Madopar Tabl 250 mg 100 pcs

Wirkstoffe

Levodopum, Benserazidum ut Benserazidi hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Madopar, Kapseln

Kapselinhalt:

Mannitolum, cellulosum microcristallinum, talcum, povidonum K90, magnesii stearas.

Kapselhülle:

E172 (nigrum) für 62,5 mg, E172 (rubrum) für 125 mg, E171, gelatina, E132.

Tinte:

Lacca, propylenglycolum (E1520), ammoniae solutio 28 per centum, kalii hydroxydum, E172 (nigrum).

Madopar DR Tabletten

Tablettenkern:

E172 (rubrum), cellulosum microcristallinum, povidonum K30, carboxymethylamylum natricum A (entspricht 2,9 mg Natrium pro Tablette), magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Schicht mit langsamer Freisetzung:

Hypromellosum, mannitolum, E172 (rubrum), povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Stützschicht:

Hypromellosum, ricini oleum hydrogenatum, E172 (rubrum), povidonum K30, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica.

Madopar Tabletten

Tablettenkern:

Mannitolum, calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, amylum pregelificatum, crospovidonum, ethylcellulosum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), E172 (rubrum), silica colloidalis anhydrica, docusatum natricum (entspricht 5 µg Natrium pro 125 mg Tablette und 10 µg Natrium pro 250 mg Tablette), magnesii stearas.

Madopar LIQ Tabletten

Tablettenkern:

Acidum citricum, amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Madopar enthält die Kombination von Levodopa mit dem Decarboxylasehemmer Benserazid (in Form des Hydrochlorids) im Verhältnis 4:1 in folgenden Formen und Dosierungen:

Standardformen

Madopar Kapseln «62,5»

Hartkapseln (blau/hellgrau) mit 50 mg Levodopa + 12,5 mg Benserazid.

Madopar Kapseln «125»

Hartkapseln (blau/rosa) mit 100 mg Levodopa + 25 mg Benserazid.

Madopar Tabletten «125»

Tabletten (rosa) mit 100 mg Levodopa + 25 mg Benserazid, (Kreuzbruchrille, teilbar).

Madopar Tabletten «250»

Tabletten (rosa) mit 200 mg Levodopa + 50 mg Benserazid, (Kreuzbruchrille, teilbar).

Wasserlösliche Formen

Madopar LIQ «62,5»

Tabletten (beige) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit 50 mg Levodopa + 12,5 mg Benserazid, (Bruchrille).

Madopar LIQ «125»

Tabletten (beige) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit 100 mg Levodopa + 25 mg Benserazid, (Bruchrille, teilbar).

Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Madopar DR (Dual Release)

Retardtabletten (rosa) mit 200 mg Levodopa + 50 mg Benserazid, (Bruchrille, teilbar).

Parkinson-Krankheit

Madopar ist für die Behandlung aller Formen des Parkinson-Syndroms indiziert; Ausnahme: medikamentös bedingtes Parkinsonoid.

Restless Legs Syndrom

Madopar ist indiziert zur Behandlung des idiopathischen und symptomatischen Restless Legs Syndrom (Syndrom der unruhigen Beine).

Art der Anwendung

Bei der Einnahme von Madopar Kapseln oder Madopar DR Tabletten ist zu beachten, dass die Kapseln resp. DR Tabletten immer unzerkaut zu schlucken sind. Madopar DR Tabletten können halbiert werden.

Die Tabletten von Standard Madopar hingegen können bei Bedarf beliebig zerbröckelt werden, um das Schlucken zu erleichtern.

Madopar LIQ wird in einem zu einem Viertel gefüllten Glas Wasser (ca. 25-50 ml) - nicht aber in Fruchtsäften, Milch oder heissen Getränken - aufgelöst. Die Tablette zerfällt spontan innert wenigen Minuten und es bildet sich eine milchig-flockige Suspension. Da diese Suspension rasch sedimentiert, ist vor dem Trinken die Lösung umzurühren und sofort zu trinken.

Madopar LIQ ist innert einer halben Stunde nach dem Auflösen einzunehmen.

Beim Umstellen von Standard Madopar auf Madopar LIQ muss die unterschiedliche Pharmakokinetik (raschere Resorption) berücksichtigt werden.

Dosierung und Dosierungsintervall müssen individuell sorgfältig eingestellt werden; das gilt auch bei betagten Patienten.

Parkinson-Krankheit

Madopar sollte, wenn möglich 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach den Mahlzeiten eingenommen werden, damit die kompetitive Wirkung von Proteinen aus der Nahrung auf die Aufnahme von Levodopa vermieden werden kann (siehe Rubrik «Interaktionen») und ein schneller Wirkungseintritt begünstigt wird. Unerwünschte gastrointestinale Effekte, welche hauptsächlich in einer frühen Behandlungsphase auftreten können, können durch gleichzeitige Aufnahme von Flüssigkeit oder einem proteinarmen Snack (z.B. Keksen) oder durch langsame Dosissteigerung abgeschwächt werden.

Madopar LIQ ist angezeigt bei Patienten mit Dysphagie oder wenn der Patient Madopar gelöst in Flüssigkeit bevorzugt sowie in Situationen, wo ein schnellerer Wirkungseintritt erwünscht ist, z.B. Patienten mit frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinesie oder «delayed on»-, «wearing off»- oder «end-of-dose»-Phänomen.

Madopar DR ist angezeigt bei allen Stadien des Parkinson-Syndroms, unabhängig von der Dauer und dem Schweregrad der Krankheit. Diese Formulierung wurde konzipiert für alle Arten von Wirkungsschwankungen, die von Fluktuationen des Plasmaspiegels herrühren (das heisst von Dosisspitzendyskinesien und «end-of-dose»-Phänomen).

