beeinträchtigt wird.

Perhexilinhydrogenmaleat oder MAO-Hemmer dürfen nicht gleichzeitig mit Bezafibrat angewandt bzw. eingenommen werden.

In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten unter immunsuppresiver Therapie bei gleichzeitiger Anwendung von Fibrat-haltigen Arzneimitteln über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serumkreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und bei diesbezüglich bedeutsamen Veränderungen der Laborparameter Cedur retard abzusetzen.

Interaktionen zwischen Fibraten und HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) können je nach Kombination der verabreichten Arzneimittel hinsichtlich Art und Intensität variieren.

Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen diesen zwei Arzneimittelklassen kann in gewissen Fällen auch zu einem erhöhten Risiko von Myopathien (Rhabdomyolyse) beitragen.

Klinisch beobachtete Interaktionen

Die Wirkung von Sulfonylharnstoffen und Insulin kann durch Cedur retard verstärkt werden. Dies kann mit einer verbesserten Glukoseutilisation bei gleichzeitiger Insulineinsparung erklärt werden. Hypoglykämien wurden bisher nicht beobachtet.

Kontraindikation, zuverlässige Kontrazeption

Tierstudien haben unerwünschte Effekte von Clofibrat und seinen Derivaten (zu denen auch Bezafibrat gehört) auf den Fötus gezeigt, und es liegen keine kontrollierten Humanstudien vor. Cedur retard ist während der Schwangerschaft und in der Stillzeit vorsichtshalber kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und bis zu einer Woche danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Orale Kontrazeptiva

Östrogene können zu einem Anstieg der Lipidwerte führen. Daher sollte bei hyperlipämischen Patientinnen, die Östrogene oder östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, geprüft werden, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Hyperlipidämie handelt. Die Verordnung von Cedur retard muss hier im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Aufgrund möglicher Nebenwirkungen von Cedur retard (selten Schwindel) ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Das gesamte Sicherheitsprofil von Bezafibrat basiert auf Daten von klinischen Studien und Daten nach Markteinführung.

Insgesamt wurden 3581 Patienten in 48 klinischen Studien aufgenommen. Die während der klinischen Entwicklung und der anschliessenden Anwendung in der klinischen Praxis beobachteten Nebenwirkungen waren hauptsächlich Symptome gastrointestinaler Störungen, die im Allgemeinen nur vorübergehend auftraten und selten zum Absetzen des Arzneimittels führten. Myopathien (Rhabdomyolyse) wurden meist in Fällen beobachtet, in denen bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Dosis nicht herabgesetzt worden war, wenngleich auch Fälle von Myopathien bei normaler Nierenfunktion beobachtet wurden.

Häufigkeitsdefinition: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Folgende Nebenwirkungen wurden in den angegebenen Häufigkeiten beobachtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Abnahme des Hämatokrits

Sehr selten: Zunahme der Thrombozyten, Pancytopenie, Abfall der Leukozyten, der Thrombozyten und des Hämoglobins.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlafstörungen, Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen.

Selten: Periphere Neuropathie, Parästhesie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Interstitielle Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verdauungsstörungen.

Gelegentlich: Magendruck, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.

Selten: Pankreatitis.

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Veränderte alkalische Phosphatase, verringerte Gammaglutaryltransferase; parallel dazu konnte die alkalische Phosphatase als Indikator für die Patienten-Compliance verwendet werden. Cholestasis.

Sehr selten: Erhöhte Gammaglutaryltransferase, erhöhte Transaminasewerte, Cholelithiasis.

Unter der Bezafibrat-Therapie kann es zu Beginn zu einem vorübergehenden Anstieg des lithogenen Indexes, eines Indikators für das Gallensteinrisiko, kommen. Die damit verbundene erhöhte Cholesterinausscheidung ist Ausdruck einer Mobilisierung und Elimination von Cholesterin aus dem Körper. Unter Langzeittherapie mit Bezafibrat kann es zu einem Anstieg kommen, in Einzelfällen wurde die Entstehung von Gallensteinen unter Bezafibrat-Medikation beobachtet.

In weiteren Einzelfällen kam es zu einem nach Absetzen reversiblen Anstieg der Transaminasen, zu Hepatitis und zu Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, photosensitive Reaktion, Alopezie.

Sehr selten: Thrombozytopenische Purpura, Erythema exsudativum multiforme, Stevens Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase Muskelschwäche, Myopathien, Myalgien, Muskelkrämpfe.

Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Erhöhtes Serumkreatinin, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Vergiftungsbild: Nicht bekannt.

