Elvanse Kaps 30 mg Fl 30 pcs

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe.

Wirkstoff: Lisdexamphetamin-Dimesylat

Hilfsstoffe:

Elvanse 20 mg Kapseln: Excip. pro capsula

Elvanse 30 mg Kapseln: Color.: E127; Excip. pro capsula

Elvanse 40 mg Kapseln: Color.: E133; Excip. pro capsula

Elvanse 50 mg Kapseln: Color.: E 133; Excip. pro capsula

Elvanse 60 mg Kapseln: Color.: E133; Excip. pro capsula

Elvanse 70 mg Kapseln: Color.: E127, 133; Excip. pro capsula

Elvanse 20 mg Kapseln: 20 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat corresp. 5,9 mg Dexamphetamin

Elvanse 30 mg Kapseln: 30 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat corresp. 8,9 mg Dexamphetamin

Elvanse 40 mg Kapseln: 40 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat corresp. 11,9 mg Dexamphetamin

Elvanse 50 mg Kaspeln: 50 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat corresp. 14,8 mg Dexamphetamin

Elvanse 60 mg Kapseln: 60 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat corresp. 17,8 mg Dexamphetamin

Elvanse 70 mg Kapseln: 70 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat corresp. 20,8 mg Dexamphetamin

Elvanse ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung einer seit dem Kindesalter fortbestehenden Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen bis 55 Jahre indiziert, wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Behandlung mit Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird.

Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten, die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.

Die Wirksamkeit von Elvanse bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 55 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.

Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird. Die Anwendung von Elvanse sollte sich auf jene Patienten und Patientinnen beschränken, welche ein Präparat benötigen, bei dem die Wirkungen bei morgendlicher Einnahme bis zum Abend andauern.

Elvanse sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein sowie eine Behandlung mit Methylphenidat als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten.

Die Diagnose sollte entsprechend den jeweils anwendbaren DSM-Kriterien oder der jeweils anwendbaren ICD-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen.

Eine Behandlung mit Elvanse ist nicht bei allen Personen mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein.

Durch die Behandlung mit Elvanse können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, verstärkte motorische Aktivität und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.

Die Dosierung ist individuell an den Therapiebedarf und das Ansprechen des jeweiligen Patienten anzupassen. Elvanse soll in der geringstmöglichen Wirkdosis oral angewendet werden. Elvanse kann zu den Mahlzeiten oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Elvanse Kapseln können als Ganzes geschluckt werden. Die Kapseln können jedoch auch geöffnet und das darin enthaltene Pulver in Weichnahrung, wie beispielweise Joghurt, oder in ein Glas Wasser oder Orangensaft gestreut werden, z.B. bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, eine ganze Kapsel zu schlucken. Verklumpte Pulverteile aus der Kapsel können in der Weichnahrung oder in der Flüssigkeit gegebenenfalls mit einem Löffel zerkleinert werden. Der Inhalt ist so lange zu mischen, bis er sich vollständig verteilt hat. Die Mischung mit der Flüssigkeit oder Weichnahrung soll anschliessend sofort und vollständig von dem Patienten eingenommen und keinesfalls gelagert werden. Der Wirkstoff löst sich nach dem Verteilen vollständig auf. Nach der Einnahme der Mischung kann jedoch im Glas oder Gefäss ein Film zurückbleiben, der Anteile des Hilfsstoffs enthält. Die Dosierung soll nie durch Verwendung des Teilinhalts einer Kapsel angepasst werden. Die Patienten dürfen nicht weniger als eine Kapsel pro Tag einnehmen. Eine einzelne Kapsel darf nicht geteilt werden.

Dosierung

Bei Patienten, die erstmalig mit der Behandlung beginnen oder von einer anderen Medikation wechseln, beträgt die empfohlene Einstiegsdosis 30 mg einmal täglich morgens. Wenn gemäss Beurteilung des Arztes eine geringere Einstiegsdosis angemessen ist, kann mit 20 mg einmal täglich morgens begonnen werden.

Die Dosis kann in 10 mg oder 20 mg-Schritten im Abstand von jeweils etwa 1 Woche erhöht werden.

Falls die Dosisstärke geändert wird, bleibt unter Umständen etwas von der Medikation der bisherigen Dosisstärke übrig. Die gesamte nicht verbrauchte Medikation soll zur Apothekerin bzw. zum Apotheker zur Entsorgung zurückgebracht werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 70 mg/Tag. Höhere Dosierungen als 70 mg Elvanse/Tag sind nicht geprüft worden. Elvanse ist bei Kindern unter 6 Jahren nicht geprüft worden. Bei Erwachsenen über 55 Jahren ist die Wirksamkeit von Elvanse nicht geprüft worden.

Elvanse soll morgens eingenommen werden. Aufgrund des Insomniepotenzials von Elvanse soll die Einnahme am Nachmittag vermieden werden.

Hinweis: Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m²) sollte die maximale Dosis 50 mg/Tag nicht überschreiten. Die Anwendung von Elvanse wird in Dialyse-pflichtigen Patienten nicht empfohlen [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen].

Abklärungen vor Behandlungsbeginn

Vor Beginn der Behandlung mit Elvanse ist es notwendig, einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend.

Ferner sind vor Beginn der Behandlung Gewicht und Grösse des Patienten bzw. der Patientin zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.

Laufende Überwachung

Das Wachstum sowie der psychiatrische und kardiovaskuläre Status sollten kontinuierlich überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

•Blutdruck und Puls sollten bei jeder Dosisanpassung und mindestens alle sechs Monate sowie bei klinischer Indikation in einer graphischen Darstellung dokumentiert werden.

•Bei Kindern und Jugendlichen sollten Körpergrösse, Gewicht und Appetit mindestens alle sechs Monate anhand eines Wachstumsdiagramms dokumentiert werden.

•Die Entwicklung neu auftretender oder sich verschlimmernder vorbestehender psychiatrischer Störungen sollte bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle sechs Monate sowie bei klinischer Indikationsstellung überwacht werden.

Die Patienten sollten hinsichtlich des Risikos von Zweckentfremdung, Fehlgebrauch und Missbrauch von Elvanse überwacht werden.

Erhaltungs-/Erweiterungstherapie

Es besteht allgemeiner Konsens darüber, dass die pharmakologische Therapie von ADHS über einen längeren Zeitraum erforderlich sein kann. Der Nutzen einer Erhaltungsdosis von Elvanse 30, 50 bzw. 70 mg/Tag bei Patienten im Kindes- und jugendlichen Alter (6-17 Jahre) bzw. bei erwachsenen Patienten (18-55 Jahre) mit ADHS ist in zwei kontrollierten, randomisierten Entzugsstudien gezeigt worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Elvanse muss von Zeit zu Zeit (spätestens aber nach 12 Monaten) abgesetzt werden und der Nutzen der Therapie neu bewertet werden.

Elvanse ist kontraindiziert bei Patienten mit

•Vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen oder kardiale Strukturanomalien, die die kardiale Funktion beeinträchtigen können, einschliesslich Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathien

•Arterieller Verschlusskrankheit

•Vorbestehenden zerebrovaskulären Erkrankungen

•Mässiger bis schwerer Hypertonie

•Hyperthyreose oder Thyreotoxikose

•Bekannter Überempfindlichkeit oder idiosynkratischer Reaktion auf sympathomimetische Amine

•Bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe

•Glaukom

•Angst und Erregungszustände

•Diagnose und Anamnese von schwerer Depression, Anorexia nervosa, psychotischen Symptomen, Suizidneigung, bipolarer Störung und Manie, Schizophrenie, Borderline-Persönlichkeitsstörung

•Alkohol- und Drogenabusus

•Familiärer Belastung mit Tourette Syndrom

•Während der Anwendung von Monoaminooxidase-Hemmern sowie mindestens 14 Tage nach Absetzen eines MAO-Hemmers (aufgrund des Risikos von hypertensiven Krisen).

Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

Plötzlicher Herztod und vorbestehende strukturelle kardiale Anomalien oder andere schwerwiegende Herzerkrankungen

Kinder und Jugendliche

Fälle von plötzlichem Herztod sind bei Kindern und Jugendlichen berichtet worden, die ZNS-Stimulanzien in üblichen Dosen einnahmen, darunter auch Patienten mit strukturellen kardialen Anomalien oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen. Auch wenn einige schwerwiegende Herzerkrankungen allein bereits ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod mit sich bringen, sollte bei Kindern oder Jugendlichen mit bekannten strukturellen kardialen Anomalien, Kardiomyopathie, schweren Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen, die diese Patienten einem erhöhten Risiko hinsichtlich der sympathomimetischen Wirkungen eines Stimulans aussetzen, generell auf die Anwendung von Stimulanzien verzichtet werden.

Erwachsene

Bei Erwachsenen, die zur Behandlung von ADHS Stimulanzien in üblichen Dosen anwenden, sind Fälle von plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt berichtet worden. Auch wenn die Rolle der Stimulanzien bei diesen Fällen nicht bekannt ist, besteht bei Erwachsenen eine im Vergleich zu Kindern höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von schwerwiegenden strukturellen kardialen Anomalien, Kardiomyopathie, schweren Herzrhythmusstörungen, koronarer Herzkrankheit oder anderer schwerwiegender Herzerkrankungen. Erwachsene mit derartigen Anomalien sollten im Allgemeinen nicht mit Stimulanzien behandelt werden.

Hypertonie und andere kardiovaskuläre Erkrankungen

Stimulanzien verursachen eine leichte Erhöhung des durchschnittlichen Blutdrucks (etwa 2-4 mmHg) und der durchschnittlichen Herzfrequenz (etwa 3-6 bpm), wobei die individuellen Steigerungswerte höher liegen können. Während für die durchschnittlichen Veränderungen allein keine kurzfristigen Folgen zu erwarten sein dürften, sollte bei allen Patienten eine Überwachung hinsichtlich grösserer Veränderungen von Herzfrequenz und Blutdruck erfolgen. Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankungen sich durch eine Erhöhung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz verschlimmern könnte, z.B. Patienten mit vorbestehender Hypertonie, Herzinsuffizienz, frischem Myokardinfarkt oder ventrikulären Arrhythmien.

Beurteilung des kardiovaskulären Status bei Patienten unter Stimulanzienmedikation

Vor der Verschreibung: Bei Kindern, Jugendlichen oder Erwachsenen bis 55 Jahren, für die eine Therapie mit Stimulanzien in Erwägung gezogen wird, sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben (einschliesslich der Beurteilung des familiären Auftretens von plötzlichem Herztod oder ventrikulärer Arrhythmie) und eine körperliche Untersuchung zur Beurteilung des Vorliegens einer Herzerkrankung durchgeführt werden. Sofern die Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollte eine weitere Evaluierung erfolgen (z.B. Elektrokardiogramm und Echokardiogramm). Bei Patienten, die unter einer Stimulanzientherapie Symptome wie Palpitationen, Brustschmerz unter Belastung, Synkopen unklarer Ursache oder andere auf eine Herzerkrankung hinweisende Symptome entwickeln, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.

Laufende Überwachung: Der kardiovaskuläre Status sollte beobachtet werden. Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abständen (mindestens aber alle 6 Monate) überprüft und dokumentiert werden und zudem immer dann, wenn klinisch indiziert.

Psychiatrische unerwünschte Ereignisse

Vorbestehende Psychose

Patienten mit vorbestehenden psychotischen Störungen dürfen nicht mit Elvanse behandelt werden, denn die Anwendung von Stimulanzien kann die Symptome von Verhaltensstörungen und Denkstörungen verschlimmern (siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Bipolare Störung oder Manie

ADHS-Patienten mit bipolarer Störung oder Manie dürfen nicht mit Elvanse behandelt werden, weil bei diesen Patienten durch die Medikation gemischte/manische Episoden ausgelöst werden könnten. Vor Einleitung einer Behandlung mit einem Stimulans sollten Patienten mit depressiven Begleitsymptomen einem adäquaten Screening unterzogen werden um, festzustellen, ob ein Risiko für eine bipolare Störung besteht. Dabei sollte die ausführliche psychiatrische Vorgeschichte, einschliesslich des familiären Vorkommens von Suizid, bipolarer Störung und Depression erhoben werden (siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Auftreten neuer psychotischer oder manischer Symptome

Behandlungsbedingte psychotische oder manische Symptome, z.B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder Manie bei Kindern oder Jugendlichen ohne psychotische Erkrankungen oder Manie in der Vorgeschichte können durch Stimulanzien in den üblichen Dosen verursacht sein. Beim Auftreten solcher Symptome sollte das Stimulans als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden. Ein Abbruch der Behandlung kann in solchen Fällen angebracht sein.

Aggression

Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit werden häufig bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS beobachtet. In den klinischen Studien und im Rahmen der nach Markteinführung gesammelten Daten für einige zur ADHS-Therapie indizierte Arzneimittel, darunter auch Elvanse, sind solche Ereignisse berichtet worden. Stimulanzien können aggressives Verhalten oder Feindseligkeit hervorrufen. Patienten, die eine ADHS-Behandlung beginnen, sollten in Hinsicht auf das Auftreten oder eine Verschlimmerung von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden.

Laufende Überwachung

Die Entwicklung neu auftretender oder sich verschlimmernder vorbestehender psychiatrischer Störungen sollte bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abständen (mindestens aber alle 6 Monate) überwacht werden und zudem immer dann, wenn klinisch indiziert.

Zerebrale Anfälle

In den klinischen Studien wurden Personen mit einer Vorgeschichte von zerebralen Anfällen aus der Behandlung mit Elvanse ausgeschlossen. Denn es gibt Hinweise darauf, dass Stimulanzien bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte, bei Patienten mit EEG-Anomalien ohne Anfälle in der Vorgeschichte, und sehr selten auch bei Patienten ohne derartige Ereignisse und Anzeichen die Konvulsionsschwelle herabsetzen. Beim Auftreten von zerebralen Anfällen muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

Sehstörungen

Unter der Behandlung mit Stimulanzien sind Fälle von Akkommodationsschwierigkeiten und verschwommenem Sehen berichtet worden.

Tics

Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics in Verbindung gebracht worden. Vor der Behandlung mit Stimulanzien sollte deshalb eine klinische Beurteilung der Patienten hinsichtlich Tics durchgeführt werden. Dabei ist auch die Familienanamnese bei zu ziehen (siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Langfristige Wachstumsretardierung (Körpergrösse und Gewicht)

Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem sind mit Gewichtsabnahme und Verlangsamung der Wachstumsrate bei pädiatrischen Patienten in Verbindung gebracht worden.

In allen klinischen Studien wurden Personen mit Untergewicht (Body Mass Index <18,5 bzw. <5. Perzentile) ausgeschlossen, weil die Behandlung mit Elvanse zum Gewichtsverlust führt.

