Buprenorphine-Mepha Subling Tabl 8 mg 28 pcs

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Wirkstoff: Buprenorphinum ut Buprenorphini hydrochloridum.

Hilfsstoffe:

Sublingualtablette zu 0,4 mg: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr.

Sublingualtabletten zu 2 mg, 8 mg: Lactosum monohydricum, Color: E110, Excip. pro compr.

1 Sublingualtablette enthält 0,4 mg, 2 mg oder 8 mg Buprenorphin.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit, im Rahmen einer medizinischen, sozialen und psychologischen Behandlung.

Die Behandlung mit Buprenorphin-Mepha Sublingualtabletten kommt für opioidabhängige Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren in Frage. Die Patienten benötigen eine sorgfältige Überwachung und Unterstützung. Aus Sicherheitsgründen wird empfohlen, die Medikation täglich in der Praxis unter Aufsicht durchzuführen.

Bei opioidabhängigen Drogensüchtigen ohne vorherigen Entzug oder bei Drogenabhängigen, die bereits im Entzug sind: eine Dosis Buprenorphin-Mepha frühestens 6 Stunden nach der letzten Opioideinnahme, oder wenn erste Entzugserscheinungen auftreten.

Bei Therapiebeginn sollte man daran denken, dass Buprenorphin-Mepha bei Patienten, die erst kurz vorher (<6 h) Opioide eingenommen haben, Entzugssymptome auslösen kann.

Bei Patienten, die unter Methadon stehen, soll die Methadondosis bis auf 30 mg reduziert werden, bevor die Therapie mit Buprenorphin-Mepha begonnen wird. Buprenorphin-Mepha kann bei methadonabhängigen Patienten Entzugssymptome auslösen.

Die Verabreichung erfolgt sublingual, im Allgemeinen einmal täglich. Um eine optimale Wirkung der Medikation zu erreichen, muss die Tablette bis zur völligen Auflösung unter der Zunge belassen werden (5 bis 10 Minuten). Der Patient ist darüber aufzuklären, dass die sublinguale Einnahme die einzig wirksame und sichere Verabreichungsart für Buprenorphin-Mepha ist.

Einstellphase

Initialdosis: 0,8–4 mg/Tag.

In der Regel empfiehlt sich, eine erste Dosis von 2 mg zu verabreichen. Bei Bedarf und guter Verträglichkeit kann diese Dosis am gleichen Tag wiederholt werden (Intervall mindestens 4 Stunden). Je nach Bedarf und Verträglichkeit kann am zweiten Tag auf 4 mg oder 8 mg (einmal täglich) erhöht werden.

Eine erste Dosis von 0,8 mg sollte nur in Fällen von leichter Abhängigkeit verabreicht werden.

Dosisanpassung und -erhaltung

Die Buprenorphin-Mepha-Dosis sollte entsprechend dem Ansprechen und dem klinischen und psychologischen Status des Patienten individuell angepasst werden. Die Dosierung soll bei Bedarf schrittweise erhöht werden. Klinische Studien haben gezeigt, dass die übliche wirksame Tagesdosis im Bereich von 8–16 mg liegt. Es liegen nur beschränkte Sicherheitsdaten mit Dosierungen über 20 mg vor. In Einzelfällen haben sich kleinere oder grössere Tagesdosen (max. 32 mg) als therapeutisch wirksam oder notwendig erwiesen.

Dosisreduktion und Beenden der Behandlung

Nachdem eine zufriedenstellende Periode der Stabilisierung erreicht worden ist, kann die Dosis von Buprenorphin-Mepha schrittweise auf ein tieferes Erhaltungsniveau reduziert werden, bis die Therapie unter enger Überwachung ganz abgesetzt werden kann.

• Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder gegen einen anderen Bestandteil des Präparates.
• Kombinationsbehandlung mit µ-Rezeptor-Agonisten wie Methadon oder Heroin.
• Asthma oder respiratorische Insuffizienz (Fälle von Atemdepression unter Buprenorphin sind aufgetreten).
• Schwere hepatische Insuffizienz.
• Akuter Alkoholabusus.
• Delirium tremens.
• Kinder/Jugendliche unter 16 Jahren.

Buprenorphin-Mepha Sublingualtabletten werden nur für die Behandlung von Opioidabhängigkeit empfohlen.

Nicht bestimmungsgemässer Gebrauch und Missbrauch

Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbraucht oder nicht bestimmungsgemäss angewendet werden. Zu den Risiken des Missbrauchs oder des nicht bestimmungsgemässen Gebrauchs zählen Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung.

Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet ausserdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren.

Kliniker sollen, besonders zu Beginn der Behandlung ein Risiko für Abusus und Missbrauch (z.B. i.v. Verabreichung) in Betracht ziehen.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemässen Gebrauchs und Missbrauchs zu minimieren, sollten die Ärzte bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmassnahmen ergreifen. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden.

Atemdepression:

Es wurden eine Anzahl Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»), bei Verabreichung von hohen Dosen Buprenorphin an nicht opioid-abhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z.B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet (siehe «Interaktionen»).

Buprenorphin kann bei Kindern und nicht opioid-abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Kinder sind vor einer Exposition zu schützen.

Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

ZNS-Depression

Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln (Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe «Interaktionen»).

Abhängigkeit

Buprenorphin wirkt am µ-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp, jedoch in einem geringeren Grad als volle µ-Agonisten wie (z.B. Morphin). Das Entzugssyndrom ist typischerweise milder als bei Vollagonisten und tritt möglicherweise verzögert auf.

Ein plötzliches Absetzen des Arzneimittels wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert auftritt.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioid-Abhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben.

Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu dokumentierten Fällen von zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen kann das Vorliegen einer bereits im Vorfeld bestehenden mitochondrialen Störung (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Anwendung von anderen potentiell hepatotoxischen Arzneimitteln oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen.

Patienten, die positiv auf virale Hepatitis getestet worden sind, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen (siehe «Interaktionen») und/oder eine bestehende Leberfunktionsstörung haben, besitzen ein höheres Risiko für eine Leberschädigung. Diese zu Grunde liegenden Faktoren müssen vor der Verschreibung von Buprenorphin und während der Behandlung berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Beschleunigter Entzug

Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin-Mepha sollte sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Sublingual verabreichtes Buprenorphin kann bei opioid-abhängigen Patienten Entzugssymptomen auslösen, wenn es verabreicht wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die ein vor kurzem stattgefundener Opioidgebrauch oder -missbrach ausgelöst hat, abgeklungen sind (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs von kurz oder lang wirksamen Opioden sollte die Einleitung der Behandlung mit Buprenorphin erfolgen, wenn objektive Anzeichen und Symptome von leichtem Entzug vorliegen; z.B. kann eine Punktzahl grösser als 12 auf der Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) als Richtwert verwendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Patienten sollten in der Umstellungsphase von Methadon auf Buprenorphin genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde.

Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkungen einer Einschränkung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurden in einer Studie nach der Marktzulassung beurteilt. Da Buprenorphin in erheblichem Umfang metabolisiert wird, wurden bei Patienten mit mittelgradig bzw. stark eingeschränkter Leberfunktion erhöhte Plasmakonzentrationen von Buprenorphin festgestellt. Daher ist Buprenorphin-Mepha im Falle einer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome für eine Toxizität oder Überdosierung durch erhöhte Buprenorphinspiegel überwacht werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Buprenorphin-Mepha kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Die Ausscheidung über die Niere spielt eine relativ geringe Rolle (ca. 30%) bei der Gesamtausscheidung von Buprenorphin. Deshalb ist in der Regel keine Dosisanpassung auf Grund der Nierenfunktion nötig. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Allgemeine Warnhinweise für die Anwendung von Opioiden

Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.

Durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z.B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstenose angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Verabreichung von Opioiden an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.

Buprenorphin soll mit Vorsicht angewendet werden bei toxischer Psychose.

Buprenorphin-Mepha 2 mg und 8 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110).

Bei Patienten mit Überempflindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Buprenorphin-Mepha mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin-Mepha sollte nicht zusammen eingenommen werden mit:

• Alkohol: Alkohol verstärkt den sedativen Effekt des Buprenorphins. Buprenorphin-Mepha soll nicht zusammen mit alkoholhaltigen Getränken eingenommen werden, und es muss mit Vorsicht angewandt werden bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimittel (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).

