IRESSA film tablets 250 mg

Wirkstoffe

Gefitinib.

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat (163,5 mg pro Filmtablette)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Povidon K-29/32 (E1201)

Natriumlaurylsulfat (E487)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Macrogol 300 (E1521)

rotes Eisenoxid (E172)

gelbes Eisenoxid (E172)

Titandioxid (E171)

1 Filmtablette enthält: 2.02 mg Natrium.

Filmtabletten à 250 mg.

IRESSA ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen der EGFR-TK (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 1 Filmtablette zu 250 mg. Die Einnahme kann unabhängig von einer Nahrungsaufnahme erfolgen.

Falls eine Dosis IRESSA vergessen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient den Fehler bemerkt. Wenn der zeitliche Abstand zur nächsten Einnahme bereits unter 12 Stunden beträgt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr nachholen. Es soll keine doppelte Dosis (zwei Dosen auf einmal) zum Ausgleich für eine vergessene Einnahme eingenommen werden.

Bei fehlender Verbesserung des Krankheitsbildes innerhalb von 2 Monaten sollte die Therapie abgebrochen werden.

Die Tablette kann auch in einem halben Glas Wasser (ohne Kohlensäure) aufgelöst als Suspension eingenommen werden, andere Flüssigkeiten sollten dazu nicht verwendet werden. Hierzu ist die Tablette unzerteilt ins Wasser zu geben und bis zu ihrem vollständigen Zerfall zu rühren, ohne sie zu zerdrücken (dauert ca. 10 Minuten). Danach sollte die Suspension sofort getrunken werden, das Glas wieder zur Hälfte mit frischem Wasser gefüllt und ausgetrunken werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Falls unerwünschte Wirkungen wie Diarrhoe oder Hautreaktionen stark auftreten und schlecht tolerierbar sind, können diese oftmals durch einen kurzen Therapieunterbruch (bis zu 14 Tage) gebessert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Anschliessend wird empfohlen, die Therapie mit der normalen Dosierung (250 mg/Tag) wieder aufzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Es sind keine Dosisanpassungen aufgrund von Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Nierenfunktion notwendig. Patienten mit erhöhten Transaminasen aufgrund von Lebermetastasen benötigen keine Dosisanpassung. Hier sollte IRESSA mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichter bis mässiggradiger Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Gabe von IRESSA nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen darf IRESSA nicht angewendet werden.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Die Behandlung mit IRESSA sollte nur von einem in der Behandlung von Lungenkarzinomen erfahrenen Onkologen durchgeführt werden.

Vor der Anwendung von IRESSA ist es wichtig, dass die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus anhand von Tumorgewebe vorgenommen wird. Wenn eine Tumorprobe nicht auswertbar ist, kann zirkulierende Tumor‑DNA (circulating tumour DNA ‑ ctDNA) verwendet werden, die aus einer Blut‑(Plasma‑)Probe gewonnen wird. Der direkten Bestimmung des Mutationsstatus aus Tumorgewebe (z.B. durch Tumorbiopsie) sollte Vorzug gegeben werden, da diese eine höhere Sensitivität aufweist, als die Bestimmung des Mutationsstatus aus der zirkulierenden Tumor-DNA.

In allen Fällen sollten nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus von Tumoren oder ctDNA verwendet werden, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IRESSA bei Patienten mit metastasiertem NSCLC, deren Tumor EGFR Mutationen ausser denjenigen von Exon 19 Deletion oder Exon 21 (L858R) Substitution aufweisen, wurden nicht belegt.

Unter Behandlung mit IRESSA wurden interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) beobachtet, welche akut auftreten können und in einigen Fällen tödlich verliefen. Wenn sich Symptome wie Dyspnoe, Husten oder Fieber verschlimmern, soll die Therapie mit IRESSA unterbrochen und die Ursache abgeklärt werden. Bei Diagnose einer ILD darf IRESSA nicht erneut verabreicht werden.

In einer japanischen Fallkontroll-Studie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») wurden folgende Risikofaktoren zur Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und erhöhter Mortalität identifiziert: Rauchen, schlechter Performance-Status (PS≥2), Hinweise auf eine Reduktion der Lungenmasse (≤50%), neu diagnostiziertes NSCLC (<6 Monate), bestehendes ILD, Alter (≥55 Jahre) und gleichzeitige Herzerkrankungen.