In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Elvanse bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren betrug der Gewichtsverlust vom prä-therapeutischen Ausgangswert bis zum Endpunkt im Durchschnitt 0,4; 0,9 bzw. 1,1 kg bei Patienten, die 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Lisdexamphetamin erhalten hatten. Bei Patienten, die Placebo erhalten hatten, gab es im Vergleich dazu eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,5 kg. Höhere Dosen waren bei 4 Wochen Behandlung mit grösserem Gewichtsverlust verbunden. Sorgfältige Nachuntersuchungen des Gewichts bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, die Lisdexamphetamin über einen Zeitraum von 12 Monaten erhalten hatten, weisen darauf hin, dass Kinder bei gleichbleibender Medikation (d.h. mit 7 Behandlungstagen pro Woche während des ganzen Jahres) hinsichtlich des Körpergewichts eine verlangsamte Wachstumsrate aufweisen, die sich alters- und geschlechtsbereinigt gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert als eine durchschnittliche prozentuale Veränderung von
-13,4 über 1 Jahr darstellt. Die durchschnittlichen Prozentwerte vor Therapiebeginn (n=271) und nach 12 Monaten (n=146) betrugen 60,9 bzw. 47,2.

In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Elvanse bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren betrug die Gewichtsveränderung vom prätherapeutischen Ausgangswert bis zum Endpunkt im Durchschnitt 1,2, 1,9 bzw. 2,3 kg bei Patienten, die 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Elvanse erhalten hatten. Bei Patienten, die Placebo erhalten hatten, gab es im Vergleich dazu eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,9 kg. Sorgfältige Nachuntersuchungen des Gewichts bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, die Lisdexamphetamin über einen Zeitraum von 12 Monaten erhalten hatten, weisen darauf hin, dass Jugendliche bei gleichbleibender Medikation (d.h. mit 7 Behandlungstagen pro Woche während des ganzen Jahres) hinsichtlich des Körpergewichts eine verlangsamte Wachstumsrate aufweisen, die sich alters- und geschlechtsbereinigt gegenüber dem prä-therapeutischen Ausgangswert als eine durchschnittliche prozentuale Veränderung von -6,5 über 1 Jahr darstellt. Die durchschnittlichen Prozentwerte vor Therapiebeginn (n=265) und nach 12 Monaten (n=156) betrugen 66,0 bzw. 61,5.

Kinder und Jugendliche, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sollten sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und ihre Wachstumskurve sollte dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Verschreibung und Abgabe

Um das Risiko einer Überdosierung zu minimieren, sollte jeweils die kleinstmögliche Menge Elvanse verordnet bzw. abgegeben werden. Bei Patienten, die andere Sympathomimetika anwenden, sollte Elvanse mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch unter «Interaktionen»).

Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit

Bei Stimulanzien, einschliesslich der Amphetamine, besteht ein potenzielles Risiko für Missbrauch, Fehlgebrauch, Abhängigkeit oder Abzweigung zu nicht-therapeutischen Zwecken, das Ärzte bei der Verordnung solcher Produkte berücksichtigen müssen. Patienten mit Substanzmissbrauch oder Abhängigkeit in der Vorgeschichte dürfen Stimulanzien deshalb nicht verordnet werden (siehe auch unter «Kontraindikationen»). Bei Amphetaminen gibt es einen erheblichen Missbrauch. Dabei sind Fälle von Toleranz, extremer psychischer Abhängigkeit und schwerer sozialer Behinderung aufgetreten. Es gibt Berichte von Patienten, die ihre Dosierung auf ein Vielfaches der empfohlenen Dosis erhöht haben. Ein abruptes Absetzen nach längerer Anwendung in hohen Dosierungen führt zu extremer Müdigkeit und psychischer Depression. Auch das Schlaf-EEG weist Veränderungen auf. Zu den Manifestationen einer chronischen Intoxikation mit Amphetaminen gehören schwere Dermatosen, ausgeprägte Insomnie, Reizbarkeit, Hyperaktivität und Persönlichkeitsveränderungen. Die schwerste Manifestation einer chronischen Intoxikation ist eine klinisch häufig nicht von einer Schizophrenie unterscheidbare Psychose.

Eine sorgfältige Erfassung solcher Veränderungen oder aber von Anzeichen für Fehlgebrauch und Missbrauch des Medikaments muss bei jedem Besuch vorgenommen werden.

Humanstudien

In einer Studie zum Missbrauchspotenzial beim Menschen, bei der Personen mit Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte, bezüglich des Amphetamingehaltes äquivalente, orale Dosierungen von 100 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat und 40 mg Dexamphetaminsulfat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erhielten, lagen die unter Lisdexamphetamin-Dimesylat 100 mg gegebenen subjektiven Antworten auf einer Skala der «Drug Liking»-Wirkungen (primärer Endpunkt) signifikant unter denen von Dexamphetamin 40 mg mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Bei der oralen Anwendung von 150 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat ergab sich jedoch auf derselben Skala eine Zunahme der positiven subjektiven Antworten, die statistisch nicht von den positiven subjektiven Antworten unter 40 mg Dexamphetamin oral mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bzw. 200 mg Diethylpropion zu unterscheiden waren.

Die intravenöse Anwendung von 50 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat an Personen mit Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte ergab positive subjektive Antworten auf den Skalen zur Messung von „Drug Liking“, „Euphorie“, «Amphetaminwirkungen» und „Benzedrinwirkungen“, die über denen von Placebo, jedoch unter den durch eine äquivalente Dosis (20 mg) von Dexamphetamin i.v. erzeugten lagen. Siehe auch «Präklinische Daten» zum Missbrauchspotenzial.

Starke Hemmer Enzyme CYP2D6 und CYP2C9/19

Die gleichzeitige Verabreichung von Elvanse mit Wirkstoffen, welche eine stark hemmende Wirkung auf CYP2D6 (z.B. Paroxetin oder Fluoxetin), CYP2C9 (z.B. Pantoprazol) oder CYP2C19 (z.B. Esomeprazol) haben, sollte mit der gebotenen Sorgfalt erfolgen, da dies eine Erhöhung der Amphetamin-Spiegel zur Folge haben könnte.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m²) sollte die maximale Dosis 50 mg/Tag nicht überschreiten. Die Anwendung von Elvanse wird in Dialyse-pflichtigen Patienten nicht empfohlen.

Enzymhemmung und –induktion in vitro und in vivo

Lisdexamphetamin-Dimesylat zeigte keine Hemmung der CYP450-Isoformen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 in menschlichen Lebermikrosomen und keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 in Kulturen frischer menschlicher Hepatozyten in vitro.

Eine klinische in vivo-Studie mit Lisdexamphetamin-Dimesylat (70 mg) zeigte keinen nennenswerten klinischen Effekt auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch CYP1A2 (Koffein), CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Midazolam) metabolisiert werden.

In vitro-Experimente mit menschlichen Lebermikrosomen weisen auf eine geringfügige CYP2D6-, 1A2- und 3A4-Hemmung durch den aktiven Lisdexamphetaminmetaboliten Amphetamin oder einen oder mehrere seiner Metaboliten hin.

In vitro erwies sich Lisdexamphetamin-Dimesylat weder als Substrat noch als Hemmer des P-Glycoproteins (P-Gp) und klinische Interaktionen mit Arzneimitteln, die  durch P-Gp transportiert werden, sind daher unwahrscheinlich.