Übliche Dosierung

Wie bei jeder Therapie mit Levodopa gilt auch für Madopar, dass das Präparat zu Beginn einschleichend und in allen Phasen der Krankheit individuell und so niedrig wie möglich dosiert werden sollte. Die folgenden Dosierungsangaben gelten deshalb als Richtlinien.

Therapieeinleitung

Im Frühstadium der Parkinson-Krankheit ist es empfehlenswert, die Behandlung mit 3-4mal täglich ½ Tablette Madopar DR oder 1 Kapsel Madopar «62,5» oder Madopar LIQ «62,5» oder ½ Tablette Madopar «125» zu beginnen.

Sobald die Verträglichkeit des Dosierungsschemas für die Initialtherapie bestätigt ist, sollte die Dosis langsam, entsprechend dem Ansprechen des Patienten, erhöht werden (zum Beispiel vier Dosen pro Tag statt drei usw.). Ist eine direkte Kontrolle des Patienten möglich, können Dosisanpassungen alle zwei bis drei Tage erfolgen. Die optimale Wirkung wird im Allgemeinen bei einer Tagesdosis von 300-800 mg Levodopa + 75-200 mg Benserazid erreicht, die auf drei oder mehr Dosen aufgeteilt werden kann. Bis zum Erreichen der optimalen Dosierung sind eventuell vier bis sechs Wochen erforderlich.

Drängt sich eine weitere Erhöhung der Tagesdosis auf, sollte dies in monatlichen Abständen erfolgen.

Erhaltungstherapie

Die durchschnittliche Erhaltungsdosis beträgt 1 Kapsel, 1 Tablette oder 1 Tablette Madopar LIQ «125» 3-6mal pro Tag. Bei Verordnung von DR-Tabletten ist in Bezug auf Anzahl und Verteilung über den Tag unter Beachtung ihrer besonderen pharmakokinetischen Eigenschaften eine durchschnittliche Erhaltungsdosis von 400-600 mg Levodopa anzustreben. Die einzelnen Gaben (nicht weniger als drei) und ihre Verteilung über den Tag müssen den individuellen Anforderungen angepasst werden.

Madopar Standard kann durch Madopar LIQ ersetzt werden, um die Wirkung zu optimieren.

Umstellung von Madopar Standard und Madopar LIQ auf Madopar DR

Die Umstellung auf Madopar DR sollte den individuellen Bedürfnissen der Patienten entsprechen. Sie kann sowohl von einem Tag auf den anderen als auch schrittweise über einen längeren Zeitraum vorgenommen werden. Die Tagesdosen und deren Verteilung über den Tag sind entsprechend den pharmakokinetischen Eigenschaften (Bioverfügbarkeit und Halbwertsdauer) von Madopar DR im Vergleich zu Madopar Standard und Madopar LIQ vorzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Die Dosis muss bei allen Patienten sorgfältig angepasst werden. Bis die volle Wirkung von Madopar erreicht ist, können weiterhin Nicht-Levodopa-Antiparkinsonika verabreicht werden; nach Wirkungseintritt kann man ihre Dosierung jedoch oft allmählich reduzieren.

Parkinson Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sich ihr Zustand vorübergehend verschlechtern kann. Sollten bei einem Patienten im Laufe des Tages starke Wirkungsschwankungen auftreten («on-off»-Phänomene), empfiehlt sich eine häufigere Verabreichung entsprechend kleinerer Einzeldosen - oder vorzugsweise - die Verwendung von Madopar DR.

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Madopar DR erfolgt der Wirkungseintritt nach etwa einer Stunde.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Madopar wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Madopar erforderlich (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Madopar bei Patienten unter 25 Jahren ist kontraindiziert.

Restless Legs Syndrom (RLS)

Madopar wird eine Stunde vor dem Zubettgehen eingenommen. Zur Verhütung gastrointestinaler Beschwerden erfolgt die Einnahme am besten mit einem proteinarmen Snack. Vor der Einnahme sind grosse eiweissreiche Mahlzeiten zu vermeiden. Madopar wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen. Die tägliche Höchstdosis sollte 500 mg Madopar nicht übersteigen.

Übliche Dosierung

Die Dosierung von Madopar richtet sich nach dem Schweregrad des Restless Legs Syndroms, wobei die optimale Wirksamkeit durch sorgfältige Dosisanpassung individuell ermittelt werden muss.

RLS mit Einschlafstörungen:

Soweit nicht anders verordnet, wird die Behandlung der Symptome insbesondere auch der Einschlafstörungen zunächst mit der Einnahme von 62,5 mg bis 125 mg Standard Madopar oder Madopar LIQ abends vor dem Schlafengehen begonnen. Bei weiterbestehenden Symptomen kann die Dosis auf zweimal 125 mg erhöht werden.

RLS mit Ein- und Durchschlafstörungen:

Bei Restless Legs Beschwerden mit Schlafstörungen im Laufe der Nacht wird ½ Retardtablette Madopar DR eine Stunde vor dem Zubettgehen eingenommen. Sofern sich dadurch die Beschwerden in der zweiten Nachthälfte nicht ausreichend bessern lassen, kann die Dosis auf 1 Retardtablette Madopar DR erhöht werden.

RLS mit nächtlichen Ein- und Durchschlafstörungen sowie mit weiteren Störungen während des Tages:

Bei Beschwerden im Tagesverlauf werden bei Bedarf 1-2 Kapseln oder Tabletten Madopar 125 mg oder Madopar LIQ eingenommen, wobei die Gesamtdosis über 24 Stunden nicht mehr als 500 mg betragen sollte.