Buprenorphin-Mepha sollte mit Vorsicht angewendet werden zusammen mit:

• Benzodiazepinen: Diese Kombination kann zum Tod in Folge einer zentralen Atemdepression führen. Deshalb müssen die Patienten eng überwacht werden, wenn diese Kombination verschreiben wird, und sie sollte vermieden werden, wenn das Risiko einer missbräuchlichen Anwendung besteht. Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind ausserdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (s. auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Anderen ZNS Hemmstoffe: Die Kombination von ZNS Hemmstoffen und Buprenorphin verstärkt die zentral hemmenden Wirkungen. Wegen der verminderten Aufmerksamkeit kann das Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen gefährlich werden. Beispiele für ZNS Hemmstoffen sind andere Opioidderivate (z.B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmte Antidepressiva, sedative H₁-Rezeptor Antagonisten, Barbiturate, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen
• Anderen Opioid Analgetika: Die analgetischen Eigenschaften anderer Opioide (wie Methadon oder Analgetika der Stufe III) können reduziert sein bei Patienten, die mit Buprenorphin bei Opioidabhängigkeit behandelt werden. Es kann schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Umgekehrt ist die Möglichkeit der Überdosierung in Betracht zu ziehen mit höheren als den üblichen Dosen eines Vollagonisten, wie z.B. Methadon oder Analgetika der Stufe III, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.
  Patienten die eine analgetische Behandlung und eine Behandlung der Opioidabhängigkeit benötigen, werden am besten von multidisziplinäre Teams betreut, mit Experten der Schmerzbehandlung als auch der Opioidabhängigkeit (siehe auch «Beschleunigter Entzug»).
• Naltrexon: Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, kann der Antagonist Naltrexon zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssymptome führen.
  Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe durch den Antagonisten Naltrexon blockiert werden.
• CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, die Buprenorphin erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren möglicherweise einer Dosisreduktion.
  In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte C_max- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 50% bzw. 70%) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Beispiele für übliche CYP3A4- Inhibitoren sind Antibiotika wie Erythromycin oder andere Makrolidantibiotika, Imidazol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir oder Indinavir, oder Antidepressiva wie Fluvoxamin und Fluoxetin.
• CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen.
  Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

Bisher wurde keine Interaktion mit Kokain, der Substanz, die am häufigsten von Drogenabhängigen zusammen mit Opioiden genommen wird, beobachtet.

Schwangerschaft

Studien in Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Buprenorphin-Mepha darf während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen (z.B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Stillzeit

Buprenorphin und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Ist eine Anwendung absolut notwendig, sollte abgestillt werden.

Buprenorphin-Mepha kann zu Benommenheit, Schwindel oder zu einer Beeinträchtigung des Denkens führen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn Buprenorphin-Mepha zusammen mit Alkohol oder zentral wirksamen Sedativa angewendet wird.

Patienten sollten solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass Buprenorphin-Mepha bei ihnen solche Tätigkeiten nicht beeinträchtigt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die beschrieben wurden, waren solche, die mit Entzugssymptomen verbunden sind (d.h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis) und Schmerzen. Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit können bei initialer Buprenorphinverabreichung Entzugserscheinungen zeigen (Miosis, Obstipation, Bradykardie), die ähnlich denen unter Naloxon sind.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Nachfolgend sind die Meldungen unerwünschter Wirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammengefasst. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100, selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bronchitis, Infektion, Influenza, Pharyngitis, Rhinitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16%).

Häufig: Unruhe, Angst, Depression, Feindseligkeit, Nervosität, Paranoia, anomales Denken.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).

Häufig: Ohnmacht, Schwindel, Hypertonie, Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor.

Augenerkrankungen

Häufig: Tränenflussstörung, Mydriasis.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe, Gähnen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Magen-Darm-Störungen, Blähungen, Zahnerkrankungen, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis.

Häufig: Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie, Nackenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhoe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Arzneimittel-Entzugssyndrom, Schmerzen.

Häufig: Asthenia, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, periphere Ödeme, Pyrexie.

Post-Marketing Daten

Nachfolgend sind die nach Markteinführung am häufigsten gemeldeten unerwünschter Wirkungen aufgeführt. Die Liste beinhaltet Ereignisse, die in mindestens 1% der Berichte von Fachpersonen erwähnt worden sind und deren Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich eingestuft worden sind. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen aufgeführt.

Psychische Störungen: Abhängigkeit.

Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen.

Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen.

Allgemeine Störungen: Entzugssyndrom, neonatales Entzugssyndrom, periphere Ödeme.

