ARLEVERT tablets

Wirkstoffe

Cinnarizinum, Dimenhydrinatum.

Hilfsstoffe

Carmellosum natricum conexum (E468) (enthält 0,46 mg Natrium), Cellulosum microcristallinum, Hypromellosum, Magnesii stearas, Maydis amylum, Silica colloidalis anhydrica, Talcum.

1 Tablette enthält 20 mg Cinnarizinum und 40 mg Dimenhydrinatum.

Symptomatische Behandlung von vorübergehenden Schwindelzuständen (maximal 4 Wochen).

Übliche Dosierung

Erwachsene

3-mal täglich 1 Tablette.

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Arlevert wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da für Arlevert in dieser Altersgruppe keine Daten vorliegen.

Ältere Patienten

Die Dosierung von älteren Patienten wurde nicht speziell untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht speziell untersucht.

Arlevert sollte bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Arlevert sollte von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤25 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) nicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es sind keine Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar.

Therapiedauer

Die Dauer der Behandlung sollte sich auf die Akutphase beschränken und 4 Wochen nicht überschreiten.

Diphenhydramin wird vollständig renal ausgeschieden. Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤25 ml/min) waren deshalb vom klinischen Untersuchungsprogramm ausgeschlossen.

Arlevert sollte von Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden.

Da beide Wirkstoffkomponenten von Arlevert weitgehend durch hepatische Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden, erhöhen sich die Plasmakonzentrationen der unveränderten Wirkstoffe und ihre Halbwertszeiten bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion. Dies wurde für Diphenhydramin bei Patienten mit Zirrhose nachgewiesen. Arlevert sollte daher von Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion und Porphyrie nicht angewendet werden.

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung, Diphenhydramin oder anderen Antihistaminika ähnlicher Struktur.

Patienten mit Engwinkelglaukom, Krampfanfällen, Verdacht auf erhöhten intrakraniellen Druck, Alkoholmissbrauch oder Harnretention aufgrund von urethroprostatischen Erkrankungen sollten Arlevert nicht anwenden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Aminoglykosid-Antibiotika sollte vermieden werden, da deren Ototoxizität maskiert werden kann.

Bei Patienten mit extrapyramidalen Symptomen, Parkinsonismus oder Depressionen in der Anamnese ist Arlevert kontraindiziert.

Patienten mit kardialen Störungen sowie Patienten die Medikamente einnehmen, welche mit einer QT Intervallverlängerung einhergehen, sollten mit Arlevert nicht behandelt werden.

Arlevert ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Arlevert führt zu keiner signifikanten Senkung des Blutdrucks, sollte jedoch bei hypotonen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Arlevert sollte nach den Mahlzeiten eingenommen werden, um Magenreizungen zu minimieren.

Arlevert sollte bei Patienten mit Zuständen, die durch eine anticholinerge Therapie verschlimmert werden könnten (z.B. erhöhter intraokulärer Druck, pyloroduodenale Ein­engung, Prostatahypertrophie, Bluthochdruck, Hyperthyreose oder schwere koronare Herzkrankheit) mit Vorsicht angewendet werden.

Besonders ältere Patienten müssen während der Therapie auf das Auftreten von extrapyramidalen Symptomen und Depressionen untersucht werden. Gegebenenfalls ist Arlevert abzusetzen.

Arlevert enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Arlevert sollte nicht gleichzeitig mit Monoaminooxidase-Hemmern eingenommen werden.

Verstärkung der anticholinergen Nebenwirkungen durch gleichzeitige Gabe von trizyklischen Antidepressiva und Parasympatholytika.

Zentraldämpfende Arzneimittel und Alkohol können die zentraldämpfende Wirkung von Arlevert verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung von blutdrucksteigernden sowie blutdrucksenkenden Mitteln ist Vorsicht geboten. RR-Kontrolle und Dosisanpassung nötig.

Die Wirkung von Procarbazin wird verstärkt.

