EFIENT film tablets 10 mg

Wirkstoff: prasugrelum ut prasugreli hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.

Filmtablette zu 5 mg Prasugrel (als Hydrochlorid). Gelbe und sechseckige Filmtabletten mit der Prägung «5 MG» auf der einen Seite und «4760» auf der anderen Seite.

Filmtablette zu 10 mg Prasugrel (als Hydrochlorid). Beige und sechseckige Filmtabletten mit der Prägung «10 MG» auf der einen Seite und «4759» auf der anderen Seite.

In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI), bei akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) oder Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung (STEMI)).

Efient wird während oder zwischen den Mahlzeiten oral eingenommen.

Erwachsene:

Vor Beginn der PCI wird eine einmalige Aufsättigungsdosis von 60 mg Prasugrel gegeben, anschliessend 10 mg Prasugrel einmal täglich.

Patienten mit UA/NSTEMI, bei denen die Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme (Hospitalisation) durchgeführt wird, sollten ihre Aufsättigungsdosis erst zum Zeitpunkt der PCI erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Zusätzlich sollten 75 mg bis 325 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich gegeben werden.

Es wird empfohlen, die Therapie 15 Monate lang fortzusetzen, ausser das Absetzen von Efient ist klinisch erforderlich.

Spezielle Populationen

Falls bei einem Patient eine Operation geplant ist und ein thrombozytenhemmender Effekt nicht gewünscht ist, sollte Efient mindestens 7 Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden.

Alte Patienten (≥75 Jahre)

Im Allgemeinen wird die Anwendung von Efient bei Patienten von ≥75 Jahren wegen des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Behandlung bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, sollten diese bei Therapiebeginn eine einmalige Initialdosis von 60 mg Prasugrel erhalten und anschliessend mit 5 mg Prasugrel einmal täglich fortfahren.

Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg

Diese Patienten sollten bei Therapiebeginn eine einmalige Aufsättigungsdosis von 60 mg Prasugrel erhalten und anschliessend 5 mg Prasugrel einmal täglich einnehmen, da Personen mit einem Körpergewicht unter 60 kg ein erhöhtes Blutungsrisiko und eine stärkere Belastung durch den aktiven Metaboliten von Prasugrel im Vergleich zu Patienten mit einem Gewicht ≥60 kg hatten, denen eine Dosis von 10 mg Prasugrel einmal täglich verabreicht wurde.

Bei Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung ist Efient mit Vorsicht anzuwenden, da hier ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Die Erfahrung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt.

Bei Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class A and B) nicht erforderlich.

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Efient bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung (Child-Pugh Class C) wurde bislang nicht untersucht.

Efient sollte aufgrund des potentiellen Blutungsrisikos bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Der Einsatz von Efient wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Bei Vergessen einer Einnahme von Efient sollte diese schnellstmöglich nachgeholt werden. Wenn die Einnahme um einen ganzen Tag vergessen wurde, soll die nächste Tablette zum nächsten regulär vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Eine doppelte Tablettenmenge an einem Tag darf nicht eingenommen werden.

Akute, pathologische Blutungen.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.

Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).

Blutungsrisiko

Bei folgenden Patienten sollte Efient mit Vorsicht eingesetzt werden:

• Patienten ≥75 Jahre; in der klinischen Phase III Studie (TRITON) hatten sehr alte Patienten (≥75 Jahre), die Efient 10 mg einnahmen, ein grösseres Blutungsrisiko, einschliesslich tödlicher Blutungen, im Vergleich zu Patienten <75 Jahren.
• Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines Traumas oder einer Operation, die nur kurze Zeit zurückliegen, von frischen oder rezidivierenden gastrointestinalen Blutungen, einem akuten «Ulcus pepticum», oder mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung).
• Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg.
• Patienten mit einer Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöhen konnte, darunter orale Antikoagulantien, nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR) und Fibrinolytika.

Korrelation des Blutungsrisikos mit dem Zeitpunkt der Verabreichung der Aufsättigungsdosis bei NSTEMI Patienten

In einer klinischen Studie (ACCOAST Studie) in NSTEMI Patienten, führte eine Prasugrel Aufsättigungsdosis, die durchschnittlich 4 Stunden vor der diagnostischen Koronarangiographie verabreicht wurde, zu einem erhöhten Risiko für schwere und leichte peri-prozedurale Blutungen im Vergleich mit einer Aufsättigungsdosis, welche direkt zur PCI gegeben wurde. Aus diesem Grund sollte bei NSTEMI Patienten die Aufsättigungsdosis generell erst zur PCI verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).

