DUPIXENT Inj Lös 300 mg/2ml Fertpen

Wirkstoffe

Dupilumab (aus gentechnisch veränderten Zellen des chinesischen Hamsters).

Hilfsstoffe

L-Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Arginini hydochloridum, Natrii Acetas Trihydricus, Acidum Aceticum Glaciale, Polysorbatum 80, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml oder 1,14 ml.

Dupixent 300 mg Injektionslösung zur subkutanen Injektion:

• Jede Fertigspritze zum Einmalgebrauch mit Sicherheitssystem enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).
• Jeder Fertigpen enthält 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

Dupixent 200 mg, Injektionslösung zur subkutanen Injektion:

• Jede Fertigspritze zum Einmalgebrauch mit Sicherheitssystem enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).
• Jeder Fertigpen enthält 200 mg Dupilumab in 1,14 ml Lösung (175 mg/ml).

Atopische Dermatitis:

Dupixent wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei erwachsenen Patienten und Jugendlichen ab 12 Jahren, wenn eine Therapie mit verschreibungspflichtigen topischen Medikamenten keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht empfohlen wird.

Dupixent kann mit oder ohne topische Kortikosteroide verwendet werden.

Asthma:

Dupixent ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit schwerem Asthma, das folgenden Kriterien entspricht:

• Anzahl der Eosinophilen im Blut ≥0,15 g/Liter (≥150 Zellen/µl), unzureichende Asthma-Kontrolle und mindestens eine schwere Exazerbation in den letzten 12 Monaten trotz begleitender Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatoren;
• oder erforderliche Dauerbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden.

Ausführliche Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Klinische Wirksamkeit».

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):

Dupixent ist indiziert als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Die Behandlung ist durch medizinisches Fachpersonal einzuleiten, das in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, bei denen Dupilumab angewendet wird (siehe Abschnitt «Indikation»), erfahren ist.

Um die Rückverfolgbarkeit biotechnologisch hergestellter Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Atopische Dermatitis

Erwachsene:

Die empfohlene Dosierung von Dupilumab bei Erwachsenen ist eine Anfangsdosis von 600 mg als subkutane Injektion (zwei Injektionen zu je 300 mg), gefolgt von einer Dosis von 300 mg als subkutane Injektion alle zwei Wochen.

Jugendliche:

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren ist in der Tabelle unten angegeben.

Dosierungsschema Dupilumab zur subkutanen Anwendung bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis

Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide verwendet werden. Die Anwendung topischer Calcineurin-Inhibitoren ist möglich, muss aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt bleiben.

Bei Patienten, die nach 16 Wochen nicht auf die Behandlung ansprechen, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Asthma

Die empfohlene Dosis für Dupilumab beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren):

• bei Patienten mit schwerem Asthma, die mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatoren behandelt werden: 400 mg (zwei Injektionen zu je 200 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.
• bei schwerem Asthma, das mit oralen Kortikosteroiden behandelt wird, oder schwerem Asthma und komorbider mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis nach der genehmigten Indikation: 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) als Anfangsdosis, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion.

Patienten, die gleichzeitig auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, können ihre Kortikoiddosis verringern, sobald es unter Dupilumab zu einer klinischen Verbesserung gekommen ist. Die Kortikoiddosis ist schrittweise zu verringern.

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal im Jahr beurteilt werden, beruhend auf einer ärztlichen Einschätzung der Asthmakontrolle des Patienten.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab bei erwachsenen Patienten ist eine Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen.

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren.

Versäumte Dosis (bei allen Indikationen):

Falls eine Dosis versäumt wird, bitten Sie den Patienten, die Injektion innerhalb von 7 Tagen nach der eigentlichen Injektion nachzuholen und die Injektionen dann gemäss dem regulären Dosierungsplan fortzusetzen. Wenn die vergessene Dosis nicht innerhalb der 7 Tage nachgeholt wird, bitten Sie den Patienten, die nächste im Dosierungsplan vorgesehene Dosis abzuwarten.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Daten für Patienten mit einer Einschränkung der Leberfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten ab 65 Jahren vor. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen dieser Gruppe vom Ansprechen jüngerer Patienten unterscheidet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupixent bei Kindern unter 12 Jahren mit atopischer Dermatitis ist bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 12 Jahren mit schwerem Asthma ist bisher nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten vor.

CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es liegen keine Daten vor.

Körpergewicht

Für Erwachsene mit atopischer Dermatitis wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis beträgt die empfohlene Dosis alle 2 Wochen 200 mg (< 60 kg) bzw. 300 mg (≥60 kg).

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Betreffend die Anwendung des Fertigpens: Die Patienten sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung zu lesen, zu befolgen und darauf zu achten, dass sie den gesamten Inhalt des Fertigpens injizieren. Die Injektion kann bis zu 20 Sekunden dauern.

Dupilumab wird subkutan in den Oberschenkel oder das Abdomen ausserhalb eines Umkreises von 5 cm um den Bauchnabel herum injiziert. Falls die Injektion durch eine andere Person erfolgt, kommt als Injektionsstelle auch der Oberarm infrage.

Die Anfangsdosis von (400 mg oder 600 mg je nach Indikation) ist in Form von zwei konsekutiven Injektionen zu je 200 mg oder 300 mg Dupilumab (je nach Indikation) an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen zu verabreichen.

Die Einstichstelle muss bei jeder Injektion gewechselt werden. Dupilumab darf nicht an Stellen injiziert werden, an denen die Haut empfindlich oder verletzt ist oder Quetschungen oder Narben vorliegen.

Dupilumab kann durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson injiziert werden, wenn das medizinische Fachpersonal dies als angemessen erachtet. Vor der Anwendung sind der Patient und/oder die Pflegepersonen gemäss den Hinweisen zur Anwendung in der Packungsbeilage in der Vorbereitung und Verabreichung von Dupilumab zu unterweisen.

Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Dupilumab durch oder unter Aufsicht eines Erwachsenen verabreicht wird.

Wie bei allen selbst verabreichten Therapeutika muss der Arzt/die Ärztin die Einhaltung der Behandlung durch den Patienten sorgfältig überwachen. In klinischen Phase-III-Studien vergassen Patienten, die sich die Injektionen selbst verabreichten, etwa ein Sechstel der Dosen. Dabei wurden 17,5 % der Dosen Dupilumab und 26,2 % der Placebo-Dosen versäumt.

Weitere Informationen zur Verabreichung dieses Arzneimittels sind dem Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» zu entnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akuten Asthmasymptomen oder akuten Exazerbationen angewendet werden. Dupilumab darf nicht zur Behandlung von akutem Bronchospasmus oder Status asthmaticus angewendet werden.

Systemische, topische oder inhalative Kortikosteroide dürfen nach Einleitung der Therapie mit Dupilumab nicht abrupt abgesetzt werden. Eine Verringerung der Kortikosteroiddosis, sofern angemessen, sollte schrittweise unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Eine solche Dosisreduktion kann mit systemischen Entzugssymptomen einhergehen und/oder Krankheiten demaskieren, die zuvor durch die systemische Kortikosteroidtherapie unterdrückt wurden.

Die Expression von Biomarkern der Typ-2-Inflammation kann durch systemische Kortikosteroide unterdrückt werden. Dies sollte bei der Bestimmung des Typ-2-Status bei Patienten, die auf orale Kortikosteroide eingestellt sind, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Bei einer (unmittelbaren oder verzögerten) allgemeinen systemischen Überempfindlichkeitsreaktion ist die Anwendung von Dupilumab sofort zu beenden und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome und Angioödem berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypereosinophilie:

Bei Patienten, die im Rahmen des Entwicklungsprogramms für Asthma mit Dupilumab behandelt wurden, wurden Fälle von eosinophiler Pneumonie sowie Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) verbunden sind, berichtet. Bei Patienten mit Hypereosinophilie sollten Ärzte besonders auf das Auftreten von vaskulitischem Hautausschlag, einer Verschlechterung der Lungensymptomatik, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie achten. Patienten, die aufgrund ihrer Asthmaerkrankung behandelt werden, können mit schwerwiegender systemischer Hypereosinophilie und manchmal mit klinischen Merkmalen einer eosinophilen Pneumonie oder Vaskulitis, die mit einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis verbunden sind, vorstellig werden. Diese Erkrankungen werden häufig mit oralen Kortikosteroiden behandelt und das Auftreten dieser Ereignisse kann in der Regel, aber nicht immer, mit der Reduzierung der oralen Kortikosteroidbehandlung in Zusammenhang stehen.

Helminthose:

Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dupilumab kann durch Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunreaktion auf eine Helminthose beeinflussen. Patienten mit einer vorbestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Behandlung mit Dupilumab eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Behandlung mit Dupilumab infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Dupilumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Ereignisse im Zusammenhang mit Konjunktivitis und Keratitis:

Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wurde über Bindehautentzündung und Keratitis mit Dupixent berichtet.

Einige Patienten haben über Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) im Zusammenhang mit Bindehautentzündung oder Keratitis berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten müssen ihrem Arzt / ihrer Ärztin alle neu auftretenden oder sich verschlimmernden Augensymptome mitteilen.

Patienten, die unter der Behandlung mit Dupilumab eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP und komorbidem Asthma:

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis oder mit schwerer CRSwNP, die mit Dupilumab behandelt werden und die gleichzeitig ein komorbides Asthma aufweisen, dürfen ihre Asthma-Behandlung ohne vorherige Absprache mit ihrem Arzt/ihrer Ärztin nicht anpassen oder absetzen. Asthmapatienten sind nach dem Absetzen der Behandlung mit Dupilumab sorgfältig zu überwachen.

Impfungen

Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zeitgleich mit Dupilumab angewendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen wurde. Die Immunantworten auf TdaP- und Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff wurden untersucht. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Hilfsstoffe:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 300 mg- und pro 200 mg-Dosis.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo-Daten

Interaktionen mit CYP-Substraten:

Atopische Dermatitis: Die Auswirkungen von Dupilumab auf die Pharmakokinetik von CYP-Substraten wurden im Rahmen einer klinischen Studie an Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht. Die aus dieser Studie gewonnenen Daten zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen von Dupilumab auf die Aktivität von CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2C9.

Asthma: Es ist nicht damit zu rechnen, dass sich Dupilumab auf die PK gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auswirkt. Die Populationsanalysen ergaben keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma.

Andere Interaktionen

Impfungen:

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Dupilumab und Lebendimpfstoffen wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt werden, ist zu vermeiden. Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Dupilumab den Impfstatus von Patienten hinsichtlich Impfungen mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand zu bringen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Inaktivierte Impfstoffe: Die Immunreaktionen auf eine Impfung wurden in einer Studie untersucht, in der Patienten mit atopischer Dermatitis 16 Wochen lang einmal wöchentlich mit 300 mg Dupilumab behandelt wurden (dies entspricht dem Doppelten der empfohlenen Dosierungsfrequenz). Nach einer zwölfwöchigen Anwendung von Dupilumab wurden die Patienten mit einem Tdap-Impfstoff (Adacel®) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (Menomune®) geimpft. Vier Wochen später wurden die Antikörperreaktionen auf das Tetanustoxoid und den Polysaccharid-Impfstoff gegen Meningokokken der Serogruppe C beurteilt. Die humorale Immunantwort auf den Tetanus-Impfstoff und auf den Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff war bei Patienten, die Dupixent erhielten, ähnlich wie bei Placebo-Patienten. Die Immunreaktionen auf die anderen Wirkstoffe der Impfstoffe Adacel® und Menomune® wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Dupilumab bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»). Dupilumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dupilumab in die Muttermilch übergeht oder ob es nach der Einnahme systemisch resorbiert wird. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dupilumab unterbrochen werden soll. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Die Auswirkungen von Dupilumab auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurden nicht direkt untersucht.