Beschreibung weiterer ausgewählter unerwünschter Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden

Zusammenfassung von weiteren nach Markteinführung berichteten unerwünschten Wirkungen, die als schwerwiegend oder aus anderem Grund nennenswert betrachtet werden:

• In Fällen eines Missbrauchs oder einer missbräuchlichen Anwendung wurden unerwünschte Reaktionen beschrieben, die eher dem Missbrauch als dem Arzneimittel zuzuschreiben sind: lokale Reaktionen wie Cellulitis oder Abszess (manchmal septischer Art), eine möglicherweise schwere akute Hepatitis, Pneumonie, Endokarditis und andere schwerwiegende Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Atemdepression ist aufgetreten. Es wurden Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen») oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z.B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angiödem oder anaphylaktischer Schock sind aufgetreten (siehe «Kontraindikationen»).
• Transaminasenerhöhung, Hepatitis, akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Ikterus, hepatorenales Syndrom, hepatische Enzephalopathie und hepatische Nekrose sind aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Ein neonatales Entzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten haben. Dieses Syndrom kann milder und langwieriger sein als das von kurz wirksamen μ-Opioid-Vollagonisten. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Historie des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Harnretention und Schwindelgefühl wurden berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen Eigenschaften zeigt Buprenorphin eine breitere Sicherheitsgrenze als volle Agonisten.

Obwohl die antagonistische Wirkung von Buprenorphin sich bei Dosen manifestieren kann, die etwas über dem therapeutischen Bereich liegen, können unter gewissen Umständen Dosen im empfohlenen therapeutischen Bereich klinisch signifikante Atemdepression verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Symptome

Manifestationen einer akuten Überdosierung sind Miosis, Schläfrigkeit, Hypotonie, Atemdepression und Tod. Übelkeit und Erbrechen werden beobachtet. Das Hauptsymptom, das ein Eingreifen notwendig machen kann, ist eine Atemdepression, die zu Atemstillstand und Tod führen kann.

Behandlung

Falls versehentlich eine Überdosierung auftritt, sollten allgemeine unterstützende Massnahmen, einschliesslich einer engen Überwachung des respiratorischen und kardialen Status, erfolgen. Erbricht der Patient, so muss dafür gesorgt werden, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommen kann.

Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmassnahmen sind einzuleiten. Der Patient sollte intubiert werden und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung muss sichergestellt werden. Da der pharmakodynamische Effekt von Buprenorphin über 24–48 Stunden anhalten kann, sollte der Patient in ein Zentrum zu verlegt werden, das über vollständige Reanimationseinrichtungen verfügt.

Obwohl es sich bei Buprenorphin um einen partiellen µ-Rezeptor-Agonist/κ-Rezeptor-Antagonist handelt, ist Naloxon als Antagonist wirksam. Da Buprenorphin eine ca. 30 mal höhere Affinität zum µ-Rezeptor hat als Morphin, sind höhere Dosierungen von Naloxon (d.h. 5–10 mg i.v.) notwendig. Bis zum Eintritt der Wirkung von Naloxon kann es 30–45 Minuten dauern, der Effekt ist aber aufgrund der Eliminierungs-Halbwertszeit von ca. 70 Minuten zeitlich begrenzt. Bei der Therapie von Patienten mit einer Buprenorphin-Überdosierung sind somit hohe Naloxon-Mengen notwendig, was Versorgungsprobleme verursachen könnte. Da die meisten beobachteten Fälle einer Buprenorphin-Überdosierung häufig mit gleichzeitigem Missbrauch anderer ZNS-dämpfenden Substanzen (Benzodiazepine, Barbiturate, Alkohol, Cannabis) verbunden waren, sollten Massnahmen ergriffen werden, die zur Behandlung einer entsprechenden Überdosierung geeignet sind.

ATC-Code: N07BC01

Wirkungsmechanismus

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist mit Affinität zu den µ-Rezeptoren des Gehirns und hat antagonistische Wirkungen auf die κ-Rezeptoren. Seine Wirkung bei der Opioidsubstitutionsbehandlung wird seiner langsam reversiblen Bindung an den µ-Rezeptor zugeschrieben, was über eine längere Zeit den Drang des Abhängigen nach der Droge vermindert.

Buprenorphin besitzt aufgrund seiner partiellen Agonist/Antagonist-Wirkung eine breitere Sicherheitsspanne als volle Agonisten, was die dämpfenden Effekte auf die Atemfunktion limitiert.

Absorption

Bei oraler Einnahme unterliegt Buprenorphin einem hohen First-pass Metabolismus in der Leber. Die orale Einnahme ist daher ungeeignet.