TTP wurde bei der Anwendung von Prasugrel berichtet. Sie kann nach einer kurzen Exposition (<2 Wochen) auftreten. TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die tödlich sein kann, und erfordert eine sofortige Behandlung.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödemen

Alle Patienten sind zu instruieren, sofort Ihren Arzt zu kontaktieren bei Symptomen wie Hautausschlag, Pruritus, Angioödem, Dyspnoe, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion hinweisen. Patienten mit einer bekannten Allergie auf Thienopyridine sind auf entsprechende Anzeichen hin zu beobachten. Bei mit Prasugrel behandelten Patienten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, eingeschlossen Patienten mit einer bekannten Allergie auf Clopidogrel (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Laktose

Patienten mit der seltenen, vererbten Galaktose-Intoleranz, der Lapp-Laktase-Defizienz oder der Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten Efient nicht einnehmen.

Morphin und andere Opioide

Bei Patienten, die neben Prasugrel auch Morphin eingenommen haben, wurde eine verzögerte und verringerte Wirksamkeit von Prasugrel festgestellt. (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Efient mit Warfarin oder anderen Coumarinderivaten wurde nicht untersucht. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos sollten Coumarinderivate und Efient nicht zusammen angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Efient mit Langzeit-NSAR wurde nicht untersucht. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos sollten Langzeit-NSAR und Efient nur mit Vorsicht zusammen angewendet werden (siehe Sektion «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Inhibitoren von CYP3A:

Ketoconazol (400 mg täglich), ein starker CYP3A4 Inhibitor, beeinflusste weder die Efient-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation noch die AUC und T_max des aktiven Metaboliten, aber senkte C_max um 34% bis 46%. Deshalb muss nicht damit gerechnet werden, dass CYP3A Inhibitoren wie Verapamil, Diltiazem, Indinavir, Ciprofloxacin, Clarithromycin und Grapefruitsaft einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.

Cytochrom P450 Induktion:

Rifampicin (600 mg täglich), ein starker CYP2C9, CYP2C19, und CYP2C8 Induktor, änderte weder die Pharmakokinetik von Efient signifikant noch die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Deshalb kann damit gerechnet werden, dass bekannte CYP3A Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und andere Cytochrom P450 Induktoren keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.Effekte anderer Arzneimittel auf Efient:

Acetylsalicylsäure (ASS):

ASS (täglich 150 mg mit einer zusätzlichen Einzeldosis von 900 mg) hatte keinen Einfluss auf die Efient-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation, weswegen beide Medikamente zusammen verabreicht werden können.

Protonenpumpenhemmer und H2 Blocker: Eine tägliche Begleitmedikation mit Ranitidin (ein H2 Blocker) oder Lansoprazol (ein Protonenpumpenhemmer) änderte weder die AUC noch T_max des Metaboliten, aber verminderte C_max um 14% bzw. 29%. In der klinischen Phase-III-Studie wurde Efient ungeachtet der gleichzeitigen Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers oder H2-Blockers gegeben.

Obwohl keine speziellen Interaktions-Studien durchgeführt wurden, wurde Efient in klinischen Phase III Studien zusammen mit niedermolekularem Heparin, Bivalirudin und GP lIb/IIIa Inhibitoren verabreicht und es traten keine klinisch signifikanten unerwünschten Interaktionen auf.

Statine:

Atorvastatin (80 mg täglich) änderte weder die Pharmakokinetik von Efient noch die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Deshalb muss nicht damit gerechnet werden, dass Statine, die CYP3A Substrate sind, einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Efient haben.

Morphin und andere Opioide:

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschliesslich Prasugrel und seinem aktiven Metaboliten, beobachtet. Diese Wechselwirkung kann mit einer verminderten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und gilt auch für andere Opioide. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen ein Potenzial für eine verminderte Prasugrel-Wirksamkeit bei Patienten, denen Prasugrel und Morphin gleichzeitig verabreicht wurde. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.

Digoxin:

Efient hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin.