Die Wirkung von Glucocorticoiden und Heparin kann herabgesetzt sein.

Arlevert schwächt die durch Phenothiazine hervorgerufene Störung des Bewegungsablaufs (EPM-Syndrom) ab.

Die gleichzeitige Gabe von Arlevert mit Aminoglykosid-Antibiotika kann deren ototoxische Wirkungen maskieren.

Arlevert kann bei vorgesehenen Allergietests zu falsch-negativen Testergebnissen führen.

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das sogenannte QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Neuroleptika) oder zu einer Hypokaliämie führen können (z.B. bestimmte Diuretika) ist zu vermeiden (s. «Kontraindikationen», «Überdosierung», und «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Für das Kombinationspräparat Arlevert und für Cinnarizin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor, für Dimenhydrinat existieren widersprüchliche Berichte.

Eine prospektive Studie an Schwangeren hat keine Anhaltspunkte für einen Zusammenhang von Dimenhydrinatanwendung und Missbildungen ergeben. In einer anderen Studie wurde eine Assoziation mit kardiovaskulären Defekten und Inguinalhernien bei Dimenhydrinatexposition in der Schwangerschaft beschrieben. Die Befunde wurden seither jedoch nicht durch unabhängige Untersuchungen bestätigt.

Es liegen keinerlei Hinweise darauf vor, dass eine Anwendung von Dimenhydrinat im ersten Schwangerschaftsdrittel zu einer erhöhten Abortrate führt.

Dimenhydrinat kann am Uterus Kontraktilitätssteigerungen hervorrufen bzw. vorzeitig Wehen auslösen.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität des Kombinationspräparates liegen nicht vor. Die einzelnen Wirkstoffe aus Arlevert sind tierexperimentell nur unzureichend auf reproduktionstoxikologische Eigenschaften untersucht (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Arlevert ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Der Wirkstoff Dimenhydrinat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Da die Sicherheit einer Anwendung von Arlevert in der Stillzeit nicht belegt ist und schädliche Wirkungen auf das gestillte Kind nicht auszuschliessen sind, ist Arlevert in der Stillzeit kontraindiziert.

Arlevert kann, insbesondere bei Behandlungsbeginn, zu Schläfrigkeit führen. Derart beeinträchtigte Patienten sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen in klinischen Studien sind Somnolenz (einschliesslich Schläfrigkeit, Müdigkeit, Erschöpfung, Benommenheit) bei ca. 8 % und Mundtrockenheit bei ca. 5% der Patienten. Diese Symptome haben in der Regel eine milde Ausprägung und klingen bei fortgesetzter Behandlung innerhalb weniger Tage ab. Im Folgenden sind die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Arlevert in klinischen Studien aufgetreten oder spontan gemeldet worden sind, nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Thrombopenie, aplastische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Hautreaktionen).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesien, Amnesie, Tinnitus, Tremor, Nervosität, Konvulsionen.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Mundtrockenheit, abdominelle Schmerzen.

Gelegentlich: Dyspepsie, Nausea, Diarrhö.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Schwitzen, Hautausschlag.

Selten: Photosensitivität.

Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Miktionsstörungen.

Darüber hinaus stehen die folgenden Nebenwirkungen mit Dimenhydrinat und Cinnarizin in Zusammenhang, mit einer Häufigkeit «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden):

Dimenhydrinat: Paradoxe Exzitationserscheinungen (insbesondere bei Kindern), Verschlechterung eines bestehenden Engwinkelglaukoms, reversible Agranulozytose.

Cinnarizin: Obstipation, Gewichtszunahme, Herzenge, cholestatischer Ikterus, extrapyramidal-motorische Symptome, lupusartige Hautreaktionen, Lichen ruber planus.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Zu den Symptomen einer Überdosierung mit Arlevert zählen Schläfrigkeit, Schwindel und Ataxie mit anticholinergen Erscheinungen wie Mundtrockenheit, Gesichtsrötung, erweiterten Pupillen, Tachykardie, Fieber, Kopfschmerzen und Harnretention. Insbesondere bei massiver Überdosierung kann es zu Krämpfen, Halluzinationen, Exzitationserscheinungen, Atemdepression, Hypertonie, Tremor und Koma kommen.