Ein eventuelles Therapieversagen könnte auf eine Interaktion mit der Mahlzeiteneinnahme zurück zu führen sein.

RLS infolge dialysepflichtiger Niereninsuffizienz:

Dialysepflichtige Patienten mit urämischen Restless Legs Beschwerden sollen 30 Minuten vor der Dialyse bei Bedarf 1-2 Kapseln oder Tabletten Madopar 125 mg oder Madopar LIQ einnehmen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Falls es zu einer Verschlimmerung oder einem Rebound kommt, sollte eine Zusatztherapie erwogen und die Levodopadosis reduziert werden; eventuell sollte Levodopa ausgeschlichen, abgesetzt und durch ein anderes Arzneimittel ersetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Um eine Verschlimmerung zu verhindern (d.h. frühzeitiges Auftreten der RLS-Symptome im Tagesverlauf, Verstärkung der Symptome sowie Einbezug anderer Körperregionen), sollte die Tagesdosis von Madopar die maximal empfohlene Dosis nicht überschreiten.

Falls es zu einem verstärkten Auftreten von RLS kommt, ist es wichtig, die maximale Tagesdosis von Madopar nicht zu überschreiten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Madopar wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Madopar erforderlich (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»). Madopar wird von urämischen Patienten unter Hämodialyse gut vertragen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Madopar bei Patienten unter 25 Jahren ist kontraindiziert.

• Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Inhaltsstoffe.
• Behandlung mit nicht selektiven Hemmern der Monoamino-Oxidase (MAO) oder einer Kombination von selektiven MAO-A und MAO-B-Hemmern aufgrund des Risikos einer hypertensiven Krise (siehe «Interaktionen»).
• dekompensierte endokrine, renale (Ausnahme: Patienten mit RLS, die unter Dialyse stehen) oder hepatische Funktionsstörungen.
• kardiale Erkrankung.
• psychiatrische Erkrankungen mit einer psychotischen Komponente.
• Patienten unter 25 Jahren (Knochenwachstum muss abgeschlossen sein).
• Engwinkelglaukom.
• Schwangerschaft und gebärfähige Frauen, die keine verlässlichen Massnahmen zur Kontrazeption einhalten. Kommt es bei einer Frau während der Behandlung mit Madopar zu einer Schwangerschaft, ist Madopar unter Berücksichtigung der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» abzusetzen. Es muss individuell entschieden werden, wie das Absetzen erfolgt.

Allgemein

Warnhinweise im Zusammenhang mit immunologischen Reaktionen:

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei prädisponierten Personen auftreten.

Warnhinweise im Zusammenhang mit neurologischen und psychiatrischen Wirkungen:

Madopar darf nicht plötzlich abgesetzt werden. Plötzliches Absetzen des Präparates kann in einem potentiell lebensbedrohlichen, dem neuroleptisch-malignen Syndrom ähnlichen Zustand resultieren (Hyperpyrexie, Muskelrigidität, mögliche psychische Veränderungen, Anstieg der Kreatininphosphokinase). Treten solche Symptome auf, sollte der Patient unter ärztlicher Beobachtung bleiben, gegebenenfalls stationär aufgenommen und rasch einer geeigneten symptomatischen Behandlung zugeführt werden. Diese kann - nach sorgfältiger Bewertung - auch die Wiederaufnahme der Madopar Therapie umfassen.

Die Patienten sind sorgfältig auf mögliche unerwünschte psychiatrische Symptome hin zu überwachen.

Depressionen können unter der Behandlung mit Madopar auftreten, sie können aber auch durch die Grundkrankheit bedingt sein. Bei der Behandlung mit Madopar können Schläfrigkeit und in seltenen Fällen plötzliche Schlafattacken auftreten. Die Schlafattacken können auch ohne vorherige Warnzeichen oder vorhergehende Schläfrigkeit auftreten und auch ohne, dass sich der Patient der aufgetretenen Schlafattacken bewusst ist.

Daher müssen Patienten über dieses Risiko informiert werden. Die Patienten müssen davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schläfrig fühlen oder bereits Schlafattacken aufgetreten sind. Beim Auftreten von Schläfrigkeit oder Schlafattacken, sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung erwogen werden (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Impulskontrollstörungen

Störungen der Impulskontrolle (Unfähigkeit, Impulsen zu widerstehen), pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, suchtartige Verhaltensauffälligkeiten und auch Verhaltensweisen wie bei Zwangsstörungen (z.B. zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang) können bei Patienten auftreten, die mit dopaminergen Wirkstoffen wie mit Levodopa, einschliesslich Madopar, behandelt werden. Diese Symptome traten insbesondere in höheren Dosierungen auf und waren im Allgemeinen bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung reversibel.

Es gibt keinen nachweisbaren kausalen Zusammenhang zwischen Madopar und Impulskontrollstörungen. Patienten und deren Betreuer sollten jedoch auf eine mögliche Entwicklung von Impulskontrollstörungen aufmerksam gemacht und diesbezüglich regelmässig überwacht werden. Im Fall eines Auftretens solcher Symptome ist eine Überprüfung der Behandlung zu empfehlen.

Warnhinweise im Zusammenhang mit Wirkungen am Auge:

Während der Dauer der Madopar-Therapie ist bei Patienten mit Weitwinkelglaukom der Augeninnendruck regelmässig zu messen, da Levodopa theoretisch einen Anstieg des intraokularen Drucks bewirken kann.