Arzneimittel, die durch CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert werden:

Efient hemmte weder CYP2C9 noch CYP2C19, da es nicht die Pharmakokinetik von S-Warfarin oder R-Warfarin beeinflusste.

Arzneimittel, die durch CYP2B6 metabolisiert werden (z.B. Halothane, Cyclophosphamid, Propofol und Nevirapin):

Efient ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6. Bei gesunden Probanden senkte Efient den Gehalt an Hydroxybupropion, ein CYP2B6-verstoffwechselter Metabolit von Bupropion, um 23%. Dies wird als nicht klinisch signifikant eingestuft. Es muss nicht damit gerechnet werden, dass Efient einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die vorwiegend durch CYP2B6 metabolisiert werden.

Es wurden keine klinischen Studien mit schwangeren und stillenden Frauen durchgeführt.

Bei tierexperimentellen Studien ergaben sich keine Hinweise auf unmittelbare, gesundheitsgefährdende Auswirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung. Efient soll während der Schwangerschaft jedoch nur mit Vorsicht angewendet werden.

Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Prasugrel Metaboliten mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, soll bei Anwendung des Präparates während der Stillzeit auf Flaschennahrung umgestellt werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Efient hat entweder keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Die Sicherheit von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen hatten, wurde in einer Clopidogrel-kontrollierten Studie (TRITON) evaluiert. Dabei erhielten 6741 Patienten Efient (60 mg Aufsättigungsdosis und als Erhaltungsdosis 10 mg einmal täglich) im Mittel für 14,5 Monate lang (5802 Patienten wurden über 6 Monate und 4136 Patienten wurden über 1 Jahr lang behandelt).

Aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde die Studienmedikation in der Efient-Gruppe zu 7,2% und in der Clopidogrel-Gruppe zu 6,3% abgebrochen. Bei beiden Arzneistoffen waren Blutungen die häufigste unerwünschte Reaktion, die zum Absetzen führte (2,5% bei Efient und 1,4% bei Clopidogrel).

Blutungen

Blutungen, die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation stehen (CABG)

Die Häufigkeit von schweren oder leichten Blutungen nach TIMI Kriterien (Thrombolysis in Myocardial Infarction) unabhängig von einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG), war in der Gruppe von Patienten mit instabiler Angina (UA) sowie Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) und in der Gesamtkohorte mit akutem Koronarsyndrom (All ACS-Kohorte) statistisch signifikant höher bei Personen, die mit Efient behandelt wurden als bei Clopidogrel (4.5% versus 3.4%). Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der Kohorte von Patienten mit Myokardinfarkt und ST-Streckenhebung (STEMI) beobachtet.

Insgesamt waren lebensbedrohliche Blutungen bei Prasugrel 1,3%, bei Clopidogrel 0,8%.

Die meisten spontanen Blutungen traten im Bereich des Gastrointestinaltrakts auf (1.7% mit Efient und 1.3% mit Clopidogrel); die meisten provozierten Blutungen traten im Bereich der arteriellen Punktionsstelle auf (1.3% Rate mit Efient und 1.2% Rate mit Clopidogrel).

Häufigkeiten von leichten bis schweren Blutungen (TIMI), die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG) auftraten:

* TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde

CABG-bedingte Blutungen:

In der klinischen Phase 3 Studie wurde bei 437 Patienten im Rahmen der Studie eine koronare Arterien-Bypass-Operation (CABG) durchgeführt. Bei diesen Patienten lag der Anteil der CABG-bedingten TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen bei 14,1% in der Prasugrel-Gruppe und bei 4,5% in der Clopidogrel-Gruppe. Das höhere Risiko für Blutungsereignisse blieb bei Studienteilnehmern, die mit Prasugrel behandelt wurden, nach der letzten Einnahme der Studienmedikation bis zu 7 Tage bestehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blutungsrisiko in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Anfangsdosis bei Patienten mit NSTEMI

In einer klinischen Studie mit Patienten mit NSTEMI (ACCOAST STUDIE) hatten Patienten, die eine Anfangsdosis von 30 mg 2 bis 48 Stunden (im Mittel 4 Stunden) vor der koronaren Angiografie erhielten, gefolgt von 30 mg zum Zeitpunkt der PCI, ein erhöhtes Risiko für Blutungen, die nicht periprozedural während der Bypass Operation auftraten; weiterhin hatten sie keinen zusätzlichen Nutzen verglichen mit Patienten, die eine Anfangsdosis von 60 mg erhalten haben zum Zeitpunkt der PCI (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nicht Bypassoperations-assoziierte TIMI Blutungsraten bis zum Tag 7 waren folgendermassen:

^a Andere Standardtherapien wurden nach Bedarf angewendet. Das klinische Studienprotokoll erlaubte für alle Patienten Aspirin und eine tägliche Erhaltungsdosis von Prasugrel.