1. Erwachsene mit atopischer Dermatitis

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Konjunktivitis, Blepharitis und Herpes labialis. Im Entwicklungsprogramm zu atopischer Dermatitis wurde nach der Anwendung von Dupilumab in seltenen Fällen über Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den Studien zur Anwendung von Dupilumab in Monotherapie lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Placebo-Gruppe bei 1,9 %, in der Gruppe, die alle zwei Wochen (Q2W) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,9 %, und in der Gruppe, die einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) 300 mg Dupilumab erhielt, bei 1,5 %.

In der Studie mit gleichzeitiger Anwendung topischer Kortikosteroide (TCS) lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abbrachen, in der Gruppe Placebo + TCS bei 7,6 %, in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab Q2W + TCS erhielt, bei 1,8 %, und in der Gruppe, die 300 mg Dupilumab QW + TCS (diese Dosierung ist in der Schweiz nicht zugelassen) erhielt, bei 2,9 %.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die Anwendungssicherheit von Dupilumab wurde in vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien und in einer Dosisfindungsstudie bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis untersucht. In diesen fünf Studien erhielten 1689 Studienteilnehmer Dupilumab als subkutane Injektion mit oder ohne begleitende Behandlung mit topischen Kortikosteroiden (TCS). Insgesamt wurden 305 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Dupilumab behandelt.

Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zu atopischer Dermatitis sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Konjunktivitis, Herpes labialis.

Gelegentlich: Infektion durch andere Herpes-Simplex-Viren (ausschliesslich Herpes-Ekzem).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Serumkrankheit/serumkrankheitsähnliche Reaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen:

Häufig: Konjunktivitis; Augenjucken; Blepharitis.

Gelegentlich: Keratitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (9,6 %).

2. Jugendliche mit atopischer Dermatitis

Die Sicherheit von Dupilumab wurde in einer Studie an 250 Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, von denen 166 mit Dupilumab behandelt wurden (AD-1526). Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 16 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem Sicherheitsprofil in Studien an Erwachsenen mit atopischer Dermatitis vergleichbar.

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie an Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD-1434) untersucht. Das bei diesen Patienten bis einschliesslich Woche 52 beobachtete Sicherheitsprofil von Dupilumab war mit dem in Woche 16 beobachteten Sicherheitsprofil in der Studie AD-1526 vergleichbar. Das bei Jugendlichen beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Dupilumab entsprach dem bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis beobachteten Profil.

3. Asthma

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Die häufigste Nebenwirkung war ein Erythem an der Injektionsstelle. Eine anaphylaktische Reaktion wurde im Rahmen des Asthma-Entwicklungsprogramms selten gemeldet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den Studien DRI12544 und QUEST betrug der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, 4,3 % in der Placebo-Gruppe, 3,2 % in der Gruppe mit Dupilumab 200 mg Q2W und 6,1 % in der Gruppe, die mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelt wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden insgesamt 2888 erwachsene und jugendliche Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (DRI12544, QUEST und VENTURE). Von diesen Studienteilnehmern wiesen 2678 im Jahr vor der Studienaufnahme trotz regelmässiger Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung plus einem oder mehreren weiteren Arzneimitteln als Basismedikamente eine oder mehrere schwere Exazerbationen auf (DRI12544 und QUEST). Insgesamt wurden 210 Patienten, die zur Asthmabehandlung auf Kortikosteroide angewiesen waren und hochdosierte inhalative Kortikosteroide und höchstens bis zu zwei weitere Arzneimittel erhielten, in die VENTURE-Studie eingeschlossen.

Im Folgenden sind die in den klinischen Studien zu Asthma beobachteten Nebenwirkungen gemäss der Systemorganklasse und Häufigkeit anhand von folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet:

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Anaphylaktische Reaktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Erytheme an der Injektionsstelle (14,6 %).

Häufig: Ödem an der Injektionsstelle (4,8 %); Schmerzen an der Injektionsstelle (3,8 %); Jucken an der Injektionsstelle (4,7 %).

4. Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP):

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.

Im Sicherheitsdatenpool lag der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, bei 2,0 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei 4,6 % in der Placebo-Gruppe.

Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen:

Es wurden insgesamt 722 erwachsene Patienten mit CRSwNP in 2 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit 24- bis 52-wöchiger Dauer beurteilt (SINUS-24 und SINUS-52).

Der Sicherheitsdatenpool umfasste Daten aus den ersten 24 Behandlungswochen.

Die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien zur CRSwNP und/oder nach Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten folgende Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Konjunktivits.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Hypereosinophilie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle; Schwellung an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Gastritis, Zahnschmerzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Arthralgie.

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Schlaflosigkeit.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei den Indikationen atopische Dermatitis und Asthma sowie CRSwNP:

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Symptome berichtet (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Konjunktivitis- und Keratitis-bezogene Ereignisse:

Ereignisse im Zusammenhang mit Konjunktivitis und Keratitis traten bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab erhielten, häufiger auf. Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis oder Keratitis während des Behandlungszeitraums ab bzw. war im Abklingen begriffen.

Bei Asthmapatienten war die Häufigkeit einer Konjunktivitis und einer Keratitis gering und in den Gruppen mit Dupilumab und Placebo vergleichbar.