Warnhinweise im Zusammenhang mit Interaktionen:

Ist bei einem Patienten unter Levodopa eine Vollnarkose erforderlich, sollte die normale Behandlung mit Madopar möglichst bis kurz vor den chirurgischen Eingriff fortgesetzt werden, ausser im Fall von Halothan. Bei chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie mit Halothan sollte Madopar 12 – 48 Stunden vorher abgesetzt werden, da es sonst zu Blutdruckschwankungen und/oder Arrhythmien kommen kann. Die Behandlung mit Madopar wird nach dem Eingriff mit einschleichender Dosierung wieder aufgenommen, bis die vorher verabreichte Dosis erreicht ist.

Bei chirurgischen Eingriffen an Patienten, bei denen Madopar nicht abgesetzt wurde (z.B. in Notfällen), sind Zyklopropan und Halothan bei der Narkose zu vermeiden.

Arzneimittelabhängigkeit und –missbrauch

Dopaminerges Dysregulationssyndrom (DDS):

Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Madopar ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Hinweise zur Überwachung der Behandlung

In der Einstellungsphase sollen häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes erfolgen (später mindestens einmal jährlich).

Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmässige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Bei Patienten mit Weitwinkelglaukom sind regelmässige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.

Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfters überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Malignes Melanom

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Parkinson-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein um das ca. 2- bis 6-fach erhöhtes Risiko haben, Melanome zu entwickeln. Es ist nicht bekannt, ob das erhöhte Risiko der Krankheit selbst oder anderen Faktoren, wie z.B. der Behandlung mit Levodopa, zuzuschreiben ist. Deshalb sollten Patienten und medizinisches Fachpersonal bei einer Madopar Behandlung die Haut regelmässig auf verdächtige Veränderungen hin untersuchen, die auf ein Melanom hinweisen können. Die regelmässigen Hautuntersuchungen sollten durch geeignete Fachkräfte (z.B. Dermatologen) erfolgen.

Madopar DR Tabletten und Madopar Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Pharmakokinetische Interaktionen

Bei gleichzeitiger Gabe von nicht retardiertem Madopar mit dem anticholinerg wirksamen Trihexyphenidyl, wird die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmass der Levodopa Resorption reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Trihexyphenidyl und Madopar DR hat jedoch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levodopa.

Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida mit Madopar verringert die Levodopa Absorption um 32%.

Eisensulfat senkt C_max und die AUC von Levodopa um 30 – 50%. Die Änderung der Pharmakokinetik, welche bei gleichzeitiger Einnahme von Eisensulfat beobachtet wurde, scheint bei einigen, aber nicht bei allen Patienten klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Absorptionsrate und C_max von Levodopa.

Domperidon kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa als Folge der verstärkten Resorption von Levodopa im Darm erhöhen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Monoamino-Oxidase (MAO) Hemmer:

Madopar darf nicht in Kombination mit nicht selektiven irreversiblen Hemmern der Monoamino-Oxidase (MAO) verabreicht werden.

Wird eine Madopar Behandlung bei Patienten angestrebt, die einen nicht selektiven MAO-Hemmer einnehmen, sollte ein Intervall von mindestens zwei Wochen zwischen der Beendigung der Einnahme des MAO-Hemmers und dem Beginn der Einnahme von Madopar liegen. Andernfalls ist das Auftreten von unerwünschten Wechselwirkungen wie z.B. hypertensiven Krisen wahrscheinlich (siehe «Kontraindikationen»).

Die Kombination mit selektiven MAO-B-Hemmern wie z.B. Selegilin oder Rasagilin sowie die Kombination mit selektiven MAO-A-Hemmern wie Moclobemid mit Madopar ist nicht kontraindiziert. Betreffend Wirksamkeit und Verträglichkeit sollte die Madopar Dosis dabei jedoch besonders sorgfältig eingestellt werden. Die Kombination eines selektiven MAO-A-Hemmers und eines selektiven MAO-B-Hemmers entspricht einer unselektiven Hemmung der MAO und sollte daher nicht gleichzeitig mit Madopar verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Andere Antiparkinson Arzneimittel:

Die Kombination mit Anticholinergika, Amantadin, Selegilin, Bromocriptin und Dopaminagonisten ist unbedenklich, doch können dadurch nicht nur die erwünschten, sondern auch die unerwünschten Wirkungen verstärkt werden. Es kann eventuell erforderlich werden, die Dosierung von Madopar oder der anderen Substanzen zu reduzieren. Zu Beginn einer adjuvanten Therapie mit einem COMT-Inhibitor, kann eventuell eine Reduktion der Dosierung von Madopar erforderlich sein. Diesbezügliche Beobachtungen liegen nur mit Tolcapon vor. Besonders sollte beachtet werden, dass Anticholinergika zu Beginn der Therapie mit Madopar nicht plötzlich abgesetzt werden dürfen, da Levodopa erst nach einiger Zeit seine Wirkung entfaltet.

Allgemeinanästhesie mit Halothan:

Bei chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie mit Halothan sollte Madopar 12–48 Stunden vorher abgesetzt werden, da es sonst zu Blutdruckschwankungen und/oder Arrhythmien kommen kann.

Für die Allgemeinanästhesie mit anderen Anästhetika siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Wirkung von Madopar auf andere Arzneimittel

Sympathomimetika:

Madopar sollte nicht zusammen mit Sympathomimetika (wie z.B. Adrenalin, Noradrenalin, Isoproterenol oder Amphetamin, die das sympathische Nervensystem stimulieren) verabreicht werden, da Madopar deren Wirkung potenzieren kann. Falls die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika erforderlich ist, sollte das Herz-Kreislaufsystem überwacht werden und die Dosis der Sympathomimetika reduziert werden.

Antihypertensiva:

Wegen der Möglichkeit einer additiven Wirkung von Madopar muss bei gleichzeitiger Verabreichung blutdrucksenkender Mittel der Blutdruck des Patienten regelmässig kontrolliert werden.

