ELIQUIS film tablets 5 mg

Wirkstoffe: Apixaban.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Wasserfreie Laktose, mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E464), Triacetin (E1518), Farbstoffe: Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) in 2,5 mg Tabletten oder rotes Eisenoxid (E172) in 5 mg Tabletten.

Filmtabletten zu 2,5 mg oder 5 mg Apixaban.

• Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüft- oder Knieersatzoperation.
• Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• Behandlung von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie und Prävention einer rezidivierenden tiefen Venenthrombose und Lungenembolie bei erwachsenen Patienten.

Dosierungsempfehlungen

Prävention von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen

Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich. Die initiale Dosis soll 12 bis 24 Stunden nach der Operation eingenommen werden.

Bei Patienten nach Hüftgelenksersatz beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 32 bis 38 Tage.

Bei Patienten nach Kniegelenksersatz beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 10 bis 14 Tage.

Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)

Die empfohlene Dosis ist 5 mg zweimal täglich.

Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin: Die empfohlene Dosis beträgt 2,5 mg zweimal täglich bei Patienten mit mindestens 2 der folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l).

Behandlung von akuter, tiefer Venenthrombose (DVT), Behandlung von Lungenembolie (PE) sowie Prävention einer rezidivierenden DVT und PE

Zur Behandlung von akuter, tiefer Venenthrombose (DVT) und Behandlung von Lungenembolie (PE) beträgt die empfohlene Dosis 10 mg zweimal täglich während den ersten 7 Tagen, danach 5 mg zweimal täglich. Nach den vorliegenden medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) auf transienten Risikofaktoren beruhen (z.B. kürzlich erfolgter chirurgischer Eingriff, Trauma, Immobilisierung).

Zur Prävention einer rezidivierenden DVT und PE beträgt die empfohlene Dosis 2,5 mg zweimal täglich. Wenn eine Prävention einer rezidivierenden DVT und PE indiziert ist, sollte mit der zweimal täglichen Einnahme der Dosis von 2,5 mg nach Abschluss einer mindestens 6-monatigen Therapie mit 5 mg Eliquis zweimal täglich oder mit einem anderen Antikoagulans, wie in nachstehender Tabelle 1 angegeben, begonnen werden.

Tabelle 1: Dosierungsplan zur Behandlung von DVT und PE und Prävention einer rezidivierenden DVT und PE

Die Gesamtdauer der Therapie ist nach sorgfältiger Beurteilung des Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko individuell festzulegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wechsel von oder zu parenteralen Antikoagulantien

Ein Wechsel von parenteraler gerinnungshemmender Behandlung zu Eliquis (und umgekehrt) kann im Allgemeinen auf die nächste Dosisgabe hin erfolgen.

Wechsel von oder zu Vitamin K-Antagonisten (VKA)

Bei Therapiewechsel von VKA auf Eliquis soll die Behandlung mit Eliquis erst nach Absetzen des VKA sowie Erreichen eines INR-Wertes (International Normalized Ratio) von <2,0 erfolgen.

Bei Therapiewechsel von Eliquis auf VKA soll Eliquis während 48 Stunden nach erster Dosisgabe des VKA weiterhin angewendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Vergessene Einnahme

Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte der Patient Eliquis unverzüglich einnehmen und danach die zweimal tägliche Einnahme wie bisher fortsetzen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eliquis kann bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A oder B) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Eliquis kontraindiziert.

Eliquis ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min nur begrenzte klinische Erfahrung vorliegt und keine Daten für Dialysepatienten verfügbar sind, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) nach elektiver Hüft- oder Knieersatzoperation:

Bei Patienten mit leichter, mässiger, oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit NVAF:

Unabhängig von der Nierenfunktion alleine, ist in dieser Indikation eine Dosisreduktion erforderlich bei Bestehen von mindestens 2 der 3 folgenden Kriterien: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) [siehe «Dosierung/Anwendung – Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)»].

Bei Behandlung von DVT und PE und zur Prävention einer rezidivierenden DVT oder PE:

Bei Patienten mit leichter, mässiger, oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Mit Ausnahme der für NVAF unter «Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin» beschriebenen Kombination von Kriterien ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht bestimmt. Es liegen keine Daten vor.

Geschlecht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Operationen und invasive Methoden

Eliquis sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Eliquis sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies gilt auch für Blutungen, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren sind.

Falls derartige Eingriffe nicht verzögert werden können, muss mit entsprechender Vorsicht unter Berücksichtigung eines erhöhten Blutungsrisikos vorgegangen werden. Das Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden. Eine überbrückende Antikoagulation für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern während 24 bis 48 Stunden nach Absetzen von Eliquis und vor einem Eingriff ist nicht generell erforderlich. Die Therapie mit Eliquis sollte nach chirurgischen oder anderen Eingriffen wieder aufgenommen werden, sobald eine adäquate Hämostase erreicht wurde.

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

Eine Behandlung mit Eliquis kann bei NVAF-Patienten, die eine Kardioversion benötigen, initiiert oder fortgesetzt werden. Basierend auf limitierten Daten aus einer exploratorischen, klinischen Studie ist dabei die folgende Vorgehensweise zu empfehlen.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Antikoagulantien behandelt wurden, sollte vor der Kardioversion Eliquis 5 mg zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die die Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllen) für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) verabreicht werden, um eine ausreichende Antikoagulation zu gewährleisten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Falls eine Kardioversion erforderlich ist, bevor die 5 Eliquis-Dosen verabreicht werden können, sollte eine Initialdosis von 10 mg gegeben werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Das Dosierungsschema sollte auf eine Initialdosis von 5 mg, gefolgt von 2,5 mg zweimal täglich, reduziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt. Die Verabreichung der Initialdosis sollte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Vor der Kardioversion sollte eine Bestätigung eingeholt werden, dass der Patient Eliquis wie vorgeschrieben eingenommen hat. Die Durchführung bildgebender Verfahren (wie z.B. transösophageale Echokardiographie [TEE] oder Computertomographie [CT]) zum Ausschluss eines linksatrialen Thrombus vor der Kardioversion sollte gemäss gängigen Leitlinien in Erwägung gezogen werden.