Therapie von Intoxikationen: Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt, gegebenenfalls symptomatische Behandlung. Bezafibrat ist nicht dialysierbar (Cuprophan-Filter).

ATC-Code: C10AB02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Bezafibrat senkt erhöhte Blutlipide (Triglyzeride und Cholesterin) durch Reduzierung der atherogenen Lipoproteine (VLDL und LDL) und erhöht die antiatherogenen Lipoproteine (HDL). Diese Wirkungen von Bezafibrat kommen durch verschiedene Mechanismen zustande: Bezafibrat vermindert im Tierversuch die Cholesterinsynthese durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Triglyzeridsynthese durch Hemmung der Acetyl-CoA-Carboxylase. Es beschleunigt den Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine und deren Elimination aus dem Serum durch Aktivierung der hepatischen und extrahepatischen Lipoproteinlipase sowie den Abbau von LDL durch Erhöhung der LDL-Rezeptoren-Aktivität.

Neben den Blutlipiden kann auch die Plasmaglucose durch Bezafibrat beeinflusst werden; bei Diabetikern mit nichtinsulinpflichtigem Diabetes mellitus konnte eine verbesserte Glucosetoleranz unter Bezafibrat beobachtet werden.

Bezafibrat verbessert auch die Blutfliesseigenschaften durch seine Wirkung auf thrombogene Faktoren: Senkung erhöhter Fibrinogenspiegel, Herabsetzung der Blutviskosität und der Thrombozytenaggregation.

Es gibt Belege, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen im Zusammenhang mit koronarer Herzkrankheit reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt in Bezug auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen vor.

Absorption

Bezafibrat wird nach oraler Gabe praktisch vollständig resorbiert. Nach einer Administration von 200 mg beim gesunden Probanden beträgt die maximale Plasmaspiegelkonzentration 8 mg/l nach 1–2 Std.

Distribution

Im menschlichen Serum liegt Bezafibrat zu 94–96% in proteingebundener Form vor, das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 17 l.

Metabolismus

Im Harn erschienen ungefähr 50% der verabreichten Dosis als unverändertes Bezafibrat und ca. 20% in Form von Glukuroniden. Unter den restlichen Metaboliten wurde Hydroxybezafibrat identifiziert.

Elimination

Beim Menschen wurden innerhalb von 48 Stunden nach Gabe von radioaktiv markiertem Bezafibrat 95% der Aktivität im Harn und 3% im Stuhl ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Bezafibrat beträgt 1–2 Stunden. Sie ist bei Bezafibrat als Cedur retard gegenüber der normalen Form nicht verändert. Die Retardierung ist ersichtlich an einem späteren und niedrigeren Konzentrationsmaximum und höheren Serumkonzentrationen während der Eliminationsphase. Die renale Clearance variiert von 3,4 bis 6,0 l/Std.

Eine Kumulation kann bei bestimmungsgemässem Gebrauch aufgrund der pharmakokinetischen Daten sowie der klinischen Erfahrung ausgeschlossen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten kommt es mit zunehmendem Alter zu einer physiologischen Verminderung der Nierenfunktion. Die Dosierung von Cedur retard sollte gemäss den in der oben stehenden Information angegebenen Werten für das Serumkreatinin und die Kreatinin-Clearance gewählt werden. Cedur retard sollte bei betagten Patienten nicht verwendet werden, da die Kreatinin-Clearance nach dem 70. Altersjahr im Allgemeinen weniger als 60 ml/min beträgt.

Wegen seiner hohen Proteinbindung ist Cedur retard nicht dialysierbar (Cuprophan-Filter). Bei allen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, ist Cedur retard kontraindiziert.

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität ergaben keine relevanten Hinweise auf eine spezifische Toxizität von Bezafibrat.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zur Mutagenität von Bezafibrat verliefen negativ.

Bei Ratten und Mäusen wurden in hohen Dosierungen Lebertumore gefunden, die auf Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nager und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Eine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ergibt sich daraus nicht.

Reproduktionstoxizität

Tagesdosen bis zu 600 mg Bezafibrat/kg Körpergewicht hatten bei Ratten keine relevante embryotoxische und keine teratogene Wirkung.

Bei Kaninchen lag die Grenze der Embryotoxizität oberhalb von 75 mg/kg. Eine teratogene Wirkung wurde bei keiner der geprüften Dosen bis 300 mg/kg beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

45352 (Swissmedic).

Teva Pharma AG, Basel.

August 2017.

Interne Versionsnummer: 1.3