^b Jegliche intrakraniale Blutung oder jede klinisch relevante Blutung in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins auf ≥5 g/dl.

^c Lebensbedrohend ist eine Teilmenge des TIMI Kriteriums schwere Blutung und umfasst die untenstehenden Gruppen. Patienten können in mehr als einer Zeile aufgeführt werden.

^d ICH=intrakraniale Blutung.

^e Klinisch sichtbare Blutung in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins auf≥3 g/dl aber <5 g/dl.

Patienten mit einem Gewicht <60 kg

Häufigkeiten von leichten bis schweren Blutungen (TIMI), die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Arterien-Bypass-Operation (Non-CABG) auftraten:

* TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde

Unerwünschte Reaktionen

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis ≤1/100); selten (≥1/10'000 bis ≤1/1'000); sehr selten (≤1/10'000);

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Dyspnoe, Angioödem, Hautausschlag, Pruritus.

Augenleiden

Gelegentlich: Augen-Blutungen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hämatome.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Nasenbluten.

Gelegentlich: Hämoptoe.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Gastrointestinale Blutungen.

Gelegentlich: Retroperitoneale Blutungen, rektale Blutungen, Zahnfleischblutungen, Blutstuhl.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, subkutane Blutungen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Hämatom an der Gefässeinstichstelle, Hämorrhagie an der Einstichstelle.

Verletzungen, Vergiftungen und Anwendungskomplikationen

Häufig: Prellung.

Gelegentlich: Post-Anwendungs-Blutungen.

Selten: Subkutane Hämatome.

Getrennt nach Patienten mit oder ohne Vorgeschichte einer vorübergehenden, ischämischen Attacke (TIA) oder eines Schlaganfalls stehen nachfolgend die Häufigkeiten für das Auftreten eines Schlaganfalls in der klinischen Phase III Studie.

* ICH= intrakranielle Hämorrhagie

Folgende zusätzlichen unerwünschten Wirkungen sind nach der Markteinführung in einzelnen Fällen aufgetreten:

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).

Eine Prasugrel-Überdosierung kann eine verlängerte Blutungszeit und folglich hämorrhagische Komplikationen verursachen.

Ein Antidot für Prasugrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig, könnte eine Plättchentransfusion und/oder der Einsatz von anderen Blutprodukten in Betracht gezogen werden.

ATC-Code: B01AC22

Wirkungsmechanismus

Prasugrel hemmt spezifisch die Thrombozytenaktivierung und -aggregation, indem sein aktiver Metabolit irreversibel an die P2Y12-ADP-Rezeptoren auf den Thrombozyten bindet.

Da Thrombozyten bei der Initiierung und/oder beim Fortschreiten von thrombotischen Komplikationen im Rahmen von atherosklerotischen Erkrankungen beteiligt sind, kann die Hemmung der Thrombozytenfunktion die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen, wie z.B. Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall, reduzieren.

Pharmakodynamik

Nach der Einnahme von 60 mg Prasugrel als Aufsättigungsdosis, erfolgte die ADP-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation mit 5 μM ADP nach 15 Minuten und mit 20 μM ADP nach 30 Minuten.

Bei 89% der gesunden Probanden beträgt die maximale Hemmung der Thrombozytenaggregation 83% mit 5 μM ADP und 79% mit 20 μM ADP und bei Patienten mit stabiler Atherosklerose wurde mit beiden ADP-Konzentrationen zumindest eine 50%ige Hemmung der Thrombozytenaggregation nach einer Stunde erreicht.

Sowohl mit 5 μM ADP als auch mit 20 μM ADP zeigte sich bei der Prasugrel-vermittelten Thrombozytenaggregationshemmung eine geringe Variabilität sowohl zwischen den Probanden (9%) als auch jeweils beim einzelnen Probanden (12%).