Bei der Entscheidung über die Einleitung und die Dauer der Behandlung sollten die gängigen Leitlinienempfehlungen für die Antikoagulantientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, berücksichtigt werden.

Betreffend den Kriterien für eine Dosisreduktion siehe oben stehende Abschnitte «Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) - Dosisreduktion aufgrund von Alter, Körpergewicht, Serumkreatinin» und «Spezielle Dosierungsanweisungen - Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Patienten mit NVAF und akutem Koronarsyndrom (acute coronary syndrome, ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (percutaneous coronary intervention, PCI)

NVAF-Patienten nach ACS und/oder nach PCI können mit Eliquis in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Eliquis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können diese zur sofortigen oralen Einnahme zerkleinert und aufgeschlämmt werden. Dazu eignen sich Wasser oder eine 5%-ige Dextrose-Wasserlösung (D5W). Alternativ können zerkleinerte und in 60 ml Wasser oder 60 ml D5W aufgeschlämmte Tabletten über Magensonden verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Zerkleinerte, in Wasser oder D5W aufgeschlämmte Tabletten sind bis zu 4 Stunden stabil.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Klinisch relevante aktive Blutung.

Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulantien müssen Patienten während der Behandlung mit Eliquis sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, Eliquis bei Zuständen mit einem erhöhten Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden, z.B. bei angeborener oder erworbener Gerinnungsstörung, aktiven ulzerativen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, bakterieller Endokarditis, Thrombozytopenie, Thrombozytopathien, hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese, bei schwerer, nicht kontrollierter Hypertonie sowie kürzlich erfolgter Gehirn-, Rückenmark- oder Augen-Operation. Bei Auftreten einer schweren Blutung sollte Eliquis abgesetzt werden (siehe «Überdosierung»).

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit Thromobozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAIDs einschliesslich Acetylsalicylsäure (ASA) behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von ASA erhöhte das Risiko schwerwiegender Blutungen unter Apixaban innerhalb eines Jahres von 1,8% auf 3,4% und unter Warfarin von 2,7% auf 4,6%.

In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern aufgenommen, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde, und bei denen eine 6-monatige Behandlung mit einem P2Y12-Hemmer mit oder ohne ASA und einem oral verabreichten Antikoagulans (entweder Apixaban oder Vitamin K-Antagonisten [VKA]) geplant war. Das Risiko für schwerwiegende Blutungen gemäss ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) oder für klinisch relevante, nicht-schwerwiegende (CRNM/Clinically Relevant Non-Major) Blutungen war bei mit Apixaban behandelten Probanden signifikant niedriger (24,7% pro Jahr) als bei mit VKA behandelten Probanden (35,8% pro Jahr). Die gleichzeitige Verabreichung von ASA erhöhte das Risiko für schwerwiegende Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen von 21,0% pro Jahr auf 40,5% pro Jahr, wenn ASA zusätzlich zu einer Antikoagulation (entweder Apixaban oder VKA) in Kombination mit einem P2Y12-Hemmer gegeben wurde. Eine gleichzeitige Anwendung von ASA erhöhte das Risiko für schwerwiegende Blutungen oder CRNM-Blutungen bei mit Apixaban behandelten Probanden von 16,4% pro Jahr auf 33,1% pro Jahr und bei mit VKA behandelten Probanden von 26,1% pro Jahr auf 48,4% pro Jahr (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spinale/epidurale Anästhesie oder Punktion

Wenn eine neuroaxiale Anästhesie (spinale/epidurale Anästhesie) oder eine spinale/epidurale Punktion durchgeführt wird, besteht bei Patienten, die mit antithrombotischen Wirkstoffen zur Vorbeugung von thromboembolischen Komplikationen behandelt werden, ein Risiko für ein epidurales oder spinales Hämatom, welches zu einer lang anhaltenden oder bleibenden Lähmung führen kann. Das Risiko für diese Ereignisse kann durch die postoperative Anwendung von epiduralen Verweilkathetern oder gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Hämostase verstärkt werden. Epidurale oder intrathekale Verweilkatheter müssen spätestens 5 Stunden vor der ersten Dosis Eliquis entfernt werden. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte epidurale oder spinale Punktion verstärkt werden. Die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich Zeichen und Symptomen einer neurologischen Schädigung (z.B. Taubheitsgefühl oder Schwäche der Beine, Funktionsstörung des Darms oder der Harnblase) überwacht werden. Wenn eine neurologische Beeinträchtigung bemerkt wird, ist eine sofortige Diagnose und Behandlung erforderlich. Vor einem neuroaxialen Eingriff sollte der Arzt bei antikoagulierten Patienten oder solchen, die zur Thromboseprophylaxe antikoaguliert werden sollen, den möglichen Nutzen des Eingriffes gegen das Risiko abwägen.

Hüftfrakturoperationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban bei Patienten nach Operation einer Hüftfraktur wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Deshalb wird Eliquis bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis wurde nicht bei Patienten mit künstlichen Herzklappen untersucht, weder mit noch ohne Vorhofflimmern. Deshalb wird Eliquis bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulantien (DOAKs), einschliesslich Apixaban werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit DOAKs im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Niereninsuffizienz

Eingeschränkten klinischen Daten zufolge sind die Plasmakonzentrationen von Apixaban bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) erhöht, was zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führen kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Zur Prävention von VTE nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation, zur Behandlung von DVT und PE und zur Prävention einer rezidivierenden DVT oder PE ist bei der Anwendung von Apixaban bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist bei Patienten mit Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) in Verbindung mit Alter ≥80 Jahre oder Körpergewicht ≤60 kg die niedrigere Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Akute Lungenembolie bei hämodynamisch instabilen Patienten oder bei Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen

Eine Behandlung mit Eliquis als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird nicht als Initialtherapie empfohlen für Patienten mit Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder gegebenenfalls eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen.