Erhöhte Transaminasen wurden beobachtet, gelegentlich im Zusammenhang mit einer Hepatitis. Vereinzelt wurde über Leberversagen berichtet; in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang. Es wird empfohlen, periodisch Leberfunktionstests durchzuführen. Treten schwerwiegende Veränderungen auf, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel, die eine signifikante, anhaltende Erhöhung des pH-Wertes im Magen bewirken, können die Plasmakonzentration von Gefitinib senken und somit zu einer verminderten Wirksamkeit führen (siehe «Interaktionen»).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt zu konsultieren, falls bei ihnen schwere oder persistierende gastrointestinale Symptome wie Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen oder Appetitlosigkeit auftreten. Die Behandlung dieser Symptome soll gemäss klinischem Verlauf erfolgen.

Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome einer vermuteten Keratitis wie z.B. akute oder schlechter werdende Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötete Augen auftreten sollten unverzüglich einen Ophtalmologen konsultieren.

Die Behandlung mit IRESSA sollte unterbrochen werden, wenn die Diagnose einer ulcerativen Keratitis bestätigt ist. Falls die Symptome nicht bessern oder bei Wiederaufnahme der Behandlung mit IRESSA wiederkehren, sollte ein permanenter Therapieabbruch in Betracht gezogen werden.

Daten zur Liquorgängigkeit von IRESSA liegen nicht vor.

Zerebrovaskuläre Ereignisse wurden in klinischen Studien mit IRESSA beobachtet.

Über vereinzelte Fälle von gastrointestinalen Perforationen wurde berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. Begleitmedikation wie Steroiden, NSAIDs, zugrundeliegender gastrointestinaler Ulceration, Alter, Rauchen, Darmkrebsmetastasen am Ort der Perforation. Jedoch konnte kein kausaler Zusammenhang mit der IRESSA Anwendung nachgewiesen werden.

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Gefitinib hauptsächlich via CYP3A4 metabolisiert wird.

CYP3A4-Induktoren

Bei gesunden Probanden senkte die gleichzeitige Gabe von Rifampicin den mittleren AUC-Wert von Gefitinib um 83% im Vergleich zur Gruppe ohne Rifampicin. Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate, Rifampicin, Johanniskraut) können somit den Metabolismus von Gefitinib erhöhen und die Plasmakonzentration senken und dadurch die Wirksamkeit von IRESSA reduzieren. Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren und IRESSA sollte vermieden werden.

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol führte bei gesunden Probanden zu einem Anstieg des mittleren AUC-Wertes von Gefitinib um 80%. Diese Erhöhung kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen in Beziehung zur Dosis und zur Exposition stehen. Andere Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. andere Azolantimykotika, Proteaseinhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin) könnten ebenfalls die Toxizität von IRESSA erhöhen. Falls eine gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren von CYP3A4 erforderlich ist, soll der Patient engmaschig auf mögliche Toxizitäten überwacht werden.

Andere Interaktionen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP2D6 durch Gefitinib potentiell gehemmt wird. In einer klinischen Studie erhielten Patienten Gefitinib zusammen mit Metoprolol, einem CYP2D6-Substrat. Dies führte zu einem 35%igen Anstieg der Metoprolol-Exposition. In Kombination mit CYP2D6-Substraten ist deshalb Vorsicht geboten.

Bei Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Ranitidin zu einer Reduktion des AUC-Wertes von Gefitinib um 47%. Arzneimittel, welche eine vorübergehende Erhöhung des gastrischen pH bewirken (Antazida), dürfen 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der IRESSA-Einnahme nicht eingenommen werden.

Bei einigen Patienten, die Warfarin einnahmen, wurde über einen Anstieg des INR-Wertes (International Normalised Ratio) bzw. über hämorrhagische Ereignisse berichtet. Erfahrungen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen nicht vor. Es wird empfohlen, bei Patienten, die mit Coumarinen behandelt werden, engmaschig Prothrombinzeit bzw. INR zu kontrollieren.

Wenn IRESSA und Vinorelbin gemeinsam verabreicht werden, wird die neutropenische Wirkung von Vinorelbin verstärkt.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von IRESSA bei Schwangeren und bei stillenden Müttern vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität. Diese Studien zeigten auch, dass Gefitinib und bestimmte Metaboliten bei laktierenden Ratten in die Milch übertreten (siehe «Präklinische Daten»). Eine Hemmung des «Epidermal Growth Factor Receptor» (EGFR) führt zu Störungen der embryonalen Entwicklung.