Antipsychotika mit Dopaminrezeptor-blockierenden Eigenschaften:

Levodopa kann die antipsychotische Wirkung der Arzneimittel verringern. Bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Madopar

Antihypertensiva, Neuroleptika, Opioide:

Neuroleptika, Opioide und reserpinhaltige Antihypertensiva antagonisieren die Wirkung von Madopar.

Antipsychotika mit Dopaminrezeptor-blockierenden Eigenschaften

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antipsychotika mit Dopaminrezeptor-blockierenden Eigenschaften können insbesondere D2-Rezeptor-Antagonisten die Wirkung von Levodopa-Benserazid hinsichtlich der Reduzierung von Symptomen der Parkinson-Krankheit abschwächen oder aufheben. Die Patienten sollten diesbezüglich sorgfältig überwacht werden. Bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Interaktionen mit Nahrungsmitteln

Bei Einnahme von Madopar zusammen mit einer proteinreichen Mahlzeit wird eine Herabsetzung der Wirkung beobachtet.

Levodopa ist eine LNAA (large neutral amino acid, grosse neutrale Aminosäure) und konkurriert mit LNAAs aus Nahrungsprotein um den Transport durch die Magenschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke.

Schwangerschaft

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt, und es liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Madopar ist während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine verlässlichen Massnahmen zur Kontrazeption einhalten kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gebärfähigen Frauen sollte vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen, und während der Behandlung mit Madopar sollte eine adäquate Empfängnisverhütung angewendet werden.

Kommt es bei einer Frau während der Behandlung mit Madopar zu einer Schwangerschaft, ist Madopar unter Berücksichtigung der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» abzusetzen. Es muss individuell entschieden werden, wie das Absetzen erfolgt.

Stillzeit

Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Madopar während der Stillzeit wurde bisher nicht nachgewiesen. Levodopa kann die Milchbildung hemmen.

Es ist nicht bekannt, ob Benserazid mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Mütter, die mit Madopar behandelt werden, müssen abstillen, da Knochenmissbildungen beim Kind nicht ausgeschlossen werden können.

Fertilität

Es wurden keine Tierstudien zur Fertilität durchgeführt (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»).

Madopar hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Patienten, die unter Behandlung von Madopar schläfrig wurden und/oder plötzliche Schlafattacken hatten, ist von der Führung von Fahrzeugen oder der Ausübung anderer Aktivitäten (z.B. Bedienen von Maschinen) abzuraten, da sie sich oder andere Personen gefährden könnten. Die Patienten sind über diese Problematik zu informieren und sollten von solchen Tätigkeiten Abstand nehmen, bis ausreichende Erfahrungen über ihre Beeinträchtigungen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Häufigkeitskategorien für die unerwünschten Wirkungen sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (diese Reaktionen werden freiwillig aus einer Population von unbestimmter Grösse gemeldet; daher ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Exposition mit dem Arzneimittel herzustellen).

Die beim Restless Legs Syndrom in den klinischen Prüfungen beobachteten unerwünschten Wirkungen traten in einer geringen Häufigkeit und milderer Ausprägung auf als in der bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit üblichen Dosierung.

Klinische Studien

Restless Legs Syndrom

Die kombinierten Daten aus zwei placebokontrollierten klinischen Cross-over-Studien mit insgesamt 85 Patienten sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst.

Die unerwünschten Wirkungen (Tabelle 1) werden nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Alle unerwünschten Wirkungen, die in der Verumgruppe mehr als einmal gemeldet wurden, sind aufgeführt.

Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die in den Studien M43052 und M43060 wegen eines RLS mit Levodopa/Benserazid behandelt wurden

* Herzrhythmusstörungen.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Über hämolytische Anämie, über mässige und vorübergehende Leukopenie und Thrombopenie sowie über Verkürzung der Thromboplastinzeit wurde berichtet.

Erhöhung der Harnstoff-Stickstoffwerte (BUN) im Blut wurde unter Madopar beobachtet. Aus diesem Grunde sollten, wie bei jeder Langzeitbehandlung mit Levodopa-haltigen Arzneimitteln, das Blutbild sowie die Leber- und die Nierenfunktion periodisch regelmässig überprüft werden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Anorexie wurde beobachtet.

Über eine meist leichte, vorübergehende Erhöhung der Transaminasen (SGOT, SGPT) und der alkalischen Phosphatase wurde berichtet.

Über einen Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase wurde berichtet.

Psychiatrische Erkrankungen:

Patienten mit Parkinson-Krankheit können an Depressionen leiden. Insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten, die in der Vergangenheit an solchen Störungen gelitten haben, können Agitiertheit, Ängstlichkeit, Schlafstörungen, Halluzinationen, Wahnideen, Verhaltensauffälligkeiten und Aggressivität, Albträume und zeitliche Desorientierung auftreten.

Depressionen mit Suizidgedanken können unter der Behandlung mit Madopar auftreten, sie können aber auch durch die Grunderkrankung bedingt sein.

Störungen der Impulskontrolle, suchtartige Verhaltensauffälligkeiten und Verhaltensweisen wie bei Zwangsstörungen (zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang), können unter der Behandlung mit Madopar auftreten. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht und gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufigkeit nicht bekannt: Dopamin–Dysregulationssyndrom

Das Dopamin–Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Madopar behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems:

Bei Patienten, die Madopar erhalten, kann ein Restless Legs Syndrom auftreten.

Über Kopfschmerzen wurde berichtet.