Hinweise zu den Hilfsstoffen

Eliquis enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, war die mittlere AUC von Apixaban 2-fach und die mittlere C_max von Apixaban 1,6-fach erhöht. Für die gleichzeitige Verabreichung mit Ketoconazol ist keine Anpassung der Apixaban-Dosierung erforderlich, Apixaban sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger systemischer Behandlung mit Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder anderen starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp wie HIV Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Substanzen können die Apixaban-Exposition um das Zweifache erhöhen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp erforderlich, wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (z.B. Diltiazem, Naproxen, Clarithromycin, Amiodaron, Verapamil, Quinidin), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Masse erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. Zum Beispiel bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mässiger Inhibitor von CYP3A4 und schwacher Inhibitor von P-gp gilt, kam es zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC und 1,3-fachen Anstieg der C_max von Apixaban. Naproxen (500 mg, Einzeldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einem 1,5-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren AUC bzw. C_max von Apixaban. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einem 1,6-fachen bzw. 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC bzw. C_max von Apixaban.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban mit Rifampin, einem starken Induktor von CYP3A4 und P-gp, führte zu einer Verminderung der mittleren AUC bzw. C_max von Apixaban um rund 54% bzw. 42%. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit anderen starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann ebenfalls zu verminderten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen.

Bei gleichzeitiger Therapie mit solchen Wirkstoffen zur Prävention von VTE nach elektiver Hüft- oder Knieersatzoperation oder zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie in Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist keine Dosisanpassung für Apixaban erforderlich; jedoch sollten starke Induktoren von CYP3A4 und P-gp mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp zur Behandlung von DVT und PE wird nicht empfohlen, bei gleichzeitiger Anwendung zur Prävention einer rezidivierenden DVT und PE ist Vorsicht geboten.

Antikoagulantien

Nach kombinierter Verabreichung von Enoxaparin (40 mg Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.

Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulantien ist nicht empfohlen. Ein Wechsel von parenteraler gerinnungshemmender Behandlung zu Apixaban (und umgekehrt) kann im Allgemeinen auf die nächste Dosisgabe hin erfolgen.

Inhibitoren der Thrombozytenaggregation

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Acetylsalicylsäure (ASA) (325 mg einmal täglich) waren keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen ersichtlich.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder der Kombination von Clopidogrel mit ASA (75 mg bzw. 162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg, gefolgt von 10 mg einmal täglich) war keine relevante Zunahme von Blutungszeit oder keine weitere Hemmung der Thrombozytenaggregation im Vergleich zur Verabreichung von Thrombozytenaggregationshemmern ohne Apixaban feststellbar. Die Erhöhung von Gerinnungsparametern (PT, INR und aPTT) war unter Apixaban mit Clopidogrel im Vergleich zu Apixaban als Einzelmedikation nicht unterschiedlich. Trotz dieser Befunde können im Einzelfall unter gleichzeitiger Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern mit Apixaban stärkere pharmakodynamische Reaktionen, d.h. Blutungen, auftreten.

In einer klinischen Studie an Patienten mit Vorhofflimmern, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde, und die ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) zusätzlich zu einem P2Y12-Hemmer erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von ASA fast zu einer Verdopplung von schweren Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

NSAIDs/P2Y12-Hemmer

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSAIDs (einschliesslich ASA) oder P2Y12-Hemmern behandelt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen.

Andere Wirkstoffe, welche mit schwerwiegenden Blutungen in Verbindung gebracht werden

Andere Wirkstoffe, welche mit schwerwiegenden Blutungen in Zusammenhang gebracht werden, werden nicht zur gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban empfohlen. Diese umfassen u.a. nicht-fraktionierte Heparine und Heparinderivate (einschliesslich niedermolekulare Heparine), Faktor Xa inhibitierende Oligosaccharide (z.B. Fondaparinux), direkte Thrombin II Inhibitoren (z.B. Desirudin), thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextran, Sulfinpyrazon, Vitamin K Antagonisten und andere orale Antikoagulantien.

Andere gleichzeitige Therapien

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Apixaban mit Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Apixaban mit 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach gleichzeitiger Verabreichung der beiden Wirkstoffe war die mittlere AUC bzw. C_max von Apixaban um 15% bzw. 18% niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die Verabreichung von 10 mg Apixaban zusammen mit 40 mg Famotidin hatte keine Wirkung auf die AUC oder die C_max von Apixaban.

Laborparameter

Wie aufgrund des Wirkungsmechanismus von Apixaban zu erwarten ist, werden Gerinnungsparameter (z.B. PT, INR und aPTT) beeinflusst. Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung von Apixaban auf andere Medikamente

In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher als die bei Patienten beobachteten Plasmaspitzenkonzentrationen waren, keine hemmende Wirkung auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50>45 µM) und eine schwache hemmende Wirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50>20 µM). Apixaban hatte in Konzentrationen bis zu 20 µM keine induzierende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Daher ist nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Clearance von Wirkstoffen verändert, die durch diese Enzyme metabolisiert werden. Apixaban ist kein bedeutsamer Inhibitor von P-gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Apixaban keine wesentliche Änderung der Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol, wie nachstehend beschrieben.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban (20 mg einmal täglich) mit Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder C_max von Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.