Eine Behandlung während einer Schwangerschaft ist deshalb kontraindiziert.

Frauen, die schwanger werden könnten, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie während der Therapie mit IRESSA nicht schwanger werden dürfen.

Stillenden Müttern muss empfohlen werden, das Stillen während einer Behandlung mit IRESSA einzustellen.

Unter der Behandlung mit IRESSA wurde über Asthenie berichtet. IRESSA hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einem Auftreten bei mehr als 20% der Patienten waren Diarrhoe, Exanthem, Pruritus, trockene Haut und Akne. Diese unerwünschten Wirkungen treten normalerweise im ersten Monat der Behandlung auf und sind im Allgemeinen reversibel. Bei etwa 10% der Patienten wurden Grad 3 oder 4 unerwünschte Wirkungen festgestellt. Bei 3% der Patienten wurde die Therapie wegen unerwünschten Wirkungen abgebrochen. Gelegentlich wurde als schwere Komplikation über eine interstitielle Pneumonie berichtet.

Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermassen definiert:

sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥1/100, <1/10)

gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

selten (≥1/10'000, <1/1000)

sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Hämorrhagie (wie Epistaxis und Hämaturie).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (19,7%), leicht oder mässig.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis, Blepharitis und trockene Augen, meist leichter Natur.

Gelegentlich: Reversible Hornhauterosion, manchmal infolge von aberrantem Wachstum der Augenwimpern auftretend, Keratitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) (Grad 3 und 4) mit teilweise tödlichem Verlauf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (34,9%), meist leichter oder mässiger Natur, selten schwer; Nausea (17,8%), meistens leicht; Erbrechen (13,8%), meist leicht oder mässig; Stomatitis (11,0%) vorwiegend leicht.

Häufig: Dehydratation als Folge von Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie; trockener Mund, meistens leicht.

Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforationen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der ALT (11,4%).

Häufig: Erhöhung der AST und/oder des Total-Bilirubins.

Gelegentlich: Hepatitis*.

*Sehr selten: vereinzelt Leberversagen; es wurden Todesfälle berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Erythematöse Hautreaktionen (57,9%), meist in Form eines leichten oder mässigen akneiformen Exanthems, manchmal mit Juckreiz und trockener Haut einhergehend einschliesslich Fissuren.

Häufig: Nagelprobleme, allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria, Alopezie.

Gelegentlich: palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Selten: bullöse Veränderungen inklusive vereinzelter Berichte von toxischer epidermaler Nekrolyse, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, kutane Vasculitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhung des Kreatinins, Proteinurie, Zystitis.

Selten: hämorrhagische Zystitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (17,7%), vorwiegend leicht.

Häufig: Pyrexie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es gibt keine spezielle Behandlung für den Fall einer Überdosierung. In klinischen Phase-I Studien wurden Patienten mit einer täglichen Dosis von bis zu 1000 mg behandelt. In höherer Dosierung traten einige unerwünschte Wirkungen (hauptsächlich Diarrhoe und Hautausschlag) häufiger und mit erhöhtem Schweregrad auf. Es wird empfohlen, unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit einer Überdosierung auftreten, symptomatisch zu behandeln. Insbesondere bei starker Diarrhoe sollten die Patienten therapiert und sorgfältig überwacht werden.

ATC-Code

L01XE02

Wirkungsmechanismus

Gefitinib ist ein selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosinkinase Inhibitor, EGFR-TKI). Die EGFR-Tyrosinkinase spielt eine Schlüsselrolle in der Signalweiterleitung, welche die Prozesse der Proliferation, des Zellüberlebens, der Zell-Zell-Adhäsion, der Migration und der Zelldifferenzierung regelt. Eine EGFR-aktivierende Mutation kann ein wesentlicher begünstigender Faktor für das Wachstum der Tumorzelle sein.

In verschiedenen humanen Tumorzelllinien implantiert in Nacktmäuse, hemmte Gefitinib das Tumorwachstum, die Angiogenese und die Metastasierung und war assoziiert mit einer Inhibition der EGFR-TK-Aktivität.