Die Einnahme von Madopar steht in Zusammenhang mit dem Auftreten von Schläfrigkeit und in sehr seltenen Fällen mit ausgeprägter Tagesschläfrigkeit und plötzlichen Schlafattacken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei höheren Dosen oder im späteren Verlauf der Behandlung beim Parkinson-Patienten können unwillkürliche (zum Beispiel choreiforme und athetotische) Bewegungen auftreten. Durch Dosisreduktion werden sie in der Regel erträglich oder verschwinden ganz.

Nach Langzeitbehandlung können Schwankungen im therapeutischen Ansprechen auftreten. Diese umfassen «freezing», «end-of-dose»- und «on-off»-Phänomene und werden gewöhnlich durch Anpassung der Dosis und durch die Gabe von kleineren Dosen in kürzeren Intervallen vermindert oder tolerierbar. Eine spätere erneute Dosissteigerung zur Erreichung eines stärkeren therapeutischen Effektes ist ohne weiteres statthaft.

Fälle von Störungen oder Verlust des Geschmackssinns wurden berichtet.

Bei Patienten mit Restless Legs Syndrom

Eine Verschlechterung (im Sinne eines zeitlich verschobenen Auftretens der Symptome vom Abend und von der Nacht in die frühen Nachmittagsstunden und in den Abend) vor Einnahme der nächsten Dosis für die Nacht ist die häufigste unerwünschte Wirkung einer dopaminergen Langzeittherapie.

Herzerkrankungen:

Kardiovaskuläre Störungen (zum Beispiel Herzrhythmusstörungen oder orthostatische Hypotonie) können auftreten. Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen können in der Regel durch Dosisreduktion von Madopar verbessert werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Appetitverminderung, Nausea, Erbrechen, Diarrhöe und Mundtrockenheit wurden beobachtet.

Solche Nebenwirkungen, die in frühen Therapiestadien auftreten können, lassen sich weitgehend einschränken, wenn Madopar während des Essens - in jedem Fall aber zusammen mit einem proteinarmen Snack oder Flüssigkeit - eingenommen wird und wenn man die Dosiserhöhungen langsam vornimmt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Allergische Hautreaktionen wie Pruritus und Rash können vorkommen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Leichte Urinverfärbungen können auftreten. Meist tritt eine leichte Rotfärbung auf, die sich bei längerem Stehenlassen des Urins dunkel färbt.

Untersuchungen:

Es kann zu einer vorübergehenden Erhöhung der Leber-Transaminasen (SGOT, SGPT) und der alkalischen Phosphatase kommen. Eine Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase wurde berichtet.

Ein Anstieg der Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut ist bei der Behandlung mit Madopar beobachtet worden.

Es kann auch zu einer Verfärbung bzw. Färbung anderer Körperflüssigkeiten oder -gewebe einschliesslich des Speichels, der Zunge, der Zähne oder der Mundschleimhaut kommen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Die Symptome einer Überdosierung gleichen qualitativ den unerwünschten Wirkungen von Madopar in therapeutischen Dosen, sie können jedoch schwerwiegender sein.

Eine Überdosierung kann in erster Linie zu folgenden Symptomen führen:

Von Seiten des Zentralnervensystems: Ruhelosigkeit, Agitation, Verwirrtheitszustände, Schlaflosigkeit und motorische Hyperaktivität, jedoch auch Somnolenz.

Von Seiten des Magen-Darm-Traktes: Übelkeit, Erbrechen (teilweise mehrfach) und Diarrhoe.

Von Seiten des kardiovaskulären Systems: vorwiegend Sinustachykardien und Blutdruckveränderungen (Hyper- und Hypotonien), in seltenen Fällen und dann meist beim älteren Menschen sind Herzrhythmusstörungen aufgetreten, wobei vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen ursächlich zumindest als Kofaktoren in Frage kommen. Ebenfalls aufgetreten sind unwillkürliche Bewegungen (siehe «Post-Marketing-Erfahrungen» in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei einer Überdosierung mit einer Form von Madopar mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung (z.B. Madopar DR Tabletten) treten die Symptome aufgrund der verzögerten Wirkstoffresorption aus dem Magen unter Umständen ebenfalls mit Verzögerung auf.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten sind zu überwachen und entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten gegebenenfalls unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Bei hohen Dosen, mit zu erwartenden schweren Verläufen, ist die Gabe von Aktivkohle 1 g/kg KG indiziert, sofern innerhalb der ersten Stunde möglich. Bei sehr hohen und potentiell lebensbedrohlichen Dosen kann im Einzelfall eine Magenspülung sinnvoll sein, sofern diese innerhalb der ersten Stunde nach Ingestion durchgeführt werden kann. Zur Indikationsstellung sollte in diesen Fällen das Toxikologische Informationszentrum kontaktiert werden. Nach der Magenspülung sollte eine Kohlegabe (wie zuvor genannt) erfolgen.

Bei den Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und Einnahme grosser Mengen mit potentiell schwerem Verlauf könnte eine wiederholte Kohlegabe zur primären Dekontamination sinnvoll sein. Es liegen hierzu jedoch keine Studien vor und die Indikation sollte im Einzelfall mit dem Toxikologischen Informationszentrum abgestimmt werden.

Bei Agitation kann eine symptomatische Behandlung z.B. mit Benzodiazepinen erforderlich sein.

Gegebenenfalls symptomatische Therapie einer Hypertonie (Antihypertensiva) bzw. Hypotonie (Volumengabe, Katecholamine). Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen bzw. beim älteren Patienten sollte eine Monitorüberwachung und ggf. bei hämodynamischer Relevanz eine antiarrhythmische Therapie erfolgen.