Naproxen: Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen Apixaban (10 mg) mit Naproxen (500 mg), einem gebräuchlichen NSAID, hatte keine Wirkung auf die AUC oder C_max von Naproxen.

Atenolol: Die gleichzeitige Verabreichung von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) mit Atenolol (100 mg), einem gebräuchlichen Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Apixaban bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten weder direkte noch indirekte nachteilige Auswirkung auf reproduktive Funktionen. Apixaban wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Apixaban oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Apixaban in die Milch übergeht. Bei Ratten wurde in Muttertieren ein höheres Konzentrationsverhältnis in Milch im Vergleich zu Plasma festgestellt (C_max ca. 8, AUC ca. 30), möglicherweise aufgrund eines aktiven Transportes in die Milch. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss entschieden werden, entweder abzustillen oder die Therapie mit Apixaban zu beenden resp. darauf zu verzichten.

Eliquis hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Häufige Nebenwirkungen waren Anämie, Blutung im Auge, Blutung, Hämatom, Epistaxis, Übelkeit, gastrointestinale und rektale Blutung, Zahnfleischbluten, Hämaturie, Menorrhagie, Kontusion.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Selten: Hämorrhagische Anämie, hämorrhagische Diathese, spontanes Hämatom.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (einschliesslich Überempfindlichkeit auf das Arzneimittel, z.B. Hautausschlag und anaphylaktische Reaktion, z.B. allergisches Ödem).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Hirnblutung, andere intrakraniale oder intraspinale Blutungen (einschliesslich subduralem Hämatom, Subarachnoidalblutung und spinales Hämatom).

Selten: Zerebrale Hämorrhagie, hämorrhagischer Schlaganfall.

Augenerkrankungen

Häufig: Blutung im Auge (einschliesslich konjunktivale Blutung).

Selten: Netzhautblutung, sklerale Blutung, Glaskörperblutung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Ohrblutung.

Herzerkrankungen

Selten: Perikardiale Blutung.

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutung, Hämatom.

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Intra-abdominales Hämatom, hämorrhagischer Schock.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis.

Gelegentlich: Hämoptyse.

Selten: Blutung der Atmungsorgane (einschliesslich pulmonaler Alveolarblutung, Kehlkopfblutung und Rachenblutung).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, gastrointestinale Blutung (einschliesslich Hämatemesis und Melaena), rektale Blutung, Zahnfleischbluten.

Gelegentlich: Hämorrhoidale Blutung, Hämatochezie, Blutung im Mund, intra-abdominale Blutung.

Selten: Retroperitonealblutung, Analblutung, hämorrhagisches Magenulkus, Bauchwandhämatom, Mallory-Weiss-Syndrom, Magenblutung, Blutung eines peptischen Ulkus, Dünndarmblutung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhung von Transaminasen, Gamma-Glutamyltransferase, alkalischer Phosphatase und Bilirubin.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ekchymose, Hautblutung.

Selten: Petechien, Purpura, verstärkte Blutungsneigung, Blutblase, hämorrhagisches Hautulkus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelblutungen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Selten: Harnwegsblutung.

Häufigkeit nicht bekannt: eingeschränkte Nierenfunktion, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Menorrhagie.

Gelegentlich: Vaginalblutung (einschliesslich abnorme V.), Urogenitalblutung, Metrorrhagie.

Selten: Menometrorrhagie, Gebärmutterblutung, genitale Blutung, Brusthämatom, Hämatospermie, postmenopausale Blutung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Kontusion.

Gelegentlich: Blutung an Applikationsstelle, traumatische Blutung, Blutung nach Eingriff, Blutung an Inzisionsstelle, Hämatom an Injektionsstelle, Hämatom an Gefässpunktionsstelle, Wundblutung, traumatisches Hämatom.

Selten: Blutung an Injektionsstelle, Hämatom an Infusionsstelle, periorbitales Hämatom, vaskuläres Pseudoaneurysma, subkutanes Hämatom, durch Eingriff bedingtes Hämatom, nach Eingriff aufgetretenes Hämatom, nach Eingriff aufgetretene Hämaturie, extradurales Hämatom, Nierenhämatom, subdurale Blutung.

Untersuchungen

Gelegentlich: Positives Testergebnis auf okkultes Blut, Blut im Urin.

Selten: Okkultes Blut, positiver Nachweis von Erythrozyten im Urin.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch. 

Es ist kein Gegenmittel zu Eliquis verfügbar. Eine Überdosierung mit Apixaban kann ein erhöhtes Blutungsrisiko bewirken. Im Fall von Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Blutungsquelle untersucht werden. Die Einleitung einer geeigneten Behandlung, z.B. chirurgische Blutstillung oder Transfusion von gefrorenem Frischplasma (FFP = fresh frozen plasma), ist in Erwägung zu ziehen.

In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg zweimal täglich über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich über 3 Tage) bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.

In einer Studie mit 18 gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle mit Sorbitol 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban-AUC um 50% bzw. um 27%. Es wurde kein Einfluss auf die Apixaban-C_max festgestellt. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden (bei alleiniger Apixaban-Einnahme) auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle mit Sorbitol 2 bzw. 6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.

Wenn eine lebensbedrohliche Blutung mit den oben genannten Massnahmen nicht kontrollierbar ist, kann die Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentraten (PCCs) oder rekombinantem Faktor VIIa in Betracht gezogen werden. Eine Aufhebung des pharmakodynamischen Effektes von Apixaban wurde nach Verabreichung von 4-Faktoren-PCCs an gesunden Probanden im Thrombingenerationstest gezeigt. Zurzeit liegen jedoch keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktoren-PCCs oder rekombinantem Faktor VIIa zur Blutungskontrolle in Patienten unter Eliquis vor.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist (siehe «Pharmakokinetik – Nierenfunktionsstörungen»).