Resistenz

Die meisten NSCLC Tumore mit sensibilisierten EGFR Kinase Mutationen entwickeln irgendwann eine Resistenz gegenüber der IRESSA Behandlung mit einer einjährigen Medianzeit bis zur Krankheitsprogression. Bei etwa 60% der Fälle ist die Resistenz assoziiert mit einer sekundären T790M Mutation, für welche dann auf T790M gerichtete TKIs als Nächstlinientherapie in Frage kommen. Andere potentielle Resistenz-Mechanismen, die nach der Behandlung mit EGFR-Signal-blockierenden Substanzen berichtet wurden, umfassen: Bypass-Signalling wie HER2- und MET-Genamplifikation und PIK3CA-Mutationen. Der Phänotyp Switch zum kleinzelligen Lungenkrebs (SCL) wurde auch bei 5-10% der Fälle beobachtet.

Pharmakodynamik

Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

ISEL Studie

In diese randomisierte Placebo-kontrollierte Studie wurden 1692 Patienten rekrutiert. Das Gesamtüberleben zeigte keinen statistisch signifikanten Vorteil von IRESSA versus Placebo. Bei Patienten mit einem Adenokarzinom war das Überleben 6,3 Monate für IRESSA bzw. 5,4 Monate für Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,84; CI 0,68 - 1,03; p=0,09). Eine Subgruppen-Analyse zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des Überlebens bei Patienten asiatischer Herkunft und bei Nicht-Rauchern.

INTEREST Studie

In dieser offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 1466 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die bereits eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten hatten, mit Gefitinib (250 mg einmal täglich) oder mit Docetaxel (75 mg/m²) behandelt.

IRESSA zeigte «non-inferiority» gegenüber Docetaxel in Bezug auf das Gesamtüberleben (HR 1,020; 96% CI 0,905 – 1,150, Median 7,6 vs. 8,0 Monate). Das progressionsfreie Überleben war vergleichbar in beiden Behandlungsarmen (HR 1,04; 95% CI 0,93‑1,18; p=0,466; Median 2,2 vs. 2,7 Monate).

Die objektive Ansprechrate war vergleichbar (9,1% vs. 7,6%; Odds Ratio [OR] 1,22; 95% CI 0,82 - 1,84; p=0,3257).

IPASS Studie

In dieser offenen randomisierten asiatischen Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von IRESSA als First-line Therapie verglichen mit einer kombinierten Chemotherapie. 1217 Patienten mit einem fortgeschrittenen (Grad IIIB oder IV) NSCLC Adenokarzinom, die vorgängig noch nie eine Chemotherapie erhalten hatten und Nicht-Raucher waren, wurden randomisiert zu einmal täglich 250 mg IRESSA bzw. Carboplatin (AUC 5,0 bis 6,0)/Paclitaxel (200 mg/m²).

IRESSA erwies sich als überlegen gegenüber dieser kombinierten Chemotherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, [PFS]) HR 0,741; 95% CI 0,651–0,845; p<0,001). Das PFS war signifikant länger unter IRESSA als unter Carboplatin/Paclitaxel bei Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus (n=261; HR 0,48; 95% CI 0,36–0,64; p<0,0001) und signifikant länger unter Carboplatin/Paclitaxel als unter IRESSA bei Patienten mit negativem EGFR-Mutationsstatus (n=176; HR 2,85; 95% CI 2,05–3,98; p<0,0001).

Bei Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus waren die objektiven Ansprechraten (Objective Response Rates [ORR]) höher unter IRESSA (71,2%) als unter Carboplatin/Paclitaxel (47,3%) (OR 2,751; 95% CI 1,646-4,596; p=0,0001).

Im Gesamt-Überleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen (HR=0,91; 95% CI 0,76-1,10).

IFUM Studie

Die IFUM-Studie war eine einarmige, multizentrische Studie, die bei Patienten kaukasischer Herkunft (n=106) mit aktivierenden, sensibilisierenden EGFR-mutationspositiven NSCLC durchgeführt wurde, um die Ähnlichkeit der Wirkung von Gefitinib bei kaukasischen und asiatischen Populationen zu bestätigen. Die laut Prüfarzt ermittelte ORR betrug 70 % und der mittlere PFS-Wert betrug 9,7 Monate. Diese Daten ähneln denen, die im Rahmen der IPASS-Studie berichtet wurden.

Absorption

Nach oraler Gabe von IRESSA werden die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Gefitinib normalerweise 3 bis 7 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 59%. Bei täglicher Einnahme von 250 mg Gefitinib kommt es zu zweifacher Akkumulation im Steady State nach 7-10 Tagen. Die Gefitinib-Absorption wird durch eine Nahrungsaufnahme nicht signifikant verändert. Bei Probanden, die einen anhaltenden erhöhten pH-Wert im Magen (pH≥5) aufwiesen, war der AUC-Wert von Gefitinib um 47% reduziert (siehe «Interaktionen»).