Die durchschnittliche Steady-state Thrombozyten­aggregations­hemmung betrug 69% bzw. 74% bezüglich 20 μM und 5 μM ADP und wurde nach einer 3- bis 5-tägigen Behandlung mit 10 mg als Erhaltungsdosis im Anschluss an eine Aufsättigungsdosis erreicht. Während der Erhaltungsphase wurde bei mehr als 98% der Probanden ≥20% der Thrombozytenaggregation gehemmt.

Die Thrombozytenfunktion normalisierte sich allmählich nach Beendigung der Therapie innerhalb von 7 bis 9 Tagen nach der einmaligen Gabe einer 60 mg Aufsättigungsdosis bzw. innerhalb von 5 Tagen bei Patienten, die die Erhaltungsdosis einnahmen und einen konstanten Spiegel aufwiesen.

Daten bzgl. Präparatewechsel:

Ein vergleichbares Ergebnis wurde in einer dreiarmigen pharmakodynamischen Studie festgestellt: Die stärkste Plättcheninhibition wurde unter aufeinander folgenden Sättigungsdosen von 600 mg Clopidogrel gefolgt von 60 mg Prasugrel, im Vergleich zu Clopidogrel 600 mg gefolgt von 30 mg Prasugrel festgestellt. Erwartungsgemäss war die Plättcheninhibition in einer Kontrollgruppe unter Placebo (anstatt Clopidogrel) gefolgt von Prasugel 60 mg weniger stark, ausgeprägt.

Klinische Studien

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei akutem Koronarsyndrom (ACS):

In einer doppelblinden vergleichenden Studie (TRITON), in der 13'608 Patienten mit einer perkutanen Koronarintervention (PCI) behandelt wurden, wurde Efient/ASS mit Clopidogrel/ASS verglichen. TRITON war eine internationale, multizentrische, randomisierte Parallelgruppen-Studie. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), d.h. mit instabiler Angina pectoris (UA)/Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) n= 10'074, oder mit ST-Streckenhebung (STEMI), n=3534.

Patienten mit UA/NSTEMI wurden innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn oder Patienten mit STEMI wurden zwischen 12 Stunden und 14 Tagen nach Symptombeginn nach Resultat der Koronarangiographie randomisiert. Patienten mit STEMI innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn und geplanter primärer PCI konnten vor dem Resultat der Koronarangiographie randomisiert werden.

Die Behandlung bestand in der Verabreichung einer Aufsättigungsdosis kurz vor, während oder spätestens 1 Stunde nach der PCI, gefolgt von einer niedrigeren Erhaltungsdosis: Efient (60 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 10 mg einmal täglich) oder Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis gefolgt von 75 mg einmal täglich). Die Patienten erhielten ebenfalls ASS (75 mg bis 325 mg einmal täglich) sowie weitere Therapien wie Heparin und GPllb/llla lnhibitoren, die nach Ermessen des Arztes angewendet werden konnten. Die mediane Behandlungsdauer der Patienten betrug 14.5 Monate.

Die Anwendung oraler Antikoagulanzien, anderer Plättchenaggregationshemmer als der Studienmedikation und die Langzeitverabreichung von NSAR waren in der TRITON-Studie nicht erlaubt.

Der Primärendpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten von entweder kardiovaskulär bedingtem (CV) Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall.

Bei der Gesamtpopulation (UA/NSTEMI und STEMI) war Prasugrel signifikant wirksamer als Clopidogrel (beobachtete Ereignisraten 9.4% vs. 11.5%, Hazard Ratio (HR) 0.812 (95% CI 0,732, 0.902); p<0.001). Die Werte für die einzelnen Komponenten von CV Tod und nicht tödlichem MI waren: CV Mortalität 2.0 vs. 2.2%, HR 0.886 (95% CI 0.701, 1.118); nicht letaler Myokardinfarkt 7.0% vs. 9.1%, HR 0.757 (95% CI 0.672, 0.853), Prasugrel vs. Clopidogrel.

Bei der Gesamtpopulation war Efient mit einer geringeren Inzidenz von CV Todesfällen, nicht tödlichen MI oder nicht tödlichen Schlaganfällen verbunden als Clopidogrel, und zwar unabhängig von den Ausgangsmerkmalen wie Alter, Geschlecht, Körpergewicht, geographische Region, Anwendung von GPIIb/IIIa-Hemmern und Stent-Typ. Bei Diabetikern kam es zu signifikanten Reduktionen des primären Endpunkts und aller sekundären kombinierten Endpunkte.