ATC-Code

N04BA02

Wirkungsmechanismus

Dopamin, das als Neurotransmitter im Gehirn wirkt, ist in den Stammganglien von Parkinson-Patienten nicht in genügender Menge vorhanden. Levodopa (INN) oder L-DOPA (3,4-dihydroxy-L-phenylalanin) ist ein Zwischenprodukt in der Dopaminsynthese. Levodopa (eine Vorstufe von Dopamin) wird als Prodrug zur Erhöhung der Dopaminspiegel eingesetzt, da es im Gegensatz zu Dopamin die Blut-Hirnschranke passieren kann. Sobald Levodopa ins zentrale Nervensystem (ZNS) gelangt, wird es durch die Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase zu Dopamin umgesetzt.

An der Pathogenese des Restless Legs Syndroms ist das dopaminerge System beteiligt. Dementsprechend konnte die Wirksamkeit der Substitution von Levodopa auch bei Patienten mit einem Restless Legs Syndrom nachgewiesen werden.

Pharmakodynamik

Madopar LIQ, die Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, ist speziell für Patienten mit Dysphagie geeignet oder für Patienten, welche einen schnelleren Wirkungseintritt wünschen, und für Parkinsonpatienten mit frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinesie, sowie für Patienten mit «delayed on» oder «wearing off» Phänomen.

Bei der DR-Tablette handelt es sich um eine spezielle galenische Form, die eine biphasische Freisetzung der Wirkstoffe im Magen bewirkt. Durch die schnelle initiale Freisetzung werden rasch wirksame Plasmaspiegel von Levodopa erreicht, während die spätere zweite Freisetzungsstufe dafür sorgt, dass diese über mehrere Stunden erhalten bleiben. Bei Madopar DR ist gegenüber den Standardformulierungen die Konzentrationsspitze deutlich vermindert.

Nach der Verabreichung wird Levodopa jedoch sowohl im Gehirn als auch in extrazerebralen Geweben rasch zu Dopamin dekarboxyliert. Aus diesem Grunde geht der grösste Teil des verabreichten Levodopas für die Stammganglien verloren und das peripher gebildete Dopamin führt oft zu Nebenwirkungen. Die Blockierung der extrazerebralen Dekarboxylierung von Levodopa ist somit ein grosser Vorteil. Dies lässt sich durch gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid, einem peripher wirkenden Dekarboxylasehemmer, erreichen.

Madopar ist eine Kombination dieser beiden Substanzen im Verhältnis 4:1 - das sich in klinischen Prüfungen und in der therapeutischen Anwendung bewährt hat - und ist deshalb bei wesentlich besserer Verträglichkeit ebenso wirksam wie höhere Dosen von Levodopa allein.

Die kombinierte Anwendung von Levodopa und Benserazid ermöglicht somit die Kompensation eines Dopaminmangels im Gehirn.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Bei älteren Parkinson-Patienten (65 – 78-jährig) liegen sowohl die Eliminationshalbwertszeit als auch die AUC von Levodopa um ca. 25% über den entsprechenden Werten bei jüngeren (34 – 64-jährigen) Patienten. Der statistisch signifikante Einfluss des Alters hat keine klinische Relevanz für das Dosierungsschema irgendeiner Indikation.

Absorption

Standardformen:

Levodopa und Benserazid werden zum grössten Teil (66-74%) im oberen Dünndarmabschnitt resorbiert. Die Absorption ist im oberen Dünndarmabschnitt gleichmässig und unabhängig vom Ort. Nach der Einnahme von Madopar wird die maximale Plasmakonzentration von Levodopa nach ungefähr einer Stunde erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa nach der Einnahme von Standard Madopar beträgt 98% mit einem Bereich von 74-112%.

Alle nicht retardierten Darreichungsformen von Madopar sind bioäquivalent.

Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa und das Ausmass der Absorption (AUC) steigen proportional mit der Dosis (50-200 mg Levodopa).

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Levodopa. Die Spitzenkonzentration im Plasma ist um 30% niedriger und tritt später auf, wenn Standard Madopar zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Nahrung vermindert das Ausmass der Resorption um 15%. Die Resorption wird auch durch Verzögerungen der Magenentleerung vermindert.

Wasserlösliche Form:

Die Pharmakokinetik der löslichen Tabletten ist bei gesunden Probanden und Parkinsonpatienten sehr ähnlich der von Standard Madopar, jedoch besteht ein Trend zu einem früheren Erreichen der Spitzenkonzentrationen. Die interindividuellen Schwankungen der Absorptionsparameter sind für Madopar LIQ geringer, wenn sie als Suspension eingenommen werden.

Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung:

Die Bioverfügbarkeit von DR Tabletten beträgt etwa 80% derjenigen von Madopar.

Madopar DR hat aufgrund der biphasischen Freisetzung eine ähnliche Absorptionskinetik wie Madopar Standard. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa wird nach ungefähr einer Stunde erreicht. Die Plasmakonzentrationskurve zeigt eine längere Halbwertsdauer als bei den herkömmlichen Formen, was auf die biphasischen Eigenschaften des Präparates zurückzuführen ist, die den Wirkstoff Levodopa über eine längere Zeit freisetzen.

Die Pharmakokinetik von halbierten DR Tabletten entspricht derjenigen der ganzen DR Tabletten.

Nahrungsaufnahme verringert die Absorptionsrate, hat aber – gemäss der Plasma-AUC – keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Levodopa. Nach Nahrungsaufnahme liegt die maximale Plasmakonzentration von Levodopa um ein Drittel tiefer als im Nüchternzustand, und die Dauer bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration ist um zwei Stunden verlängert.

Distribution

Levodopa überwindet die Magenschleimhaut und die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Cerebrospinalflüssigkeit beträgt 12% von der im Plasma.

Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen die Blut-Hirn-Schranke nicht. Benserazid wird vor allem in den Nieren, in den Lungen, im Dünndarm und in der Leber konzentriert.

Metabolismus

Es gibt zwei Hauptwege der Metabolisierung von Levodopa: Decarboxylierung und O-Methylierung. Daneben existieren zwei Nebenwege: Transaminierung und Oxidation. Die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin erfolgt durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase. Die Hauptabbauprodukte dieses Weges sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Catechol-O-Methyltransferase methoxyliert Levodopa zu 3-O-Methyldopa. Dieser Hauptmetabolit im Plasma hat eine Eliminationshalbwertszeit von 15-17 Stunden und kumuliert bei Parkinsonpatienten, die therapeutische Dosen von Madopar erhalten.

Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Levodopa und 3-O-Methyldopa und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Benserazid wird in der Darmschleimhaut und in der Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein potenter Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.

Elimination

Bei peripherer Hemmung der Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei geriatrischen Parkinson-Patienten (65-78-jährig) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25% verlängert.

Die Clearance von Levodopa beträgt ca. 430 ml/min.

Benserazid wird ebenfalls fast vollständig in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Metaboliten werden vor allem mit dem Urin (64%) und ein kleiner Teil mit den Fäzes (24%) ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Levodopa wird hauptsächlich durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase metabolisiert, die in der Leber sowie im Darmtrakt, in den Nieren und im Herzen reichlich vorhanden ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Es sind keine pharmakokinetischen Daten über Levodopa bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verfügbar.

Nierenfunktionsstörungen

Sowohl Levodopa als auch Benserazid werden weitgehend metabolisiert. Levodopa wird zu weniger als 10% unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen ist daher keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Es sind keine pharmakokinetischen Daten über Levodopa bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verfügbar.

Ältere Patienten

Bei älteren Parkinson-Patienten (65 – 78-jährig) liegen sowohl die Eliminationshalbwertszeit als auch die AUC von Levodopa um ca. 25% über den entsprechenden Werten bei jüngeren (34 – 64-jährigen) Patienten. Der statistisch signifikante Einfluss des Alters hat keine klinische Relevanz für das Dosierungsschema irgendeiner Indikation.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Allgemeine toxikologische Studien bei Ratten haben die Möglichkeit eines beeinträchtigten Knochenwachstums ergeben. Unter langfristiger oraler Verabreichung von Benserazid + Levodopa an Ratten kommt es dosis- und zeitabhängig neben Gewichtsverlusten zu ausgeprägten Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den Epiphysenfugen nehmen. An Stellen mit bereits geschlossenen Epiphysenfugen kommt es zu keinen Knochenveränderungen.

Mutagenität

Madopar und seine Inhaltsstoffe (Levodopa und Benserazid) haben sich im Ames-Test nicht als mutagen erwiesen.

Für Levodopa bestehen Hinweise auf eine mutagene Wirkung, die vorwiegend zytogenetischen Untersuchungen entstammen. Die Relevanz dieser Befunde ist aufgrund der nur unzureichend dokumentierten Untersuchungen nicht abgeklärt.

Benserazid ist bezüglich mutagener Wirkungen unzureichend geprüft. Ein Genmutationstest an Bakterien verlief negativ, Benserazid induzierte in Säugerzellen keine DNA-Reparatur.

Levodopa und Benserazid zeigen in In-vitro-Untersuchungen an Bakterien und Säugerzellkulturen ein schwach genotoxisches Potenzial. Anhaltspunkte für ein genotoxisches Potenzial unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ergeben sich nicht. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levodopa oder Benserazid liegen nicht vor. In Einzelfällen ist berichtet, dass beim Menschen unter Levodopa-Therapie Melanome reaktiviert wurden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Levodopa-Therapie und Melanomexazerbation konnte jedoch weder experimentell noch epidemiologisch nachgewiesen werden.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Ermittlung des kanzerogenen Potenzials von Madopar durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die Kombination ist nicht auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Es liegen keine Studien zu möglichen Auswirkungen auf Fertilität, Fetalentwicklung, Geburt und Postnatalentwicklung vor.

Bei Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch waren, nahm die Zahl der intrauterin verstorbenen Feten zu (Kaninchen), und/oder das fetale Gewicht ging zurück (Ratten).

Teratogenitätsstudien haben keine teratogene Wirkung oder Beeinträchtigung des Knochenwachstums bei Mäusen (400 mg/kg), Ratten (600 mg/kg, 250 mg/kg) und Kaninchen (120 mg/kg, 150 mg/kg) ergeben.

Es liegen keine weiteren relevanten Daten aus Tierstudien vor.

Weitere Daten

Levodopa

Bei Kaninchen traten ab einer (maternal toxischen) Dosis von 75 mg/kg KG täglich embryoletale Effekte auf; oberhalb dieser Dosis wurden kardiovaskuläre Fehlbildungen und oberhalb einer Dosis von 125 mg/kg KG täglich Rippenanomalien beobachtet.

Benserazid

Bei Ratten wurden Skelettanomalien nach Gabe während der Trächtigkeit beobachtet.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Levodopa kann die labordiagnostischen Messungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure und Glucosurie verfälschen. Der Test auf Ketonkörper im Urin kann falsch-positiv ausfallen. Bei Verwendung der Glucose-Oxidase-Methode kann der Harnzuckernachweis falsch-negativ sein. Der Coombs-Test kann ein falsch-positives Resultat zeigen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Gelöstes Madopar LIQ ist innert einer halben Stunde einzunehmen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Den Behälter fest verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

38096 (Kapseln), 43593 (Tabletten), 52377 (LIQ Tabletten), 53493 (DR Tabletten), (Swissmedic).

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Mai 2020.