Distribution

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 90%. Gefitinib bindet sich an Serumalbumin sowie an α1-saures Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 1400 Litern. Zur Liquorgängigkeit von Gefitinib liegen keine Daten vor.

Metabolismus

Gefitinib wird weitgehend metabolisiert. CYP3A4 (oxidativ) und CYP2D6 (Desmethylierung) sind am Metabolismus von Gefitinib beteiligt: Im Humanplasma sind 8 Metaboliten identifiziert worden. Der wichtigste Metabolit ist O-Desmethyl-Gefitinib, der im Vergleich zu Gefitinib eine 14x geringere Hemmwirkung hat und daher nicht zur klinischen Aktivität von Gefitinib beiträgt.

CYP2D6-Polymorphismus

Langsame Metabolisierer produzierten keine messbaren Konzentrationen an O-Desmethyl-Gefitinib. Die mittlere Gefitinibexposition war in der Gruppe der langsamen Metabolisierer doppelt so hoch wie in der Gruppe der schnellen Metabolisierer.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 41 Stunden. Die Plasma-Clearance von Gefitinib beläuft sich auf etwa 500 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten; weniger als 4% von Gefitinib und seiner Metaboliten werden renal eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Daten von Krebspatienten zeigten keine Beziehung zwischen dem erwarteten tiefsten Steady-state und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Volkszugehörigkeit oder Kreatinin-Clearance.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child Pugh-Klassifizierung), wurde ein Anstieg der Exposition von Gefitinib in allen Gruppen im Vergleich zu Probanden festgestellt. Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion wurde im Durchschnitt ein 3,1-facher Anstieg der Exposition von Gefitinib beobachtet.

Patienten mit Lebermetastasen zeigten keine Erhöhung der Gefitinib Exposition.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Pharmakokinetik bei Kinder und Jugendlichen liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Gefitinib zeigte kein genotoxisches Potential.

Bei der Ratte zeigte sich bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag eine Abnahme der weiblichen Fertilität. Eine Applikation der maximalen Dosis (30 mg/kg/Tag) während der Organogenese hatte keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung der Ratten. Beim Kaninchen wurde bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag und mehr ein verringertes Fötusgewicht festgestellt. Bei keiner der Spezies traten durch die Substanz hervorgerufene Missbildungen auf. Im Falle einer Applikation während der Trächtigkeit und Geburt kam es bei der Ratte bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag zu einer verminderten Überlebensrate bei den Jungtieren (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Gefitinib an Ratten 14 Tage post partum war die in der Milch gemessene Radioaktivität höher als die im Blut ermittelte (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

In den subchronischen Toxizitätsstudien wurden v.a. folgende Befunde beobachtet: Hautläsionen, Corneaatrophien, papilläre Nekrosen der Nieren. Diese Befunde sind die Auswirkungen der pharmakologischen Hemmung von EGFR.

Weitere Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Daten von in-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Gefitinib in der Lage war, die Repolarisierung des kardialen Aktionspotentials (z.B. QT-Intervall) zu hemmen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar. In der klinischen Erfahrung konnte bisher keine Assoziation zwischen Gefitinib und dem Auftreten von Arrythmien nachgewiesen werden.

In einer in-vitro-Phototoxizitätsstudie mit 3T3 Fibroblasten zeigte Gefitinib ein phototoxisches Potential.

Karzinogenität

Eine Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre bei Ratten zeigte einen kleinen, jedoch statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzelladenomen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten und nur bei der Dosis von 10 mg/kg/Tag bei Weibchen eine Zunahme von Hämangiosarkoma der mesenterialen Lymphknoten. Bei der Ratte lag die AUC bei der Dosis von 10 mg/kg/Tag um den Faktor 2 resp. 10 über der Exposition bei der Humandosis von 250 mg/Tag bei poor metabolisers resp. bei extensive metabolisers.

Eine Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre bei Mäusen zeigte ebenfalls eine leicht erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen, und zwar bei Männchen ab Dosen von 50 mg/kg/Tag und bei männlichen und weiblichen Mäusen bei hohen Dosen (125/90 mg/kg/Tag). Hämangiosarkome der Lymphknoten wurden bei Mäusen nicht gefunden. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

56154 (Swissmedic)

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Januar 2021