Bei Patienten mit TIA oder einem ischämischen Schlaganfall in der Vorgeschichte, die mehr als 3 Monate vor der Prasugrel-Therapie auftraten, wurde keine Verminderung des primären kombinierten Endpunktes festgestellt.

Mit Efient wurden Stentthrombosen in der 15-monatigen Follow-up Periode um 50% gesenkt. Die Reduktion der Stentthrombosen unter Efient bei Metallstents und bei medikamenten-freisetzenden Stents setzte früh ein und wurde über 30 Tage hinaus beobachtet. Bei Patienten, die während der Studie einen Schlaganfall oder Herzinfarkt überlebten, wurde mit Efient eine 33%ige Senkung hinsichtlich dem Auftreten eines weiteren, primären Endpunkt-Ereignisses beobachtet (7,8% bei Efient und 11,9% bei Clopidogrel).

Die Analyse eines kombinierten Endpunkts (Tod aufgrund jedweder Ursache, nichttödlicher Herzinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall und schwere Blutungen (TIMI) im Zusammenhang mit Non-CABG) favorisierte Efient im Vergleich zu Clopidogrel (Hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.79-0.95; p=0.004).

Im Vergleich zu Clopidogrel verringerte Efient das Auftreten der primären, kombinierten Endpunkt-Ereignisse sowohl in der UA/NSTEMI als auch in der STEMI Kohorte.

Prasugrel ist ein Prodrug und im Plasma nicht nachweisbar. Es wird in-vivo schnell zum aktiven Metaboliten und zu den weiteren inaktiven Metaboliten metabolisiert. Mindestens 79% der Prasugrel-Dosis werden resorbiert, wie die Wiedergewinnung nach Verabreichung von C14-Prasugrel zeigt. Die Pharmakokinetik ist im Bereich von 5-60 mg dosislinear.

Absorption

Die Absorption und die Metabolisierung von Prasugrel erfolgen schnell. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) des aktiven Metaboliten wird ungefähr 30 Minuten nach Verabreichung an nüchterne Probanden erreicht. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit reduziert die C_max des aktiven Metaboliten um rund 50% und verlängert die Zeit bis zum Erreichen von C_max auf ca. 90 Minuten, hat jedoch keinen Einfluss auf die AUC.

Distribution

Die Bindung des aktiven Metaboliten an menschliches Serumalbumin (4% gepufferte Lösung) betrug 98%. Beim Menschen wurde die Passage in den Liquor nicht untersucht. Bei Ratten waren die Konzentrationen in Hirn und Rückenmark sehr gering im Vergleich zum Blut.

Metabolismus

Prasugrel wird im Darm schnell durch Carboxylesterase 2 zu einem Thiolacton hydrolysiert. Anschliessend erfolgt die Ringöffnung durch die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP3A4>CYP2B6>=CYP2C19=CYP2C9). Der aktive Metabolit liegt in Form von 4 Enantiomeren vor, wobei die 2 potentesten Enantiomere die höchsten Anteile haben. Der aktive Metabolit wird durch S-Methylierung oder Konjugation mit Cystein zu inaktiven Verbindungen abgebaut.

Bei gesunden Probanden, Patienten und Patienten mit ACS, die Efient erhielten, war keine relevante Wirkung genetischer Variationen von CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 auf die Pharmakokinetik von Prasugrel bzw. auf dessen Hemmung der Plättchenaggregation zu beobachten.

Elimination

Ungefähr 68% der Prasugrel-Dosis wird in Form von inaktiven Metaboliten über den Urin und 27% über den Faeces ausgeschieden. Der aktive Metabolit hat eine Eliminations-Halbwertszeit von etwa 7,4 Stunden (Bereich von 2 bis 15 Stunden).