Wirkstoffe, deren Blutspiegel durch Elvanse beeinflusst werden kann

Guanfacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Anwendung von Guanfacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in Kombination mit Elvanse zu einer 19%igen Steigerung der maximalen Plasmakonzentrationen von Guanfacin, während die Exposition (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve: AUC) um 7% anstieg. Diese geringen Veränderungen dürften klinisch nicht von Bedeutung sein. In dieser Studie wurde nach der gleichzeitigen Anwendung von Guanfacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Elvanse keine Auswirkung auf die Dexamphetamin-Exposition beobachtet.

Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Anwendung von 225 mg Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, einem CYP2D6-Substrat, in Kombination mit 70 mg Elvanse zu einer 9%igen Abnahme des C_max-Wertes und einer 17%igen Abnahme des AUC-Wertes für den primären aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin sowie zu einer 10%igen Zunahme von C_max und einer 13%igen Zunahme von AUC für Venlafaxin. Elvanse (Dextroamphetamin) kann schwach hemmend auf CYP2D6 wirken. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin äquipotent sind, wird ihre kombinierte Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter AUC und C_max praktisch aufgehoben. Diese geringen Veränderungen dürften klinisch nicht von Bedeutung sein. In dieser Studie wurde nach der gleichzeitigen Anwendung von Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Elvanse keine Auswirkung auf die Dexamphetamin-Exposition beobachtet.

Wirkstoffe und Bedingungen, die den pH-Wert des Harns verändern und sich auf die Harnausscheidung und Halbwertszeit von Amphetamin auswirken

Ascorbinsäure und andere Wirkstoffe und Umstände, die den Harn ansäuern, erhöhen die Harnausscheidung und vermindern die Halbwertszeit von Amphetamin. Natriumbikarbonat und andere Wirkstoffe und Umstände, die den Harn alkalisieren, vermindern die Harnausscheidung und erhöhen die Halbwertszeit von Amphetamin.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAOI)

Elvanse darf nicht gleichzeitig mit MAOI-Antidepressiva oder vor Ablauf von 14 Tagen nach Abbruch der Behandlung mit MAOI verabreicht werden, da dadurch die Freisetzung von Norepinephrin und anderen Monoaminen erhöht werden kann. Dies kann zu schweren Kopfschmerzen und anderen Anzeichen einer hypertonen Krise führen. Es kann eine Vielzahl von toxischen neurologischen Wirkungen und maligner Hyperpyrexie mit manchmal tödlichem Ausgang auftreten (siehe «Kontraindikationen»).

Serotonerge Arzneimittel

Das Serotonin-Syndrom tritt selten in Verbindung mit der Verwendung von Amphetaminen, wie z.B. Elvanse, auf, wenn es in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln, einschliesslich selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) verabreicht wird. Über das Serotonin-Syndrom wurde in Zusammenhang mit der Überdosierung von Amphetaminen, einschliesslich Elvanse, berichtet (siehe «Überdosierung»).

Wirkstoffe, deren Wirkung durch Amphetamine vermindert werden kann

Antihypertonika: Amphetamine können die Wirkung von Guanethidin oder anderen Antihypertonika vermindern.

Wirkstoffe, deren Wirkung durch Amphetamine potenziert werden kann

Amphetamine potenzieren die analgetische Wirkung von Narkoanalgetika.

Wirkstoffe, welche die Wirkung von Amphetaminen vermindern können

Chlorpromazin: Chlorpromazin blockiert die Dopamin- und Norepinephrinrezeptoren und hemmt dadurch die zentral stimulierende Wirkung von Amphetaminen.

Haloperidol: Haloperidol blockiert die Dopaminrezeptoren und hemmt dadurch die zentral stimulierende Wirkung von Amphetaminen.

Lithiumcarbonat: Die anorektische und stimulierende Wirkung von Amphetaminen kann durch Lithiumcarbonat gehemmt werden.

Arzneimittelwechselwirkungen/Wechselwirkungen in Labortests

Amphetamine können einen erheblichen Anstieg der Corticosteroidspiegel im Plasma verursachen. Dieser Anstieg ist abends am stärksten. Amphetamine können die Bestimmung von Harnsteroiden stören.

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten, gut kontrollierten Humanstudien mit Schwangeren. Dexamphetamin, der aktive Metabolit von Lisdexamphetamin, ist plazentagängig.

In Ratten und Kaninchen hatte Lisdexamphetamin keinen Einfluss auf die embryofetale Entwicklung. Untersuchungen in Nagern haben gezeigt, dass die prä- oder frühpostnatale Amphetamin-Exposition zu neurochemischen Veränderungen und Verhaltensänderungen führen kann (s. «Präklinische Daten»).

Während der Schwangerschaft darf Elvanse nicht angewendet werden, es sei denn, es wird ausdrücklich für erforderlich gehalten.

Stillzeit

Amphetamine gehen in die Muttermilch über. Mütter, die Elvanse einnehmen, sollten angewiesen werden, nicht zu stillen.

Elvanse kann Schwindel, Benommenheit und Sehstörungen mit Akkommodationsschwierigkeiten, Diplopie und verschwommenem Sehen verursachen. Diese Wirkungen könnten einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Führen und Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten über diese möglichen Wirkungen informiert und angewiesen werden, potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu vermeiden, wenn sie solche Wirkungen bei sich feststellen.

In der folgenden Tabelle sind alle unerwünschten Wirkungen aus den klinischen Studien sowie aus Spontanberichten aufgeführt.

Die verwendeten Angaben zur Häufigkeit sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Ein Sternchen (*) weist darauf hin, dass unter der Tabelle weitere Informationen zu der jeweiligen unerwünschten Wirkung gegeben werden. System / Organklassen gemäss MedDRA.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Insomnie

Umfasst Insomnie, Einschlaf- und Durchschlafstörungen sowie vorzeitiges Erwachen.

Gewichtsverlust

In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Elvanse bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren betrug der Gewichtsverlust vom prä-therapeutischen Ausgangswert bis zum Endpunkt im Durchschnitt 0,4; 0,9 bzw. 1,1 kg bei Patienten, die 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Elvanse erhalten hatten. Bei Patienten, die Placebo erhalten hatten, gab es im Vergleich dazu eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,5 kg. Höhere Dosen waren bei 4 Wochen Behandlung mit grösserem Gewichtsverlust verbunden. Sorgfältige Nachuntersuchungen des Gewichts bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, die Elvanse über einen Zeitraum von 12 Monaten erhalten hatten, weisen darauf hin, dass eine gleichbleibende Medikation (d.h. 7 Behandlungstage pro Woche über 1 ganzes Jahr) die Wachstumsrate in Bezug auf das Körpergewicht verlangsamt, was sich alters- und geschlechtsbereinigt gegenüber dem prä-therapeutischen Ausgangswert als eine durchschnittliche prozentuale Veränderung von -13.4 über 1 Jahr darstellt. Die durchschnittlichen Prozentwerte vor Therapiebeginn (n=271) und nach 12 Monaten (n=146) betrugen 60,9 bzw. 47,2.

In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Elvanse bei Kindern im Alter von 13 bis 17 Jahren betrug der Gewichtsverlust vom prä-therapeutischen Ausgangswert bis zum Endpunkt im Durchschnitt 1,2, 1,9 bzw. 2,3 kg bei Patienten, die 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Elvanse erhalten hatten. Bei Patienten, die Placebo erhalten hatten, gab es im Vergleich dazu eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,9 kg. Sorgfältige Nachuntersuchungen des Gewichts bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, die Elvanse über einen Zeitraum von 12 Monaten erhalten hatten, weisen darauf hin, dass eine gleichbleibende Medikation (d.h. 7 Behandlungstage pro Woche über 1 ganzes Jahr) die Wachstumsrate in Bezug auf das Körpergewicht verlangsamt, was sich alters- und geschlechtsbereinigt gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert als eine durchschnittliche prozentuale Veränderung von
-6,5 über 1 Jahr darstellt. Die durchschnittlichen Prozentwerte vor Therapiebeginn (n=265) und nach 12 Monaten (n=156) betrugen 66,0 bzw. 61,5.

Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 - 17 Jahren), die Elvanse über zwei Jahre erhielten, zeigte die sorgsame Überwachung des Gewichts an, dass bei konsequent durchgeführter Medikation (d.h. Behandlung an 7 Tagen pro Woche über zwei Jahre) das Wachstum gemessen am Körpergewicht verlangsamt wurde. Bei Kindern und Jugendlichen betrug die durchschnittliche Gewichts-Perzentile zu Anfang (n=314) und nach 24 Monaten (Woche 104, n=189) 65,4 (SD 27,11) bzw. 48,2 (SD 29,94). Die Alters- und Geschlechts-normalisierte durchschnittliche Abweichung von der Baseline als Perzentile über 2 Jahre betrug -16,9 (SD 17,33).

Eosinophile Hepatitis

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Angioödem

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Stevens-Johnson-Syndrom

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Bei der Behandlung von Patienten mit Überdosierung ist die verzögerte Freisetzung von Elvanse im Körper zu berücksichtigen.

Manifestationen einer akuten Amphetamin-Überdosis sind Ruhelosigkeit, Tremor, Hyperreflexie, beschleunigte Atmung, Verwirrtheit, Aggressivität, Halluzinationen, Panikzustände, Hyperpyrexie und Rhabdomyolyse. Auf die zentralnervöse Stimulation folgen im Allgemeinen Müdigkeit und Depression. Die kardiovaskulären Wirkungen umfassen Arrhythmien, Hypertonie oder Hypotonie und Kreislaufkollaps. Zu den gastrointestinalen Symptomen zählen Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Bauchkrämpfe. Einer tödlichen Intoxikation gehen normalerweise Konvulsionen und Koma voraus.

Bei Behandlung von Patienten mit Überdosierung sollte die verlängerte Wirkung von Elvanse berücksichtigt werden.

Lisdexamphetamin und d-Amphetamin sind nicht dialysierbar.

Im Zusammenhang mit der Überdosierung von Lisdexamphetamin oder bei kombinierter Anwendung mit serotonergen Substanzen wurde über einzelne Postmarketing-Fälle von Serotoninsyndrom berichtet, mit vergleichbarer Symptomatik wie bei Überdosierung.

ATC-Code: N06 BA12

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:

Elvanse ist ein Prodrug von Dextroamphetamin. Nach oraler Anwendung wird Lisdexamphetamin rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert und vorwiegend im Vollblut zu Dextroamphetamin hydrolysiert, was die Arzneimittelwirkung verursacht. Amphetamine sind nicht zu den Katecholaminen gehörende sympathomimetische Amine mit ZNS-Stimulationswirkung. Die therapeutische Wirkungsweise von Amphetamin bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist nicht vollständig bekannt. Sie hängt jedoch vermutlich mit der Fähigkeit zur Blockierung der Reabsorption von Norepinephrin und Dopamin im präsynaptischen Neuron und der erhöhten Freisetzung dieser Monoamine im extraneuronalen Raum zusammen. Die Muttersubstanz Lisdexamphetamin bindet in vitro nicht an die für die Reabsorption von Norepinephrin und Dopamin zuständigen Bindungsstellen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit des Wirkstoffs von Elvanse bei der Behandlung von ADHS ist in drei kontrollierten Studien mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, drei kontrollierten Studien mit Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, einer kontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre), drei kontrollierten Studien mit Erwachsenen bis 55 Jahre, welche die Kriterien für ADHS nach DSM-IV-TR erfüllten, einer Erhaltungsstudie mit Kindern und Jugendlichen sowie einer Erhaltungsstudie mit Erwachsenen bis 55 Jahren gezeigt worden.

In den klinischen Studien mit Kindern und Erwachsenen hielten die Wirkungen von Elvanse bei Kindern 13 Stunden und bei Erwachsenen 14 Stunden nach der Dosierung an, wenn das Produkt einmal täglich morgens eingenommen wurde.

Zwei Doppelblindstudien mit paralellen Gruppen und aktiv kontrolliert (OROS-MPH [Concerta]) wurden an Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren mit ADHS durchgeführt. Beide Studien enthielten auch eine Placebo-Referenzgruppe. Die 8-wöchige Dosisoptimierungsstudie (SPD489-405) bestand aus einer 5-wöchigen Dosisoptimierungsperiode und einer 3-wöchigen Dosiserhaltungsperiode. Während der Dosisoptimierungsperiode wurden die Teilnehmer einmal wöchentlich basierend auf therapiebedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und das klinische Ansprechen auf eine optimale Dosis von 30, 50 oder 70 mg pro Tag (bei SPD489 Teilnehmern) bzw. 18, 36, 54 oder 72 mg pro Tag (bei OROS-MPH Teilnehmern) titriert, die über eine 3-wöchige Dosiserhaltungsperiode beibehalten wurde. Die Dosismittelwerte am Endpunkt waren 57,9 mg und 55,8 mg bei SPD489 bzw. OROS-MPH. In dieser Studie war nach 8 Wochen weder SPD489 noch OROS-MPH dem anderen Produkt statistisch überlegen. Die 6-wöchige Studie mit festgelegter Dosierung (SPD489-406) bestand aus einer zwingend auf 4 Wochen limitierten Dosistitrationsperiode und einer 2-wöchigen Dosiserhaltungsperiode. Bei den höchsten Dosen von 70 mg bei SPD489 und 72 mg bei OROS-MPH zeigte sich SPD489 dem OROS-MPH sowohl bei der primären Wirksamkeitsanalyse (Änderungen des ADHD-RS Total Score in Woche 6 gegenüber der Baseline) als auch bei der wichtigsten sekundären Wirksamkeitsanalyse (bei der letzten Studienvisite zum CGI-I) überlegen.

Kinder

Mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (eingeschlossen N=297), welche die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten (Kombinationstyp oder hyperaktiv-impulsiver Typ), wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie NRP104.301). Die Patienten wurden randomisiert auf Behandlungsgruppen mit fester Dosis verteilt, wobei sie als endgültige Dosierungen 30, 50 oder 70 mg Elvanse oder Placebo einmal täglich morgens über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten. Alle Elvanse erhaltenden Patienten erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten, wurden bei allen Elvanse-Dosierungen am Endpunkt signifikante Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS). Die durchschnittlichen Wirkungen waren bei allen Dosierungen ziemlich gleich, auch wenn die höchste Dosis (70 mg/Tag) zahlenmässig über den beiden niedrigeren Dosen lag (30 und 50 mg/Tag). Die Wirkungen hielten über den Tag an, wobei die Bewertung durch die Eltern (Conners' Parent Rating Scale) morgens (etwa um 10 Uhr), nachmittags (etwa um 14 Uhr) und am frühen Abend (etwa um 18 Uhr) erfolgte.

Mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (eingeschlossen N=129), welche die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten (Kombinationstyp oder hyperaktiv-impulsiver Typ), wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Klassenzimmer-Simulationsstudie über sechs Wochen im Crossover-Design durchgeführt (Studie SPD489-311). Nach einer 4-wöchigen Open-Label-Dosistitration mit Elvanse (30, 50, 70 mg) wurden die Patienten randomisiert den beiden Behandlungsgruppen zugewiesen und erhielten einmal täglich morgens 1 Woche lang entweder weiterhin Elvanse oder Placebo. Im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten, wurde bei den Elvanse erhaltenden Patienten ein signifikanter Unterschied im Verhalten beobachtet. Als Grundlage diente dabei der Durchschnitt der Prüfarztbewertungen nach der SKAMP-Skala aus allen 7 Bewertungen, die 1,5; 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,0 und 13,0 Stunden nach Dosierung vorgenommen wurden. Signifikante Unterschiede bei allen Bewertungen von 1,5 Stunden bis 13 Stunden nach Dosierung wurden auch zwischen den Elvanse erhaltenden Patienten und den Placebo erhaltenden beobachtet.

Jugendliche

Mit Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=314), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie SPD489-305). In dieser vierwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1:1:1 einer morgendlichen Dosis von Elvanse (30, 50 oder 70 mg/Tag) oder Placebo zugewiesen. Dabei erfolgte in den ersten 3 Wochen eine doppelt verblindete forcierte Dosistitration, an die sich eine einwöchige Erhaltungsdosis-Phase anschloss. Alle Elvanse erhaltenden Patienten erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu Placebo wurden bei allen Elvanse-Dosierungen am Endpunkt signifikante Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS).

Kinder und Jugendliche

Mit Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=336), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte und aktiv kontrollierte Parallelgruppen-Dosisoptimierungsstudie durchgeführt (Studie SPD489-325). In dieser achtwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert einer täglichen, morgens angewendeten Dosis von Elvanse (30, 50 oder 70 mg/Tag), einer Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung (Concerta®) (18 mg, 36 mg oder 54 mg/Tag) oder Placebo im Verhältnis 1:1:1 zugewiesen. Die Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung wurde mituntersucht, um Referenzdaten zur aktuellen Standardtherapie in Europa zu erheben; die Studie war aber weder vom Design noch von der statistischen Power her darauf angelegt, Schlussfolgerungen zu Vergleichen zwischen Elvanse und der Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung zuzulassen. Die Studie bestand aus 3 Phasen, die sich wie folgt darstellen: eine Screening- und Washout-Phase (maximal 42 Tage), eine siebenwöchige doppelt verblindete Evaluierungsphase (bestehend aus einer 4-wöchigen Dosisoptimierungsphase, an die sich eine 3-wöchige Dosiserhaltungsphase anschloss) und eine einwöchige Washout- und Nachuntersuchungsphase. Während der vierwöchigen Dosisoptimierungsphase erfolgte die Dosistitration auf die optimale Dosierung anhand der während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse (TEAE) und der klinischen Beurteilung.

Elvanse zeigte eine signifikant höhere Wirksamkeit als Placebo. Die placebobereinigte durchschnittliche Verminderung des Gesamtwertes nach ADHD-RS-IV betrug 18,6 (p<0,001) im Vergleich zum Ausgangswert. In Bezug auf den funktionalen Outcome zeigten 78,0% der Patienten unter Elvanse eine Verbesserung («sehr stark verbessert» bzw. «stark verbessert») auf der CGI-I-Bewertungsskala (Clinical Global Impression-Improvement). Bei den Kindern zeigte Elvanse ausserdem eine signifikante Verbesserung der akademischen Leistungen. Die Messung erfolgte dabei anhand des [Elternbogens des] Instruments «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Im Vergleich zu Placebo zeigte Elvanse eine signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (Elvanse: 9,4 vs. Placebo -1,1). Der durchschnittliche Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen betrug dabei 10,5 (p<0,001). Die Outcome-Ergebnisse für die Studie SPD489-325 sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Outcome-Ergebnisse für die Studie SPD489-325 am Endpunkt¹ (Gesamtgruppe (Full Analysis Set, FAS))

¹Endpunkt = der letzte Post-Baseline-Besuchstermin im Behandlungszeitraum innerhalb der Dosisoptimierungs- oder Dosiserhaltungsphase (Besuche 1-7) mit einem gültigen Wert

²Verbesserung («sehr stark verbessert» oder «stark verbessert»)

Wirkungserhaltungsstudie – Mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=276) mit ADHS-Diagnose nach den DSM-IV-Kriterien wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie durchgeführt (Studie SPD489-326). Insgesamt wurden 276 Patienten in die Studie aufgenommen: 236 Patienten aus der vorangegangenen Studie SPD489-325 und 40 direkt aufgenommene Patienten. Um sicherzustellen, dass die geeignete Population in die randomisierte Entzugsphase zur Evaluierung der langfristigen Wirkungserhaltung aufgenommen wird, wurden die Patienten über einen erweiterten Zeitraum offen mit Elvanse behandelt (mindestens 26 Wochen), bevor sie hinsichtlich der Eignung zur Aufnahme in die randomisierte Entzugsphase beurteilt wurden. Geeignete Patienten mussten eine Behandlungsantwort nach CGI-S von <3 und einen ADHD-RS-Gesamtwert von ≤22 aufweisen. Der ADHD-RS-Gesamtwert ist ein Mass für die Kernsymptome von ADHS. Von den Patienten mit gleichbleibender Reaktion bei der offenen Behandlung wurden 157 während der Doppelblindphase randomisiert einer fortgesetzten Behandlung mit der gleichen Dosis von Elvanse zugewiesen (N=78) oder auf Placebo umgestellt (N=79). Die Patienten wurden während der sechswöchigen Doppelblindphase auf Rückfälle (Therapieversagen) beobachtet. Die Erhaltung der Wirksamkeit wurde anhand des am Endpunkt der randomisierten Entzugsphase im Vergleich zu Placebo (67,5%) signifikant geringeren Anteils von Therapieversagen bei den Elvanse-Probanden (15,8%) gezeigt. Als Endpunkt für die Messung galt die letzte Behandlungswoche nach der Randomisierung, in der ein gültiger ADHD-RS-Gesamtwert und CGI-S beobachtet wurden. Als Therapieversagen wurde eine Erhöhung (Verschlimmerung) des ADHD-RS-Gesamtwertes von ≥50% und eine Erhöhung des CGI-S-Wertes von ≥2 Punkten im Vergleich zu den bei Eintritt in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase erzielten Werten definiert. Bei der Mehrzahl der Probanden (70,3%), die als Therapieausfälle gewertet wurden, verschlimmerten sich die ADHS-Symptome in oder vor dem Besuch in Woche 2 nach der Randomisierung.

Erwachsene

Mit Erwachsenen bis 55 Jahren (eingeschlossen N=420), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie NRP104.303). In dieser vierwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert auf Behandlungsgruppen mit fester Dosis verteilt, wobei sie als endgültige Dosierungen 30, 50 oder 70 mg Elvanse oder Placebo erhielten. Alle Elvanse erhaltenden Probanden erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu Placebo wurden bei allen Elvanse-Dosierungen am Endpunkt signifikant Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS).