Behandlung

Lebensbedrohliche kardiopulmonale Störungen sind nach den Regeln der Notfallmedizin unmittelbar zu behandeln.

Überwachung von Bewusstsein, Puls, Blutdruck, EKG und Körpertemperatur.

Bei der Einnahme von potenziell gefährlichen Mengen können Massnahmen der primären Dekontamination (in erster Linie Kohlegabe und in seltenen Fällen Magenspülung) die potenziell resorbierbare Menge vermindern. Die Indikation hierzu sollte im individuellen Fall mit einem Giftinformationszentrum abgestimmt werden.

Beim bewusstseinsgetrübten Patienten mit eingeschränkten Schutzreflexen sind Massnahmen des Aspirationsschutzes (ggf. Intubation) erforderlich.

Bei stärkeren Unruhezuständen und insbesondere bei Krampfanfällen sind Benzodiazepine Mittel der Wahl. Wegen der erhöhten Verletzungsgefahr sollten bei Gleichgewichtsstörungen und Ataxie ggf. Schutzmassnahmen ergriffen werden.

Physikalische Kühlung und Benzodiazepine sollten frühzeitig bei einer Hyperthermie angewandt werden.

Bei QRS-Verbreiterung und konsekutiven ventrikulären Rhythmusstörungen konnte Natrium-Bicarbonat die kreislaufwirksamen Herzrhythmusstörungen stoppen. Bei Torsades de pointes wird Magnesiumsulfat empfohlen. Bei refraktären ventrikulären Tachykardien und Kammerflimmern ist Lidocain Mittel der Wahl.

Bei bedrohlichen, zentralen anticholinergen und therapierefraktären Symptomen kann, analog zu anderen Antihistaminika, Physostigmin als Antidot unter Monitorkontrolle gegeben werden (wegen der Kontraindikationen und der gefährlichen UAW, wie Krampfanfälle und Asystolie, ist zur Indikationsstellung die Rücksprache mit einem Giftinformationszentrum empfehlenswert).

Bei hohen Dosen und schweren Verläufen sollte die Kreatinin-Kinase als Marker für eine Rhabdomyolyse kontrolliert werden und ggf. Massnahmen zur Protektion einer Crush-Niere eingeleitet werden.

Infolge der pharmakokinetischen Eigenschaften von Dimenhydrinat (hohe Plasmaproteinbindung und schneller Plasma-Clearance) und mutmasslich aufgrund der Gruppenzugehörigkeit auch von Cinnarizin (es sind nur wenige Daten zur Kinetik bekannt) sind sekundäre Eliminationsverfahren wie Hämodialyse und Hämoperfusion im Allgemeinen nicht erfolgversprechend.

ATC-Code

N07CA52

Wirkungsmechanismus

Dimenhydrinat, das Chlortheophyllinsalz von Diphenhydramin, wirkt als Antihistaminikum mit anticholinergen (antimuskarinischen) Eigenschaften und weist parasympatholytische und zentraldämpfende Wirkungen auf.

Aufgrund seiner kalziumantagonistischen Eigenschaften wirkt Cinnarizin in erster Linie labyrinthdepressorisch, indem es den Einstrom von Kalziumionen in die vestibulären Sinneszellen inhibiert.

Pharmakodynamik

Dimenhydrinat zeigt antivertiginöse und antiemetische Effekte durch eine Beeinflussung der Vestibulariskerne in der Medulla oblongata und der benachbarten Chemorezeptor-Triggerzone im Bereich des 4. Ventrikels. Dimenhydrinat wirkt daher vorwiegend auf das zentral-vestibuläre System.