Bei Patienten mit CRSwNP war die Häufigkeit einer Konjunktivitis unter Dupilumab höher als unter Placebo, jedoch geringer als bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Im Entwicklungsprogramm für CRSwNP wurden keine Fälle von Keratitis berichtet (siehe Abschnitt « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eczema herpeticum:

In den 16-wöchigen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen ein Eczema herpeticum berichtet wurde, in den Dupilumab-Gruppen bei <1 % und in der Placebo-Gruppe bei <1 %.

In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde ein Eczema herpeticum in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 0,2 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 1,9 %.

Hypereosinophilie:

Bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, kam es im Schnitt zu einem grösseren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber dem Ausgangswert als bei Patienten, die Placebo erhielten. Während der Studienbehandlung gingen die Eosinophilenzahlen annähernd auf die Ausgangswerte zurück.

Eine unter der Behandlung auftretende Hypereosinophilie (≥5'000 Zellen/µl) wurde bei < 2 % der mit Dupilumab behandelten Patienten und < 0,5 % der Patienten unter Placebo berichtet.

Infektionen:

In den 16-wöchigen klinischen Studien zur Anwendung von Dupilumab als Monotherapie bei atopischer Dermatitis lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 1,0 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,5 %. In der 52-wöchigen CHRONOS-Studie lag der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen berichtet wurden, in der Placebo-Gruppe bei 0,6 % und in der Dupilumab-Gruppe bei 0,2 %.

Herpes zoster:

Herpes zoster wurde in den 16-wöchigen Monotherapie-Studien in den Dupilumab-Gruppen bei <0,1 % und in der Placebo-Gruppe bei <1 % der Patienten berichtet. In der 52-wöchigen Studie mit Dupilumab + TCS wurde Herpes zoster in der mit Dupilumab + TCS behandelten Gruppe bei 1 % der Patienten gemeldet und in der Gruppe unter Placebo + TCS bei 2 %.

Immunogenität:

Wie alle therapeutischen Proteine ist Dupilumab mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.

Etwa 6 % der Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma oder CRSwNP, die Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 2 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 4 % der Patienten mit atopischer Dermatitis oder CRSwNP in den Placebo-Gruppen Studien, in denen 200 mg und 300 mg Dupilumab 300 mg Q2W über 52 Wochen verabreicht wurden, entwickelten ebenfalls Antikörper gegen Dupilumab. Ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 1 % wiese neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 9 % der Patienten mit Asthma, die Dupilumab 200 mg Q2W über 52 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 4 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und ungefähr 4 % wiesen neutralisierende Antikörper auf. In den 52-wöchigen Studien wurden ungefähr 5 % der Patienten in den Placebo-Gruppen auch positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 2 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.

Zwei Studienteilnehmer, die starke ADA-Reaktionen aufwiesen, entwickelten eine Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Etwa 16 % der jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab 300 mg oder 200 mg Q2W über 16 Wochen erhielten, entwickelten ADA gegen Dupilumab; ca. 3 % zeigten anhaltende ADA-Reaktionen und etwa 5 % wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Etwa 4 % der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis in der Placebo-Gruppe wurden positiv auf Antikörper gegen Dupilumab getestet; ca. 1 % zeigte langanhaltende ADA-Reaktionen und etwa 1 % wies neutralisierende Antikörper auf.

Bei den Studienteilnehmern, die Dupixent erhielten, war die Entwicklung von Antikörpern gegen Dupilumab mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Dupilumab verbunden. Manche Studienteilnehmer, die hohe Antikörpertiter aufwiesen, hatten zusätzlich keine nachweisbare Serumkonzentration von Dupilumab.

Kinder und Jugendliche

Das bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachtete Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung von Dupilumab gemeldet. Die unerwünschten Wirkungen stammen aus Spontanmeldungen, ihre Häufigkeit ist daher nicht bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems:

• Angioödem.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

• Arthralgie.

Augenerkrankungen:

• Keratitis und ulzerative Keratitis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Es gibt keine besondere Behandlung für eine Überdosierung mit Dupilumab. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und im Bedarfsfall ist umgehend eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten.

ATC-Code

D11AH05

Wirkungsmechanismus

Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von Interleukin 4 (IL-4) und Interleukin 13 (IL-13) hemmt. Dupilumab hemmt den IL-4-Signalweg über den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und die Signalwege von IL-4 und IL-13 über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 und IL-13 sind Zytokine im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen vom Typ-2 wie atopische Dermatitis und Asthma. Durch Hemmung des IL-4-/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab kommt es zu einer Verringerung mehrerer Mediatoren der Typ-2-Inflammation.

Pharmakodynamik

In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Biomarkern der Immunität Typ 2 wie thymusaktivitätsregulierten Chemokinen (TARC/CCL17), dem Gesamt-IgE im Serum sowie dem allergenspezifischen IgE im Serum gegenüber den Ausgangswerten assoziiert. Unter der Behandlung mit Dupilumab wurde eine Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH) beobachtet.

Während der Behandlung kommt es durch die Präsenz von Dupilumab zu einem Anstieg des IgG4-Spiegels. Die Auswirkungen einer Langzeittherapie mit einem monoklonalen IgG4-Antikörper wurden noch nicht ausreichend untersucht.

In klinischen Studien zu Asthma kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung der FeNO-Werte und der Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und 300 mg Q2W vergleichbar. Diese Marker waren nach 2-wöchiger Behandlung nahezu nicht nachweisbar, mit Ausnahme von IgE, das einen langsameren Rückgang zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.