ATC-Code: B01AF02

Wirkungsmechanismus

Apixaban ist ein oraler, reversibler direkter Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa (FXa). Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich. Apixaban hemmt die Aktivität des freien und des in Blutgerinnseln gebundenen FXa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.

Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Effekte von Apixaban widerspiegeln den Wirkungsmechanismus (FXa-Hemmung). Als Folge der FXa-Hemmung verlängert Apixaban Gerinnungsparameter wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Effekte von Apixaban empfohlen. Im Thrombingenerationstest reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotenzial (Messgrösse der Thrombinbildung in menschlichem Plasma).

Die Anti-FXa-Aktivität ist im chromogenen Rotachrom^®-Heparin-Test nachweisbar (Daten aus klinischen Studien). Die Beziehung zwischen Apixaban-Plasmakonzentration und Anti-FXa-Aktivität verläuft über einen weiten Dosisbereich von Apixaban linear. Wenn auch die Behandlung mit Apixaban keine routinemässige Überwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti-FXa-Test eingesetzt werden, um klinische Entscheide zu unterstützen (z.B. Überdosierung, Notfallchirurgie).

Die erwartete höchste bzw. tiefste Anti-FXa- Aktivität im Fliessgleichgewicht unter 2,5 mg Apixaban zweimal täglich, nach elektiver Knie- oder Hüftersatzoperation, beträgt 1,3 IE/ml (5./95. Perzentile 0,67-2,4 IE/ml) bzw. 0,84 IE/ml (5./95. Perzentile 0,37-1,8 IE/ml).

Klinische Wirksamkeit

Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE): elektive Hüft- oder Knieersatzoperation

Zur Dosisfindung wurde eine Phase II Studie (010) bei Knieersatz über den Dosisbereich Apixaban 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zweimal täglich und 5 mg, 10 mg, 20 mg einmal täglich vs. Enoxaparin 30 mg zweimal täglich und Warfarin (INR 1,8-3,0) durchgeführt. In dieser 8-armigen Studie wurden pro Gruppe etwa 150 Patienten eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war zusammengesetzt aus symptomatischer oder asymptomatischer tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder Tod jeglicher Ursache. Der primäre Sicherheits-Endpunkt war Blutung. Die Reduktion von Wirksamkeitsereignissen war bei zweimal täglicher Applikation besser, das Blutungsrisiko war abhängig von der täglichen Dosis. Im Vergleich zu Enoxaparin oder Warfarin zeigte Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit die günstigsten Resultate.

In zwei pivotalen, doppelblinden, multinationalen Phase III Studien wurden insgesamt 8464 Patienten randomisiert, in denen Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit 40 mg Enoxaparin einmal täglich verglichen wurde. Die erste Dosis Apixaban wurde 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht, während die Behandlung mit Enoxaparin 9 bis 15 Stunden vor der Operation eingeleitet wurde.

Studie 035 bei Hüftersatz (n=3866 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 35 Tagen. Studie 047 bei Knieersatz (n=1973 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 12 Tagen.

Bei Hüftersatz (Studie 035) fand sich eine Überlegenheit von Apixaban vs. Enoxaparin mit einer >50%igen Reduktion sowohl für den primären Endpunkt «alle venösen Thromboembolien/Tod jeglicher Ursache» (1,39% vs. 3,86%) als auch für den sekundären Endpunkt zusammengesetzt aus proximaler tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) und Tod infolge venöser Thromboembolie (0,45% vs. 1,14%). Tod trat bei 3 vs. 1 Patienten und Tod infolge venöser Thromboembolie bei 1 vs. 0 Patienten in der Apixaban- bzw. Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse während des Behandlungszeitraumes traten in beiden Gruppen prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch höher bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,82% vs. 0,68%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten jedoch vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 11,71% für Apixaban und 12,56% für Enoxaparin.

Bei Knieersatz (Studie 047) fand sich ebenfalls eine Überlegenheit von Apixapan mit 15,06% vs. 24,37% im primären Endpunkt und 1,09% vs. 2,17% im sekundären Endpunkt. Zwei Todesfälle jeglicher Ursache, 1 Fall von tödlicher Lungenembolie und 3 Fälle von nicht-tödlicher Lungenembolie traten in der Apixabangruppe gegenüber 0 Fällen in der Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse traten prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch tiefer bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,60% vs. 0,93%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 6,93% für Apixaban und 8,36% für Enoxaparin.

Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)

Zwei randomisierte, doppelblinde, multinationale, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudien wurden bei Patienten mit Vorhofflimmern durchgeführt (Studie ARISTOTLE: Apixaban versus Warfarin, n=18'201;Studie AVERROES: Apixaban versus ASA, n=5598, bei Patienten, die kein Warfarin erhalten konnten).

Studie ARISTOTLE

43% der Patienten waren VKA-naiv (definiert als entweder keine frühere Behandlung mit VKA oder Behandlung mit einem VKA an ≤30 aufeinanderfolgenden Tagen). Bei 33,2% der Patienten lag eine koronare Herzkrankheit vor. Bei den Patienten, die auf Warfarin randomisiert wurden, betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (time in therapeutic range, TTR [INR-Zielbereich 2-3]) 66%.

Apixaban wurde gegenüber Warfarin wie folgt untersucht: auf Non-inferiority im zusammengesetzten Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie, auf Überlegenheit im zusammengesetzten Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie, auf Überlegenheit hinsichtlich schwerwiegender Blutungen und auf Überlegenheit hinsichtlich Tod jeglicher Ursache. Die Analyse des Primärendpunkts, definiert als die Zeit bis zum Ereignis eines ischämischen oder hämorrhagischen Insults oder einer systemischen Lungenembolie, wurde nach Region und Warfarin-Vorbehandlung stratifiziert.