Cinnarizin wirkt hauptsächlich auf das peripher-vestibuläre System.

Klinische Wirksamkeit

Symptomatische Behandlung von vorübergehenden Schwindelzuständen (maximal 4 Wochen).

Das Arzneimittel wurde im Hinblick auf die Reisekrankheit nicht untersucht.

Absorption

Der Wirkstoff Dimenhydrinat wird aus dem Kombinationspräparat Arlevert innerhalb von 6 Min. zu etwa 80-85 % und innerhalb von 9 bis 12 Min. zu mindestens 95 % freigesetzt. Dimenhydrinat wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Dimenhydrinat dissoziiert im Blut in Diphenhydramin und 8-Chlortheophyllin. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb der ersten 2 Stunden erreicht; die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 4,5 Stunden.

Der Wirkstoff Cinnarizin wird aus dem Kombinationspräparat Arlevert innerhalb von 6 Min. zu etwa 80-85 % und innerhalb von 9 bis 12 Min. zu mindestens 95 % freigesetzt. Cinnarizin wird schnell aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Cinnarizin erreicht nach etwa 2 Stunden seine maximale Plasmakonzentration und hat eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von ca. 4 Stunden.

Distribution

Die systemische Bioverfügbarkeit von Diphenhydramin ist mit 26-72 % niedrig, was auf einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus in der Leber beruht (etwa 50 %). Diphenhydramin wird stark an Plasmaeiweisse gebunden, überwindet die Plazenta-Schranke und tritt in die Muttermilch über. Das Verteilungsvolumen streut von 188-336 I und die Plasmaclearance beträgt 638-1015 ml/Min.

Metabolismus

Diphenhydramin wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Diphenhydramin wird hauptsächlich durch die sequenzielle N-Demethylierung des tertiären Amins metabolisiert. In-vitro-Studien in Lebermikrosomen des Menschen weisen auf die Beteiligung von verschiedenen CYP-Enzymen, einschliesslich CYP2D6, hin.

Cinnarizin wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Der Metabolismus von Cinnarizin umfasst Ring-Hydroxylierungsreaktionen, die teilweise durch CYP2D6 katalysiert werden und N-Dealkylierungsreaktionen mit geringer CYP-Enzymspezifität. In-vitro-Studien in Lebermikrosomen des Menschen weisen auf die Beteiligung von verschiedenen CYP-Enzymen, einschliesslich CYP2D6, hin.

Elimination

Diphenhydramin wird hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, überwiegend in Form von Metaboliten, mit der desaminierten Verbindung Diphenylmethoxy-Essigsäure als Hauptmetaboliten (40-60 %).

Cinnarizin wird hauptsächlich mit den Faeces ausgeschieden (40-60 %), zu einem geringeren Teil auch mit dem Urin, vorwiegend in Form von Metaboliten als Glukuronid-Konjugate.

Cinnarizin und Dimenhydrinat wurden in-vitro bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Die Tests ergaben keine relevanten Hinweise auf Mutagenität.

Für Cinnarizin wurden keine Anhaltspunkte für eine Klastogenität gefunden. Das karzinogene Potenzial der Cinnarizin/Dimenhydrinat Kombination wurde nicht geprüft.

Die Wirkstoffkombination von Cinnarizin und Dimenhydrinat ist unzureichend auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft worden. Es liegen keine ausreichenden Studien zum Risiko einer Fertilitätsbeeinträchtigung vor. Die tierexperimentellen Untersuchungen von Dimenhydrinat auf embryo- und fetotoxische Wirkungen waren negativ, aber nicht umfangreich genug. Diphenhydramin, der aktive Metabolit von Dimenhydrinat, ruft bei Kaninchen und Mäusen embryotoxische Effekte hervor.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

59285 (Swissmedic).

Zambon Schweiz AG, 6814 Cadempino.

Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG, D-65439 Flörsheim am Main

Februar 2021.