Durch sublinguale Verabreichung wird der First-pass Effekt umgangen. Plasmaspitzenkonzentrationen werden bei sublingualer Gabe nach 90 Minuten erreicht. Das Dosis-Konzentrations-Verhältnis ist zwischen 2 mg und 16 mg annähernd linear.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit der 2 mg und 8 mg Sublingualtabletten ist nicht untersucht worden. In einer kleinen Studie an 6 Probanden betrug die Bioverfügbarkeit der Sublingualtabletten (8 mg), im Vergleich zu einer Lösung (mit der alle klinischen Studien durchgeführt wurden), 51% mit einer grossen Streuung (90% Konfidenzintervall: 24–81%).

Erste Ergebnisse einer weiteren, noch nicht abgeschlossenen, Studie weisen auf eine möglicherweise höhere relative Bioverfügbarkeit der Sublingualtablette im Vergleich zu einer Lösung hin (66%, 90% Konfidenzintervall: 56–78%).

Distribution

Nach Absorption wird Buprenorphin mit einer Halbwertszeit von 2 bis 5 Stunden rasch verteilt.

Metabolismus

Buprenorphin wird durch Dealkylierung zum 14-N-Dealkyl-buprenorphin metabolisiert, welches ein µ-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität ist. Die bei der Metabolisierung beteiligten Enzyme sind nicht charakterisiert. Beide, Buprenorphin und sein dealkylierter Metabolit, werden anschliessend durch Glucuronidkonjugation inaktiviert.

Buprenorphin-Mepha wird in der Leber metabolisiert. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die die hepatische Clearance herabsetzen, mit einer Steigerung oder Verlängerung seiner Wirksamkeit zu rechnen.

Elimination

Die Elimination von Buprenorphin ist bi- oder tri-exponentiell mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden. Dies ist teilweise durch eine Reabsorption (enterohepatischer Kreislauf) von Buprenorphin nach hydrolytischer Spaltung der Konjugate im Darm und teilweise durch die hohe Lipophilie des Buprenorphins begründet. Es kommt zu einer erheblichen Kumulation des primären Metaboliten (14-N-Dealkylbuprenorphin).

Buprenorphin wird hauptsächlich über die Faeces durch biliäre Exkretion der Glucuronidkonjugate (80%) ausgeschieden, der Rest wird über den Urin ausgeschieden.

Es liegen keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und ebenfalls keine Interaktionsstudien mit Medikamenten vor.

Reproduktionstoxikologie

Bei trächtigen Ratten und Kaninchen erzeugten Dosen von 0,05 mg/kg oder 0,5 mg/kg täglich keine ungünstigen Befunde. Die Erhöhung der täglichen Dosis auf 0,5 mg/kg verursachte bei beiden Spezies einen erhöhten Präimplantationsverlust und eine verringerte Gewichtszunahme der Jungen während der ersten drei Lebenstage.

In einer peri- und postnatalen Studie bekamen Ratten täglich 0,05, 0,5 oder 5 mg/kg Buprenorphin intramuskulär verabreicht. Es wurde ein dosisabhängiger Rückgang der Überlebensrate der Jungen beobachtet (Kontrollen 88%, niedrige Dosis 74%, mittlere Dosis 71% und höchste Dosis 37%). Bei den mit der niedrigsten Dosis behandelten Tieren traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Bei der höchsten Dosis, die etwa das 100fache der therapeutischen Dosis betrug, war die Wurfdauer verlängert und die Gewichtszunahme der Mütter nach der Geburt geringer als üblich.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Buprenorphin wurde in vivo und in vitro ausreichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Die durchgeführten Tests ergaben keinen relevanten Hinweis auf eine mutagene Wirkung.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.

Hinweis zur korrekten Entnahme der Tablette aus dem Blister

Drücken sie die Tablette nicht direkt aus dem Blister!

1. Trennen Sie ein Segment entlang der Perforation aus dem Streifen heraus.

2. Ziehen Sie die obere Schutzfolie vorsichtig an der mit dem Pfeil gekennzeichneten Stelle ab.

3. Drücken Sie nun die Tablette durch die verbleibende Folie.

Information

Buprenorphin wird mit den gegenwärtig durchgeführten Urin-Tests nicht erfasst, es kann aber mit einem im Handel erhältlichen Buprenorphin-Urin-Test erfasst werden.

Haltbarkeit

Buprenorphin-Mepha Sublingualtabletten dürfen nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

65188 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Februar 2015.

Interne Versionsnummer: 2.3