Die zweite Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelt verblindete, placebokontrollierte modifizierte Klassenzimmer-Simulationsstudie im Crossover-Design mit Elvanse (Studie SPD489-316). Dabei wurde an 142 Erwachsenen (eingeschlossen N=142), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV-TR erfüllten, eine Arbeitsplatzumgebung simuliert. Es gab eine vierwöchige offene Dosisoptimierungsphase mit Elvanse (30, 50 oder 70 mg/Tag morgens). Anschliessend wurden die Patienten randomisiert einer der beiden Behandlungssequenzen zugewiesen: 1) Elvanse (optimierte Dosis) mit darauf folgender Placebo-Anwendung, jeweils eine Woche lang, oder 2) Placebo mit darauf folgender Elvanse-Behandlung, jeweils eine Woche lang. Die Wirksamkeit wurde am Ende jeder Woche anhand der PERMP-Skala (Permanent Product Measure of Performance) beurteilt. PERMP ist ein an die Fertigkeiten angepasster Mathematiktest zur Messung der Aufmerksamkeit bei ADHS. Im Vergleich zu Placebo führte die Elvanse-Therapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Aufmerksamkeit zu allen Messzeitpunkten nach Dosierung. Die Messung erfolge dabei anhand der durchschnittlichen PERMP-Gesamtwerte im Laufe eines Beurteilungstages sowie zu den einzelnen Messzeitpunkten. Die PERMP-Beurteilungen erfolgten vor Dosierung (-0,5 Stunden) sowie 2, 4, 8, 10, 12 und 14 Stunden nach Dosierung.

Wirkungserhaltungsstudie - Mit Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren (eingeschlossen N=123), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie durchgeführt (Studie SPD489-401). Bei Studieneintritt mussten die Probanden eine mindestens sechsmonatige Elvanse-Therapie dokumentieren können und eine Therapieantwort gemäss CGI-S von ≤3 sowie einen Gesamtwert gemäss ADHD-RS (adult prompts) von <22 aufweisen. Der Gesamtwert nach «ADHD-RS with adult prompts» ist ein Mass für die Kernsymptome von ADHS. Patienten, die bis zur Woche 3 der offenen Behandlungsphase eine Therapieantwort aufrecht erhielten (N=116), waren für die Aufnahme in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase geeignet und erhielten ihre Einstiegsdosis von Elvanse (N=56) oder Placebo (N=60). Die Erhaltung der Wirksamkeit bei den mit Elvanse behandelten Patienten zeigte sich in der doppelt verblindeten randomisierten Entzugsphase an dem signifikant geringeren Anteil an Therapieversagen (<9%) im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten (75%). Als Therapieversagen wurde eine Erhöhung des Gesamtwertes für „ADHD-RS with adult prompts" von ≥50% und eine Erhöhung des CGI-S-Wertes von ≥2 Punkten im Vergleich zu den bei Eintritt in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase erzielten Werten definiert.

Die pharmakokinetischen Studien für Dextroamphetamin nach oraler Gabe von Lisdexamphetamin-Dimesylat wurden an gesunden Erwachsenen und Kindern (6-12 J.) mit ADHS durchgeführt.

Absorption

Nach oraler Anwendung wird Lisdexamphetamin-Dimesylat rasch über den Gastrointestinaltrakt resorbiert, wobei wahrscheinlich das Transporterprotein PEPT1 vom «high-capacity»-Typ als Mediator fungiert.

Bei 18 pädiatrischen Patienten (6-12 J.) mit ADHS lag der T_max-Wert von Dextroamphetamin nach oraler Einzelgabe von Lisdexamphetamin-Dimesylat 30 mg, 50 mg oder 70 mg nach 8-stündiger Nüchternphase über Nacht bei etwa 3,5 Stunden. Der T_max-Wert von Lisdexamphetamin-Dimesylat betrug etwa 1 Stunde. Bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren konnte im Dosierungsbereich von 30 mg bis 70 mg und bei Erwachsenen im Dosierungsbereich von 50 mg bis 250 mg ein lineares pharmakokinetisches Profil für Dextroamphetamin nach oraler Einzeldosisgabe von Lisdexamphetamin-Dimesylat gezeigt werden. Nach Verabreichung von Lisdexamphetamin an Erwachsene wiesen die pharmakokinetischen Parameter von Dextroamphetamin eine niedrige Variabilität zwischen (<25%) und bei (<8%) den Testpersonen auf.

Werte für AUC und C_max von Dextroamphetamin werden bei gesunden Erwachsenen nach oraler Einzeldosisgabe von 70 mg Elvanse Kapseln durch Nahrungsaufnahme (fettreiche Mahlzeit oder Weichnahrung, wie beispielweise Joghurt) oder Orangensaft nicht beeinflusst. Nahrungsaufnahme verlängert T_max um etwa 1 Stunde (von 3,8 Stunden nüchtern auf 4,7 Stunden nach einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil oder 4,2 Stunden nach Einnahme von Weichnahrung, wie beispielweise Joghurt). Nach einer 8-stündigen Nüchternphase waren die AUC-Werte für Dextroamphetamin nach oraler Gabe einer Lisdexamphetamin-Dimesylat Lösung und als ganze Kapseln äquivalent.

Die auf Körpergewicht und Dosis normalisierten Werte für AUC und C_max waren am Tag 7 nach einer Lisdexamphetamin-Dosis von 70 mg/Tag über 7 Tage bei Frauen um 22% bzw. 12% niedriger als bei Männern. Bei Mädchen und Jungen waren die auf Körpergewicht und Dosis normalisierten Werte für AUC und C_max nach Einzeldosen von 30-70 mg gleich.

Distribution

Bei gesunden Erwachsenen gibt es keine Akkumulation von Dextroamphetamin im Steady-State und keine Akkumulation von Lisdexamphetamin-Dimesylat nach einmal täglicher Dosierung über 7 aufeinanderfolgende Tage.

Metabolismus

Durch die hydrolytische Aktivität der Erythrozyten wird Lisdexamphetamin-Dimesylat im Blut zu Dextroamphetamin und L-Lysin metabolisiert. Die Erythrozyten verfügen über ein hohes Metabolisierungspotenzial für Lisdexamphetamin. Wie die in vitro Daten gezeigt haben, tritt die Hydrolyse bereits bei niedrigen Hämatokritspiegeln in erheblichem Masse auf. Lisdexamphetamin wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt.

Amphetamin wird an der 4. Position des Benzolringes oxidiert und bildet 4-Hydroxy-amphetamin, oder die Hydroxylierung erfolgt an den α- oder β-Kohlenstoffatomen der Seitenkette, wodurch dann Alpha-hydroxy-amphetamin bzw. Norephedrin gebildet werden. Norephedrin und 4-Hydroxy-amphetamin sind beide aktiv und werden anschliessend zu 4-Hydroxy-norephedrin oxidiert. Alpha-hydroxy-amphetamin wird durch Desaminierung zu Phenylaceton, das schliesslich Benzoesäure mit ihrem Glucuronid und das Glyzinkonjugat Hippursäure bildet. Die am Amphetaminmetabolismus beteiligten Enzyme sind zwar noch nicht vollständig geklärt, CYP2D6 ist jedoch bekanntermassen an der Bildung von 4-Hydroxy-amphetamin beteiligt.

Elimination

Nach oraler Gabe einer 70 mg Dosis von radioaktiv markiertem Lisdexamphetamin-Dimesylat an 6 gesunde Probanden fanden sich etwa 96% der Radioaktivität über einen Zeitraum von 120 Stunden im Harn und nur 0,3% in den Fäzes. Von der im Harn wiedergefundenen Radioaktivität waren 42% der Dosis Amphetamin, 25% Hippursäure und 2% unverändertes Lisdexamphetamin. Die Plasmakonzentrationen von nicht umgewandeltem Lisdexamphetamin sind nur gering und vorübergehend. Im Allgemeinen sind sie etwa 8 Stunden nach der Anwendung nicht mehr quantifizierbar. Bei den Studien mit Lisdexamphetamin-Dimesylat an freiwilligen Probanden betrug die Eliminations-Halbwertszeit von Lisdexamphetamin im Plasma im Durchschnitt typischerweise weniger als eine Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter

Die Pharmakokinetik von Dextroamphetamin, bestimmt über die Clearance, ist bei pädiatrischen (6 bis 12 Jahre) und jugendlichen ADHS-Patienten (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und bei gesunden erwachsenen Freiwilligen gleich.