Die jährliche Ereignisrate betrug bei Apixaban 1,27% und bei Warfarin 1,60% (Hazard Ratio 0,79; 95% Konfidenzintervall 0,66, 0,95; p=0,011).

Bezüglich des Primärendpunkts Risikoreduktion von Schlaganfall und systemischer Embolie war Apixaban gegenüber Warfarin überlegen. Die Überlegenheit gegenüber Warfarin lässt sich hauptsächlich einer Reduktion von hämorrhagischen Schlaganfällen und ischämischen Schlaganfällen mit hämorrhagischer Transformation zuschreiben. Die Raten rein ischämischer Schlaganfälle und systemischer Embolien waren unter beiden Medikamenten ähnlich.

Die Wirksamkeitsergebnisse innerhalb vordefinierter Subgruppen (unter anderem CHADS₂ Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktionsstatus, Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke [TIA] in der Anamnese, Diabetes) waren konsistent mit den primären Wirksamkeitsergebnissen der Gesamtstudienpopulation.

Tabelle 2: Wirksamkeit von Eliquis bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie

Die Rate für Myokardinfarkt war vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (0,53%/Jahr für Apixaban bzw. 0,61%/Jahr für Warfarin).

Tabelle 3: Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie

* Schwerwiegende Blutungen nach International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH)

† Klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

Studie AVERROES

Die jährliche Ereignisrate von Schlaganfall und systemischer Embolie betrug bei Apixaban 1,62% und bei ASA 3,63% (Hazard Ratio 0,45; 95% Konfidenzintervall 0,32, 0,62; p<0,0001). Die jährliche Ereignisrate des kombinierten Sekundärendpunktes Schlaganfall, systemische Embolie, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingter Tod betrug bei Apixaban 4,21% vs. 6,35% bei ASA.

Apixaban reduzierte die Häufigkeit von Schlaganfällen im Vergleich zu ASA auf der gesamten Rankin-Skala (modifizierter Rankin Score 0-2, HR=0,51 [CI=0,29, 0,91]); modifizierter Rankin Score 3-6, HR=0,43 [CI=0,28, 0,65]).

Die Raten für schwerwiegende Blutungsereignisse waren bei Apixaban 1,41% pro Jahr und bei ASA 0,92% pro Jahr (Hazard Ratio 1,54; 95% Konfidenzintervall 0,96, 2,45; p=0,072).

Tabelle 4: Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in der AVERROES Studie

Mit einem Endpunkt assoziierte Ereignisse wurden pro Patient einfach gezählt, jedoch waren pro Patient Ereignisse zu mehreren Endpunkten möglich.

NVAF-Patienten mit ACS und/oder PCI

In der unverblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie AUGUSTUS wurden 4614 Patienten mit NVAF untersucht, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde. 56% wurden einer PCI unterzogen und 43% entwickelten ein ACS zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie. Alle Patienten erhielten eine Basismedikation mit einem P2Y12-Hemmer gemäss lokalem Behandlungsstandard (90,3% der Patienten erhielten Clopidogrel).

Die Patienten wurden bis zu 14 Tage nach dem ACS und/oder der PCI entweder auf 5 mg Apixaban zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die mindestens zwei der Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllten; 10% erhielten die niedrigere Dosis) oder VKA (INR-Zielbereich 2,0 bis 3,0) sowie auf entweder ASA (81 mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, der mediane CHA₂DS₂-VASc-Score 4,0 und der mediane HAS-BLED-Score 2,0.

Primärer Sicherheitsendpunkt war schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren (a) Tod jeglicher Ursache oder erneute Hospitalisierung jeglicher Ursache und (b) Tod jeglicher Ursache oder ischämische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stentthrombose, notfallmässige Koronarrevaskularisation). Diese Endpunkte wurden mittels einer hierarchischen Teststrategie analysiert.

Im Vergleich von Apixaban mit VKA zeigte sich für Apixaban eine statistisch signifikante Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt adjudizierte schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen in Monat 6 (HR=0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; zweiseitiges p<0,0001). Die Ergebnisse der primären Sicherheits- und sekundären Wirksamkeitsendpunkte für den Vergleich von Apixaban mit VKA sind in Tabelle 5 dargestellt. 

Tabelle 5: Ergebnisse der AUGUSTUS-Studie – Apixaban im Vergleich zu VKA

Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Hemmer mit oder ohne ASA.

* p-Wert nicht signifikant

Im Vergleich von ASA mit Placebo erhöhte ASA das Risiko für schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen signifikant, wenn es in Kombination mit einem Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) zusätzlich zu einem P2Y12-Hemmer gegeben wurde (HR=1,88, zweiseitiges p<0,0001). Eine gleichzeitige Anwendung von ASA erhöhte das Risiko für schwere Blutungen oder CRNM-Blutungen bei mit Apixaban behandelten Probanden von 16,4% pro Jahr auf 33,1% pro Jahr (HR=2,00) und bei mit VKA behandelten Probanden von 26,1% pro Jahr auf 48,4% pro Jahr (HR=1,80). Die Ergebnisse des primären Sicherheits- und sekundären Wirksamkeitsendpunkts sind in Tabelle 6 und 7 dargestellt. 

Tabelle 6: Sicherheitsergebnisse der AUGUSTUS-Studie – ASA im Vergleich zu Placebo

Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Hemmer und ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA).

* Subgruppenanalyse

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der AUGUSTUS-Studie – ASA im Vergleich zu Placebo

Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Hemmer und ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA).