Klinische Wirksamkeit

1. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab als Monotherapie und mit einer begleitenden Behandlung mit topischen Kortikosteroiden wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Zulassungsstudien (SOLO 1, SOLO 2 und CHRONOS) untersucht. Eingeschlossen waren 2119 Patienten ab 18 Jahren mit einer mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis (AD), definiert durch einen Investigator's Global Assessment-Score ≥3 (IGA), einen EASI-Score (Eczema Area and Severity Index) ≥16 und eine betroffene Körperoberfläche von 10 % oder mehr. Die für diese drei Studien geeigneten und darin eingeschlossenen Patienten hatten vorher nur unzureichend auf eine topische Behandlung angesprochen.

In den drei Studien erhielten die Patienten 1) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W); 2) eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal wöchentlich (QW; dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen) oder 3) ein entsprechendes Placebo. Dupilumab wurde in allen Studien als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten (u.a. topische Steroide mit höherer Wirksamkeit oder systemische Immunsuppressiva). Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In die Studie SOLO 1 wurden 671 Patienten eingeschlossen (224 in die Placebo-Gruppe, 224 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 223 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen.

In die Studie SOLO 2 wurden 708 Patienten eingeschlossen (236 in die Placebo-Gruppe, 233 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und 239 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW; (dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen). Der Behandlungszeitraum betrug 16 Wochen.

In die Studie CHRONOS wurden 740 Patienten eingeschlossen (315 in die Gruppe Placebo + TCS, 106 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W + TCS und 319 in die Gruppe mit Dupilumab 300 mg QW + TCS) (dieses Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen). Der Behandlungszeitraum betrug 52 Wochen. Die Patienten erhielten ab Baseline Dupilumab oder ein Placebo sowie eine begleitende Therapie mit TCS gemäss standardisiertem Behandlungsschema. Die Patienten konnten auch topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI) erhalten.

Primäre Endpunkte:

Die co-primären Endpunkte aller drei Zulassungsstudien waren der Anteil der Patienten, bei denen sich der Wert auf einer IGA-Skala (von 0 bis 4) von der Baseline bis Woche 16 um ≥2 Punkte auf dann 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») verbesserte sowie der Anteil der Patienten, deren EASI-Score sich von der Baseline bis Woche 16 um mindestens 75 % (EASI-75) verbesserte. Die weiteren untersuchten Resultate umfassten den Anteil der Patienten mit einer EASI-Verbesserung von mindestens 50 % (EASI-50) bzw. 90 % (EASI-90), einer Verringerung des Juckreizes gemessen an der numerischen Bewertungsskala für Pruritus (Peak Pruritus Numerical Rating Scale [NRS]) und einer prozentualen Veränderung des SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) von der Baseline bis Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte umfassten die mittlere Veränderung des POEM (Patient-Oriented Eczema Measure), des DLQI (Dermatology Life Quality Index) sowie des HADS-Werts (Hospital Anxiety and Depression Scale) von der Baseline bis Woche 16. In der CHRONOS-Studie wurde die Wirksamkeit auch in Woche 52 bewertet.

Patientencharakteristika bei der Baseline:

In allen Behandlungsgruppen der Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2) lag das mittlere Alter bei 38,3 Jahren und das mittlere Gewicht bei 76,9 kg. 42,1 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 68,1 % Weisse, 21,8 % Asiaten und 6,8 % Schwarze. In diesen Studien hatten 51,6 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3 (mittelschwere AD), 48,3 % einen Baseline-IGA-Score von 4 (schwere AD) und 32,4 % der Patienten wurden in der Vergangenheit mit systemischen Immunsuppressiva behandelt. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 33,0, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 7,4, der mittlere SCORAD 67,8, der mittlere POEM 20,5, der mittlere DLQI 15,0 und der mittlere HADS-Gesamtwert 13,3.

In allen Behandlungsgruppen der Studie mit begleitender TCS-Therapie (CHRONOS) lag das mittlere Alter bei 37,1 Jahren und das mittlere Gewicht bei 74,5 kg. 39,7 % der Studienteilnehmer waren Frauen, 66,2 % Weisse, 27,2 % Asiaten und 4,6 % Schwarze. In dieser Studie hatten 53,1 % der Patienten einen Baseline-IGA-Score von 3, 46,9 % einen Baseline-IGA-Score von 4 und 33,6 % der Patienten wurden in der Vergangenheit mit systemischen Immunsuppressiva behandelt. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 32,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 7,3, der mittlere SCORAD 66,4, der mittlere POEM 20,1, der mittlere DLQI 14,5 und der mittlere HADS-Gesamtwert 12,7.

Klinische Wirksamkeit: 16-wöchige Monotherapie-Studien (SOLO 1 und SOLO 2)

Im Vergleich zu Placebo erreichte in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 von der Baseline bis Woche 16 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 1).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab erhielten, eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,01); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat parallel zu einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.

Abbildung 1 und Abbildung 2 stellen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. NRS-Scores von der Baseline bis Woche 16 dar.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Monotherapie in Woche 16

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]

^a Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten.

^b Als Responder angesehen wurden Patienten mit einem IGA-Score von 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

^c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

^d In Woche 2 war der Anteil der Patienten, bei denen eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS um ≥4 Punkte festzustellen war, in den Dupilumab-Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (p <0,01).

^e p <0,0001

Abbildung 1: Mittlere prozentuale Veränderung des EASI-Score gegenüber der Baseline in den Studien SOLO 1^a und SOLO 2^a (FSA)^b

Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung gemäss Pruritus NRS gegenüber der Baseline in den Studien SOLO 1^a und SOLO 2^a (FSA)^b

LS = Least Squares

^a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

^b Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten.

In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 stimmten die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.