In einer Studie mit 47 Probanden im Alter von 55 Jahren oder älter betrug die Amphetamin-Clearance etwa 0,7 l/Std./kg bei Probanden im Alter von 55-74 Jahren und 0,55 l/Std./kg bei Probanden ≥75 Jahren. Im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ist dieser Wert etwas niedriger (etwa 1 l/Std./kg bei Probanden im Alter von 18-45 Jahren). Eine verminderte Amphetamin-Clearance scheint nicht mit der anhand der Kreatinin-Clearance gemessenen Nierenfunktion zusammenzuhängen.

Geschlecht

Die systemische Dextroamphetamin-Exposition ist bei Männern und Frauen gleich, sofern die gleiche mg/kg-Dosis gegeben wird.

Rasse

Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Studien unter Berücksichtigung der Rasse durchgeführt.

Nierenerkrankungen

In einer pharmakokinetischen Studie von Lisdexamphetamin an Testpersonen mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion ging die d-Amphetamin-Clearance von 0,7 l/h/kg bei normalen Testpersonen auf 0,4 l/h/kg bei Testpersonen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m²) zurück. Wegen der reduzierten Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m²) sollte die maximale Dosis 50 mg/Tag nicht überschreiten. Die Anwendung von Elvanse wird in Dialyse-pflichtigen Patienten nicht empfohlen.

Lisdexamphetamin und Dextroamphetamin sind nicht dialysierbar.

In den Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe waren die wichtigsten Befunde Verhaltensänderungen wie eine bei Stimulanzienanwendung typische erhöhte Aktivität, verbunden mit Verzögerungen bei der Gewichtszunahme und dem Längenwachstum sowie mit einem Rückgang der Nahrungsaufnahme, die als eine Folge einer überhöhten pharmakologischen Reaktion betrachtet werden.

Lisdexamphetamin-Dimesylat war im Ames-Test sowie im Maus-Lymphom-Test in vitro sowie im Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen in vivo nicht genotoxisch.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Lisdexamphetamin-Dimesylat durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität in Studien, in denen d-, l-Amphetamin (im Enantiomer-Verhältnis 1:1) über einen Zeitraum von 2 Jahren über die Nahrung in Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Tag an männliche Mäuse, 19 mg/kg/Tag an weibliche Mäuse und 5 mg/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten verabreicht wurde.

Amphetamin (im d- zu l-Enantiomer-Verhältnis von 3:1) wirkte sich bei Ratten in Dosierungen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht ungünstig auf die Fertilität oder die frühembryonale Entwicklung aus.

Lisdexamphetamin-Dimesylat hatte bei oraler Gabe an trächtige Ratten in Dosierungen bis zu 40 mg/kg/Tag sowie bei Kaninchen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag keine Auswirkung auf die embryo/fetale Entwicklung oder das Überleben.

Nach wiederholter Gabe von Lisdexamphetamin-Dimesylat an juvenile Ratten und Hunde wurden keine ungünstigen Auswirkungen auf die Entwicklung des Nervensystems oder auf die Reproduktionsfunktion beobachtet, aber Veränderungen in Entwicklungs- und Verhaltensmerkmalen beobachtet, welche der Einwirkung von d-Amphetamin entsprachen.

Eine Reihe von Studien an Nagetieren weist darauf hin, dass die pränatale oder frühpostnatale Amphetamin-Exposition (d- oder d, l-) in Dosierungen, welche mit den klinisch eingesetzten vergleichbar sind, zu langfristigen neurochemischen Veränderungen und Verhaltensänderungen führen kann. Die berichteten Verhaltenswirkungen sind Lern- und Gedächtnisdefizite, veränderte Bewegungsaktivität und veränderte Sexualfunktion. Mit Elvanse sind keine vergleichbaren Studien durchgeführt worden.

Nichtklinische Daten zum Missbrauchspotenzial

Nichtklinische Studien zur Anfälligkeit für den Missbrauch zeigen, dass Lisdexamphetamin subjektive Wirkungen in Ratten und Affen erzeugen kann, die mit denen des ZNS-Stimulans d-Amphetamin vergleichbar sind und die in Abhängigkeit von der Dosis verzögert beginnen und von vorübergehender Natur sind. Die in Selbstmedikationsstudien untersuchten zentralnervösen Effekte von Lisdexamphetamin waren deutlich geringer ausgeprägt als diejenigen von d-Amphetamin, Methylphenidat oder Kokain und ähnelten denen von Modafinil. In diesen Studien waren die Effekte von Lisdexamphetamin individuell unterschiedlich stark ausgeprägt. Diazepam-vorbehandelte Affen sprachen verstärkt auf Lisdexamphetamin an.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Amphetamine können einen erheblichen Anstieg der Corticosteroidspiegel im Plasma verursachen. Dieser Anstieg ist abends am stärksten. Amphetamine können die Bestimmung von Harnsteroiden stören.

Elvanse kann zu positiven Ergebnissen bei Drogentests führen, auch bei den im Sport durchgeführten Dopingkontrollen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern.

Elvanse 20 mg Kapseln: Jede Kapsel enthält 20 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat, entsprechend 5,9 mg Dexamphetamin. Die Kapseln bestehen aus einer undurchsichtigen elfenbeinfarbenen Hülle und einer undurchsichtigen elfenbeinfarbigen Kappe. Sie tragen den Aufdruck «S489» und «20 mg» in schwarzer Tinte.

Elvanse 30 mg Kapseln: Jede Kapsel enthält 30 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat, entsprechend 8,9 mg Dexamphetamin. Die Kapseln bestehen aus einer undurchsichtigen weissen Hülle und einer undurchsichtigen rosafarbigen Kappe. Sie tragen den Aufdruck «S489» und «30 mg» in schwarzer Tinte.

Elvanse 40 mg Kapseln: Jede Kapsel enthält 40 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat, entsprechend 11,9 mg Dexamphetamin. Die Kapseln bestehen aus einer undurchsichtigen weissen Hülle und einer undurchsichtigen blau-grünen Kappe. Sie tragen den Aufdruck «S489» und «40 mg» in schwarzer Tinte.

Elvanse 50 mg Kapseln: Jede Kapsel enthält 50 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat, entsprechend 14,8 mg Dexamphetamin. Die Kapseln bestehen aus einer undurchsichtigen weissen Hülle und einer undurchsichtigen blaufarbigen Kappe. Sie tragen den Aufdruck «S489» und «50 mg» in schwarzer Tinte.

Elvanse 60 mg Kapseln: Jede Kapsel enthält 60 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat, entsprechend 17,8 mg Dexamphetamin. Die Kapseln bestehen aus einer undurchsichtigen wasserblauen Hülle und einer undurchsichtigen wasserblauen Kappe. Sie tragen den Aufdruck «S489» und «60 mg» in schwarzer Tinte.

Elvanse 70 mg Kapseln: Jede Kapsel enthält 70 mg Lisdexamphetamin-Dimesylat, entsprechend 20,8 mg Dexamphetamin. Die Kapseln bestehen aus einer undurchsichtigen blauen Hülle und einer undurchsichtigen rosafarbigen Kappe. Sie tragen den Aufdruck «S489» und «70 mg» in schwarzer Tinte.

63023 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

März 2017