*p-Wert nicht signifikant

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

EMANATE, eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie, hat 1500 Patienten eingeschlossen, die entweder noch keine oralen Antikoagulantien erhalten haben oder für weniger als 48 Stunden vorbehandelt waren, und die wegen NVAF zur Kardioversion vorgesehen waren. Die Patienten wurden für die Prävention von kardiovaskulären Ereignissen im Verhältnis 1:1 entweder auf Apixaban oder auf Heparin und/oder auf VKA randomisiert. Die elektrische und/oder pharmakologische Kardioversion wurde nach Verabreichung von 5 mg Apixaban zweimal täglich (oder 2,5 mg zweimal täglich in ausgewählten Patienten [siehe «Dosierung/Anwendung»]) über mindestens 2,5 Tage (5 einzelne Dosen) durchgeführt oder mindestens 2 Stunden nach einer 10 mg Initialdosis (oder einer 5 mg Initialdosis in ausgewählten Patienten [siehe «Dosierung/Anwendung»]), wenn eine frühere Kardioversion erforderlich war. In der Apixaban-Gruppe erhielten 342 Patienten eine Initialdosis (331 Patienten erhielten die 10 mg-Dosis und 11 Patienten die 5 mg-Dosis).

In der Apixaban-Gruppe (n= 753) gab es keine Schlaganfälle (0%) und in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt (n= 747), gab es 6 (0,80%) Schlaganfälle. Tod jeglicher Ursache trat bei 2 Patienten (0,27%) in der Apixaban-Gruppe und bei 1 Patient (0,13%) in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt, auf. Es wurden keine systemischen Embolie-Ereignisse berichtet.

Schwerwiegende Blutungen und klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM) traten bei 3 (0,41%) resp. 11 (1,50%) Patienten in der Apixaban-Gruppe auf, verglichen mit 6 (0,83%) resp. 13 (1,80%) Patienten in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt.

Behandlung von DVT und PE und Prävention einer rezidivierenden DVT und PE

In das klinische Programm zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban zur Behandlung von DVT und/oder PE (AMPLIFY: Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin/Warfarin) und als längerfristige Therapie zur Prävention einer rezidivierenden DVT und/oder PE nach 6 bis 12-monatiger Antikoagulationsbehandlung wegen DVT und/oder PE (AMPLIFY-EXT: Apixaban im Vergleich zu einem Placebo) wurden insgesamt 7877 Patienten randomisiert. Patienten mit VTE, bei denen eine Embolektomie oder Thrombolyse angezeigt war oder welche mit einem dieser Eingriffe akut behandelt wurden, waren von der Studie ausgeschlossen. Bei beiden Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, multinationale Parallelgruppenstudien bei Patienten mit symptomatischer proximaler DVT oder symptomatischer PE.

Studie AMPLIFY

In der AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5395 Patienten einer Behandlung mit 10 mg Apixaban zweimal täglich oral über 7 Tage, gefolgt von 5 mg Apixaban zweimal täglich oral für 6 Monate, oder einer Behandlung mit Enoxaparin 1 mg/kg zweimal täglich subkutan für mindestens 5 Tage (bis INR ≥2) und Warfarin (INR-Zielbereich 2,0-3,0) oral über 6 Monate zurandomisiert.

Das mittlere Patientenalter betrug 56,9 Jahre. 89,8% der randomisierten Patienten hatten nicht-provozierte VTE-Ereignisse, 2,7% hatten eine aktive Krebserkrankung und 9,7% Krebs in der Anamnese.

In der Studie zeigte sich Apixaban in Bezug auf den kombinierten Endpunkt adjudizierte rezidivierende symptomatische VTE (nicht-tödliche DVT oder nicht-tödliche PE) oder VTE-bedingter Tod gegenüber Enoxaparin/Warfarin als nicht-unterlegen (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Wirksamkeit von Eliquis in der Studie AMPLIFY

* Verglichen mit Enoxaparin/Warfarin nicht-unterlegen (p-Wert <0,0001)

° Sekundärer Endpunkt

Die Wirksamkeit von Apixaban bei der initialen Behandlung von VTE war konsistent zu Patienten, die wegen einer PE oder einer DVT behandelt wurden.

In der Studie war Apixaban bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes schwerwiegende Blutung gegenüber Enoxaparin/Warfarin statistisch überlegen [relatives Risiko 0,31, 95% Konfidenzintervall (0,17; 0,55), p-Wert <0,0001] (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Blutungen bei Patienten in der AMPLIFY Studie

^† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

° Sekundärer Endpunkt

Studie AMPLIFY-EXT

In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2482 Patienten einer 12-monatigen Behandlung mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder 5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder einem Placebo nach Abschluss einer 6- bis 12-monatigen initialen Antikoagulationstherapie zurandomisiert. Patienten, bei denen gemäss Guidelines eine Weiterführung der Antikoagulationstherapie über die initialen 12 Monate hinaus empfohlen wird, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Etwa ein Drittel der Patienten hatte vor der Aufnahme in die AMPLIFY-EXT-Studie an der AMPLIFY-Studie teilgenommen.

Das mittlere Patientenalter betrug 56,7 Jahre. 91,7% der randomisierten Patienten hatten nicht-provozierte VTE-Ereignisse, 1,7% hatten eine aktive Krebserkrankung und 9,2% Krebs in der Anamnese.

In der Studie zeigten sich beide Apixaban-Dosierungen in Bezug auf den kombinierten Primärendpunkt symptomatische rezidivierende VTE (nicht-tödliche DVT oder nicht-tödliche PE) oder Tod jeglicher Ursache gegenüber dem Placebo als statistisch überlegen (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Wirksamkeit von Eliquis in der AMPLIFY-EXT-Studie

* Für Patienten mit mehr als einem Ereignis, das zum kombinierten Endpunkt beitrug, wurde nur das erste Ereignis angegeben (wenn z.B. bei einem Patienten sowohl eine DVT als auch anschliessend eine PE auftraten, wurde nur die DVT angegeben).