Besondere Patientengruppen:

Alter:

In einer Studie an gesunden Probanden im Alter von 20 bis 80 Jahren hatte das Alter keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Prasugrel oder dessen Hemmung der Plättchenaggregation. In der grossen klinischen Phase-III-Studie war unter 10 mg Prasugrel die durchschnittliche geschätzte Exposition (AUC) gegenüber dem aktiven Metaboliten bei sehr alten Patienten (>75 Jahre) um 19% höher als bei Personen von unter 75 Jahren unter der gleichen Dosis. Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos bei dieser Population sollte Prasugrel bei sehr alten Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A und B) ist die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten mit der bei gesunden Probanden vergleichbar.

Patienten mit schwerer Lebererkrankung wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 30-<50 ml/min/1.73 m²) und bei gesunden Personen war die Pharmakokinetik vergleichbar. C_max und AUC des aktiven Metaboliten waren bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um 51% bzw. 42% vermindert.

Körpergewicht:

Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten von Prasugrel ist unter 10 mg etwa um 30 bis 40% erhöht bei gesunden Probanden und Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg im Vergleich zu jenen, die >60 kg wiegen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg sollte daher Prasugrel aufgrund eines potentiellen Blutungsrisikos bei dieser Population mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ethnische Herkunft:

Im Rahmen von klinischen Pharmakologie-Studien bei Chinesen, Japanern und Koreanern war die AUC des aktiven Metaboliten unter Berücksichtigung des Körpergewichts etwa um 19% höher. Hinsichtlich der AUC bestehen keine Unterschiede zwischen Chinesen, Japanern und Koreanern. Die Werte von Kaukasieren und Personen mit afrikanischem oder hispanischem Hintergrund sind vergleichbar. Aufgrund der ethnischen Herkunft allein wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Geschlecht:

Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten ist die Pharmakokinetik von Prasugrel bei Männern und Frauen vergleichbar.

Kinder und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Prasugrel wurde bei Kindern bisher nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Studien zeigten bei hoher Dosierung nach mehrfacher Verabreichung (mehr als das 75-fache der Humandosis auf mg/m²-Basis) hepatische Veränderungen, diese wurden dem Einfluss von Prasugrel auf die Enzyminduktion in der Leber zugeschrieben.

Prasugrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten bei einer oralen Dosis bis zu 300 mg/kg pro Tag (240-Fache der empfohlenen Tageserhaltungsdosis für den Menschen auf einer mg/m² Basis).

Embryo-foetale, toxikologische Entwicklungsstudien bei Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf Fehlentwicklung aufgrund von Prasugrel. Bei einer hohen Dosis (mehr als das 240-Fache der für den Menschen empfohlenen Tageserhaltungsdosis auf mg/m²-Basis), die Einfluss auf das Körpergewicht oder die Nahrungsaufnahme der Muttertiere hatte, war das Körpergewicht des Nachwuchs im Vergleich zu Kontrollgruppen geringer.

lm Rahmen von peri- und postnatalen Studien bei der Ratte wurde das Muttertier mit Dosen bis zu 300 mg/kg pro Tag (dem 240-Fachen der für den Menschen empfohlenen Tageserhaltungsdosis auf mg/m²-Basis) behandelt, ohne Auswirkungen auf das Verhalten oder die Fortpflanzung des Nachwuchses zu haben.

Es ergaben sich keine Hinweise zur Mutagenität mit einer Standardbatterie an Mutagenitätstests.

In einer 2-jährigen Studie zur Kanzerogenität erhielten Ratten Prasugrel-Dosen, die bis über das 75-Fache der für den Menschen empfohlenen, therapeutischen Dosis (basierend auf den Plasmawerten des Wirkstoffes und seiner Hauptmetaboliten beim Menschen) hinausgingen, ohne dass sich ein Tumor infolge der Behandlung mit Prasugrel entwickelte.

Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren (hepatozellulären Adenomen) wurde bei Mäusen beobachtet, die 2 Jahre lang hohe Dosen (>75-Fache der für den Menschen empfohlenen, therapeutischen Dosis) erhielten. Hepatozelluläre Adenome bei der Maus gelten als eine Folge der durch Prasugrel induzierten Enzyminduktion. Die nagerspezifische Assoziation von Lebertumoren und arzneimittelinduzierter Enzyminduktion ist in der Literatur gut dokumentiert. Die Zunahme von Lebertumoren unter der Verabreichung von Prasugrel an Mäusen wird nicht als ein für den Menschen relevantes Risiko betrachtet.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Die Tabletten nicht mörsern oder teilen.

59136 (Swissmedic).

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zürich

März 2019.