Klinische Wirksamkeit: 52-wöchige Studie mit begleitender Therapie mit TCS (CHRONOS)

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in der Studie CHRONOS von der Baseline bis Woche 16 und 52 ein signifikant höherer Anteil an Patienten, denen randomisiert Dupilumab 300 mg Q2W + TCS zugewiesen worden war, einen IGA-Score von 0 oder 1, den EASI-75 und/oder eine Verbesserung um > 4 Punkte gemäss Pruritus NRS (siehe Tabelle 2).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die randomisiert Dupilumab + TCS erhielten, eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um > 4 Punkte bereits in Woche 2; p < 0,05); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an. Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.

Abbildung 3 und Abbildung 4 stellen die mittlere prozentuale Veränderung der EASI- bzw. NRS-Scores in der CHRONOS-Studie von der Baseline bis Woche 52 dar.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab mit begleitenden TCS^a in Woche 16 und Woche 52 in der CHRONOS-Studie

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]

^a Alle Patienten erhielten eine Hintergrundbehandlung mit TCS. Die Patienten konnten topische Calcineurin-Inhibitoren anwenden.

^b Die Full-Sample-Analyse (FSA) umfasst alle randomisierten Patienten. Die FSA in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Enddatum der Primäranalyse randomisiert wurden.

^c Als Responder angesehen wurden Patienten mit einem IGA-Score von 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

^d Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

^e In Woche 2 war der Anteil der Patienten, bei denen eine Verbesserung gemäss Pruritus NRS um ≥4 Punkte festzustellen war, unter Dupilumab signifikant höher als unter Placebo (p <0,05).

^f p < 0,0001

^g p = 0,0015

^h p = 0,0003

ⁱ p = 0,0005

Abbildung 3: Mittlere Veränderung (in %) des EASI-Score gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studie^a (FSA in Woche 52)^b

CHRONOS

Abbildung 4: Mittlere Veränderung gemäss Pruritus NRS gegenüber der Baseline in der CHRONOS-Studie^a (FSA in Woche 52)^b

CHRONOS

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]

^a In den primären Analysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

^b Die FSA in Woche 52 umfasst alle Patienten, die mindestens ein Jahr vor dem Enddatum der Primäranalyse randomisiert wurden.

In der CHRONOS-Studie stimmte die Wirksamkeit der Behandlung in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft sowie Hintergrundbehandlung einschliesslich Immunsuppressiva) mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation überein.

Klinische Wirksamkeit: Patienten, die unter einer Ciclosporin-Behandlung unzureichend eingestellt waren, eine Unverträglichkeit gegenüber Ciclosporin aufwiesen oder für die diese Behandlung medizinisch nicht indiziert war (CAFE-Studie)

Im Rahmen der CAFE-Studie wurde die Wirksamkeit von Dupilumab mit begleitender TCS-Therapie gegenüber Placebo innerhalb eines 16-wöchigen Behandlungszeitraums bewertet. Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um erwachsene Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, die unter einem oralen Ciclosporin unzureichend eingestellt waren, dieses nicht vertrugen oder für die diese Behandlung derzeit kontraindiziert oder medizinisch nicht angezeigt ist.

Insgesamt wurden 325 Patienten eingeschlossen, von denen 210 bereits in der Vergangenheit mit Ciclosporin behandelt wurden, während 115 Patienten noch nie Ciclosporin erhalten hatten oder eine Ciclosporin-Behandlung bei ihnen medizinisch nicht angezeigt war. Das mittlere Alter lag bei 38,4 Jahren, 38,8 % der Patienten waren Frauen. Bei Behandlungsbeginn betrug der mittlere EASI-Score 33,1, die durchschnittliche betroffene Körperoberfläche 55,7, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS 6,4, der mittlere SCORAD 67,2 und der mittlere DLQI 13,8.

Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einem EASI-75 in Woche 16.

In Tabelle 3 sind sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 16-wöchigen CAFE-Studie zusammengefasst.

Tabelle 3: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CAFE-Studie

In der Patientenuntergruppe der 52-wöchigen CHRONOS-Studie, die der Studienpopulation der CAFE-Studie ähnelte, erreichten bis Woche 16 69,6 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen, während es bei den mit Placebo behandelten Patienten 18,0 % waren. Bis Woche 52 erreichten 52,4 % der mit Dupilumab 300 mg Q2W behandelten Patienten ein EASI-75-Ansprechen gegenüber 18,6 % in der Placebo-Gruppe. In dieser Untergruppe lag die mittlere prozentuale Veränderung des Pruritus NRS-Werts von der Baseline bis Woche 16 bei – 51,4 % unter Dupilumab 300 mg Q2W und bei – 30,2 % unter Placebo, beziehungsweise bis Woche 52 bei – 54,8 % in der Gruppe mit Dupilumab 300 mg Q2W und bei – 30,9 % in der Placebo-Gruppe.

Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens (Studie SOLO CONTINUE)

Um Aufrechterhaltung und Dauer des Ansprechens zu untersuchen, wurden die Studienteilnehmer, die in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 16 Wochen lang mit Dupilumab behandelt wurden und einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder ein EASI-75-Ansprechen erreichten, im Rahmen der Studie SOLO CONTINUE erneut randomisiert. Diese Studie umfasste eine zusätzliche 36-wöchige Behandlung mit Dupilumab oder Placebo, sodass sich die Gesamtdauer der Studienbehandlung auf 52 Wochen belief. Die Beurteilung der Endpunkte erfolgte in Woche 51 oder 52.

Die co-primären Endpunkte waren der Unterschied zwischen der Baseline (Woche 0) und Woche 36 gemessen an der prozentualen Veränderung des EASI-Score gegenüber der Baseline der Studien SOLO 1 und SOLO 2 sowie der prozentuale Anteil an Patienten mit einem EASI-75-Ansprechen in Woche 36 bei Patienten, die bereits bei Behandlungsbeginn ein EASI-75-Ansprechen hatten.