† Bei einzelnen Patienten trat unter Umständen mehr als ein Ereignis auf, sodass diese Patienten in beiden Klassifizierungen wiedergegeben sein können.

° Sekundärer Endpunkt

Der primäre Sicherheitsendpunkt war schwerwiegende Blutung im Behandlungszeitraum. In der Studie war die Inzidenz schwerwiegender Blutungen in beiden Apixaban-Dosierungsgruppen und in der Placebogruppe ähnlich. Hinsichtlich der Inzidenz schwerwiegender + CRNM, schwacher und aller Blutungen gab es zwischen der mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich behandelten Gruppe und der Placebogruppe keinen statistisch signifikanten Unterschied (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11: Blutungen bei Patienten in der AMPLIFY-EXT Studie

^† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

° Sekundärer Endpunkt

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt etwa 52,3%. Apixaban wird rasch aufgenommen. Die maximale Konzentration (C_max) wird 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrung keinen Einfluss auf die AUC oder die C_max von Apixaban. Apixaban kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Apixaban zeigt bei oraler Gabe bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Dosierung >10 mg ist die Absorption von Apixaban durch die Auflösung der Tablette limitiert und die Bioverfügbarkeit vermindert. Die intra- bzw. inter-individuelle Variabilität der Exposition gegenüber Apixaban liegt bei ca. 20% bzw. ca. 30%.

Nach oraler Verabreichung von 10 mg Apixaban in Form von 2 zerkleinerten 5 mg Tabletten, in 30 ml Wasser aufgeschlämmt, zeigte die Exposition vergleichbare Werte wie für 2 intakte 5 mg Tabletten.

Nach Verabreichung von 1 zerkleinerten 5 mg Tablette, in 60 ml 5%-iger Dextrose-Wasserlösung aufgeschlämmt, verabreicht mittels Magensonde, war die Exposition vergleichbar mit jener, welche in klinischen Studien mit gesunden Probanden nach einmaliger oraler Einnahme einer 5 mg Tablette beobachtet wurde.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen rund 87%. Das Verteilungsvolumen (Vss) beträgt rund 21 Liter.

Metabolismus

Apixaban wird über renale (27%) und nicht-renale Eliminationswege (inkl. Metabolismus und biliäre Ausscheidung) ausgeschieden. Die Biotransformation besteht hauptsächlich in der O-Demethylierung und der Hydroxylierung an der 3‑Oxopiperidinyl-Gruppe. Apixaban wird im Wesentlichen über CYP3A4/5 und in geringerem Umfang von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2J2 metabolisiert. Im Plasma ist unverändertes Apixaban die Hauptkomponente. Der Anteil des Hauptmetaboliten (Sulfatkonjugat von O-Demethyl-Apixaban) betrug etwa 25% der AUC_0-48 von Apixaban.

Apixaban ist ein Substrat der Transportproteine P-gp und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Die Gesamtclearance von Apixaban beträgt etwa 3,3 l/h und die Eliminationshalbwertzeit rund 12 Stunden.

Elimination

Die Ausscheidung der verabreichten Dosis über die Galle erfolgt zu ungefähr 2,4%, gestützt auf Daten einer kleinen Gruppe gesunder Probanden. Metaboliten machen ungefähr 25% der verabreichten Dosis aus. Sie werden vorwiegend im Fäces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nach einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban bei Leberinsuffizienz nicht verändert. 

Nierenfunktionsstörungen

Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die maximale Konzentration von Apixaban. Bei leichter (Kreatinin-Clearance 51-80 ml/min), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) Niereninsuffizienz war die Plasmakonzentration (AUC) von Apixaban im Vergleich zu normaler Kreatinin-Clearance um 16%, 29% bzw. 44% erhöht.

Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) war die Apixaban-AUC um 36% erhöht, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban direkt im Anschluss an eine Hämodialyse verabreicht wurde, verglichen mit der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban begonnen wurde, verringerte die Apixaban-AUC in diesen ESRD-Probanden um 14%, was einer Apixaban-Dialyse-Clearance von 18 ml/min entspricht.

Ältere Patienten

Ältere Patienten (über 65 Jahre) wiesen im Vergleich zu jüngeren höhere Plasmakonzentrationen auf, mit etwa 32% höheren durchschnittlichen AUC-Werten.

Geschlecht

Die Apixaban-Exposition war bei Frauen um etwa 18% höher als bei Männern. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Phase I-Studien ergaben keine erkennbaren Unterschiede der Pharmakokinetik von Apixaban zwischen Kaukasiern, Asiaten und Afroamerikanern. Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten, die Apixaban erhalten hatten, stimmten mit den Ergebnissen der Phase I überein. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Körpergewicht

Verglichen mit der Apixaban-Exposition von Personen mit einem Gewicht von 65 bis 85 kg war ein Körpergewicht >120 kg mit einer rund 30% niedrigeren Exposition und ein Körpergewicht <50 kg mit einer rund 30% höheren Exposition verbunden.

Präklinische Daten aus herkömmlichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung sowie zur juvenilen Toxizität lassen keine besondere Gefährdung des Menschen erkennen. Bei den Nachkommen von Ratten, die während der Tragezeit mit Apixaban behandelt worden waren, zeigten sich geringfügig verminderte Paarungsfrequenz (geschätzt anhand von Spermienpräsenz) und Fertilität. Das Ausbleiben von Effekten auf den Östruszyklus deutet darauf hin, dass die weibliche Paarungsbereitschaft nicht beeinträchtigt wurde. Die erwähnten Auswirkungen wurden nur bei Expositionen der Muttertiere beobachtet, welche 14-fach über der maximalen Exposition des Menschen bei Dosierung zur längerfristigen Anwendung lagen. Dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

61549 (Swissmedic).

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Januar 2020.

LLD V024