Bei Patienten, die dasselbe Behandlungsschema beibehielten, mit dem sie in den Studien SOLO 1 und SOLO 2 behandelt worden waren (300 mg Q2W oder 300 mg QW; letzteres Dosierungsschema ist in der Schweiz nicht zugelassen), konnte ein optimaler Erhaltungseffekt des klinischen Ansprechens nachgewiesen werden, wohingegen sich die Wirksamkeit bei anderen Dosierungsschemata dosisabhängig verringerte.

Sowohl die primären als auch die sekundären Endpunkte der 52-wöchigen Studie SOLO CONTINUE sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der Studie SOLO CONTINUE

^† p < 0,05; ^*p < 0,01; ^**p < 0,001; ^***p ≤0,0001

In der Studie SOLO CONTINUE wurde bei verlängerten Dosierungsintervallen eine Tendenz zu einer behandlungsbedingten stärkeren Produktion von Antikörpern gegen den Wirkstoff (Anti-Drug Antibodies, ADA) beobachtet.

Behandlungsbedingte ADA-Reaktionen: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %. ADA-Reaktionen, die länger als 12 Wochen andauerten: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W: 2,6 %.

Lebensqualität/von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient Reported Outcomes, PRO)

In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie der Angst- und Depressionssymptome erzielt.

In der CHRONOS-Studie wurde mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo gemäss der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung nach 16 Wochen eine signifikante Verbesserung der Symptome der AD und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erzielt.

In den Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM-, der DLQI- und der HADS-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p <0,0001 für alle Vergleiche ausser HADS in der Studie SOLO 2, p <0,001), siehe Tabelle 5.

In der Studie CHRONOS waren die mittleren Veränderungen (± SE) der Least Squares der POEM- und der DLQI-Gesamtbewertung von der Baseline bis Woche 16 bei Patienten, die Dupilumab erhielten, signifikant höher als bei Placebo-Patienten (p <0,0001 für alle Vergleiche), siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Zusätzliche Ergebnisse der sekundären Endpunkte der Dupilumab-Behandlung mit oder ohne TCS in Woche 16

LS = Least Squares [Methode der kleinsten Quadrate]; SE = Standard Error [Standardfehler]

^a p < 0,0001

2. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Jugendlichen mit atopischer Dermatitis:

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) bei 251 jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥3 gemäss IGA (Investigator's Global Assessment) bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥16 gemäss EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

Die Patienten erhielten:

1. eine Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W) bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥60 kg;
2. eine Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder
3. ein entsprechendes Placebo.

Dupilumab wurde als subkutane (s. c.) Injektion verabreicht. Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weiblich, 62,5 % Weisse, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Bei der Aufnahme in die Studie betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäss Pruritus NRS (Numeral Rating Scale) 7,6, der mittlere SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis)-Wert 70,3, der mittlere POEM (Patient Oriented Eczema Measure)-Wert 21,0 und der mittlere CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index)-Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien.

Der co-primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 mit einer Verbesserung um mindestens 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Die weiteren beurteilten Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten mit EASI-50 bzw. EASI-90 (EASI-Verbesserung von mindestens 50 % bzw. 90 % gegenüber Baseline), die Verringerung des Juckreizes gemäss Peak Pruritus NRS und die prozentuale Veränderung auf der SCORAD-Skala zwischen Baseline und Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte beinhalteten die mittlere Veränderung des POEM- und CDLQI-Scores zwischen Baseline und Woche 16.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in der Tabelle unten angegeben.

Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

^a Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.

^b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 («erscheinungsfrei» oder «fast erscheinungsfrei») mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

^c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).

Alle p-Werte < 0,0001.

Ein grösserer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-Therapie (topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide oder systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung gemäss Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um > 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäss Pruritus NRS weiterhin an (siehe Abbildung unten). Die Verbesserung gemäss Pruritus NRS trat im Zusammenhang mit einer Verbesserung der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis auf.

Anteil der Jugendlichen mit einer Verbesserung um ≥4 Punkte gemäss Pruritus NRS in der AD-1526-Studie (FAS)^b

^a In den Primäranalysen der Wirksamkeitsendpunkte wurden Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, als Non-Responder eingestuft.

^b Die FAS- (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) Population umfasst alle randomisierten Patienten.

Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäss den POEM-, SCORAD- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschliesslich Woche 52 anhielt.

3. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und Jugendlichen mit Asthma:

Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2'888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden.

Die Patienten wurden unabhängig von ihren Eosinophilwerten im Blut bzw. ihrer FeNO- oder IgE-Konzentration aufgenommen.

In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophil-(EOS-)Werte im Blut von ≥150 und ≥300 Zellen/μl.

Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, im Vergleich zu Placebo beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV1 (l) zwischen dem Ausgangswert und Woche 12 bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl. Die schweren Asthma-Exazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurden ebenfalls für einen einjährigen Zeitraum bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.

Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1'902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1'795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Kortikosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel als Basistherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel als Basistherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder 200 mg (n = 631) oder 300 mg (n = 633) Dupilumab alle zwei Wochen (oder das entweder 200 mg (n = 317) oder 300 mg (n = 321) entsprechende Placebo alle zwei Wochen) nach einer Anfangsdosis von 400 mg bzw. 600 mg bzw. Placebo. Die primären Endpunkte waren die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile).

Die sekundären Endpunkte umfassten die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse und FEV1 in den Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.

Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Kortikosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung der Biomarker-Ausgangswerte für die Typ-2-Inflammation, die täglich orale Kortikosteroide zusätzlich zur regelmässigen Anwendung hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus ein weiteres Arzneimittel als Basistherapie benötigten. Nach Optimierung der OCS-Dosis während des Screeningzeitraums erhielten die Patienten 300 mg Dupilumab (n = 103) oder Placebo (n = 107) einmal alle zwei Wochen über 24 Wochen, nach einer Anfangsdosis von 600 mg oder Placebo. Während der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4–20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Kortikosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Kortikosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Kortikosteroide in der Gesamtpopulation (ohne Einschränkung des Mindestausgangswerts für Eosinophile). Weitere sekundäre Endpunkte umfassten die Jahresrate schwerer Exazerbationsereignisse im Behandlungszeitraum und den Prozentsatz der Responder beim ACQ-5- und AQLQ-Score (S)

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika bzgl. Asthma sind für diese 3 Studien in nachfolgender Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

ICS = inhalatives Kortikosteroid; FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS= Eosinophilenzahl im Blut

^a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittleren und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 μg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.

Exazerbationen

Die Studien DRI12544 und QUEST untersuchten die Häufigkeit schwerer Asthmaexazerbationen, definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die die Anwendung systemischer Kortikosteroide über mindestens 3 Tage, eine Hospitalisierung oder einen Besuch der Notfallstation aufgrund eines Asthmas, das systemische Korikosteroide erfordert, notwendig macht.

In der Primäranalysenpopulation (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) kam es bei den Teilnehmern, die DUPIXENT 200 mg oder 300 mg Q2W erhielten, zu einem signifikativen Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die Rate schwerer Exazerbationen bei 0,46 für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 0,52 für DUPIXENT 300 mg Q2W, unter Placebo bei 0,87 bzw. 0,97.

Die Rate schwerer Exazerbationen im Vergleich zu Placebo lag bei 0,52 (95 %-KI: 0,41, 0,66) und 0,54 (95 %-KI: 0,43, 0,68) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse für die Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl und ≥300 Zellen/mcl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 7 dargestellt.

Die Responder-Quote nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST ist in Abbildung 5 angegeben. Die präspezifizierten Subgruppenanalysen der Studien DRI12544 und QUEST belegten stärkere Verringerungen von schweren Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut. In der Studie QUEST war die Reduzierung von Exazerbationen in der Subgruppe mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl signifikant. Bei Patienten mit Eosinophilen-Werten im Blut < 150 Zellen/mcl war die Rate schwerer Exazerbationen unter DUPIXENT und Placebo vergleichbar.

In der Studie QUEST lag die Rate schwerer Exazerbationen, die zu Hospitalisierungen und/oder Besuchen der Notfallstation führten, im Vergleich zu Placebo bei 0,53 (95 %-KI: 0,28, 1,03) und 0,74 (95 %-KI: 0,32, 1,70) unter DUPIXENT 200 mg bzw. 300 mg Q2W.

Tabelle 7: Rate schwerer Exazerbationen in DRI12544 und QUEST

Abbildung 5: Risiko in Bezug auf die jährliche Rate schwerer Exazerbationen anhand der Eosinophilen-Ausgangswerte im Blut (Zellen/mcl) in QUEST

In der Studie QUEST verging bei Patienten unter DUPIXENT mehr Zeit bis zur ersten Exazerbation als bei Patienten unter Placebo (Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation bei Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten im Blut ≥300 Zellen/mcl (QUEST)^a

^a Zum Zeitpunkt des Schliessens der Datenbank hatten noch nicht alle Patienten Woche 52 beendet.

Lungenfunktion

Klinisch signifikante Zunahmen des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST in den Primäranalysenpopulationen (Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl in der Studie DRI12544 und der Gesamtpopulation in der Studie QUEST) beobachtet. In der Gesamtpopulation der Studie QUEST lag die mittlere Veränderung des FEV1 (l) gegenüber dem Ausgangswert bei 0,32 l (21%) und 0,34 l (23 %) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W im Vergleich zur durchschnittlichen Veränderung unter Placebo von 0,18 l (12 %) bzw. 0,21 l (14 %).

Der mittlere Behandlungsunterschied gegenüber Placebo betrug 0,14 l (95 %-KI: 0,08, 0,19) bzw. 0,13 l (95 %-KI: 0,08, 0,18) für DUPIXENT 200 mg Q2W bzw. 300 mg Q2W. Die Ergebnisse bei den Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥150 Zellen/mcl und ≥300 Zellen/mcl in den Studien DRI12544 und QUEST sind in Tabelle 8 aufgeführt. Die Verbesserungen des FEV₁. je nach Eosinophilen-Ausgangswert für die Studie QUEST sind in Abbildung 7 dargestellt. Die Subgruppenanalyse der Studien DRI12544 und QUEST ergab eine grössere Verbesserung bei den Teilnehmern mit einem höheren Eosinophilen-Ausgangswert.

Tabelle 8: Mittlere Veränderung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in DRI12544 und QUEST.

^a p-Wert <0,0001, ^b p-Wert = 0,0004, ^c p-Wert = 0,0008, ^d p-Wert = 0,0063, ^e p-Wert <0,0001

Abbildung 7: Mittlerer LS-Unterschied bzgl. FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 der QUEST-Studie anhand des Eosinophilen-Ausgangswerts im Blut (Zellen/mcl) in QUEST.

Die mittlere Veränderung des FEV1 im Zeitverlauf in der QUEST-Studie ist in Abbildung 8 dargestellt.

Abbildung 8: Mittlere Veränderung des FEV1 (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl (QUEST).

Weitere sekundäre Endpunkte:

Ergebnisse zur Lebensqualität/Patienten-berichtete Endpunkte bei Asthma

Endpunkte bezüglich ACQ-5 und AQLQ (S) wurden in der QUEST-Studie nach 52 Wochen analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0-6 für ACQ-5 und 1-7 für AQLQ (S)).

• Die ACQ-5-Responderrate für Dupilumab 200 mg und 300 mg Q2W in der Gesamtpopulation betrug 69 % gegenüber 62 % unter Placebo (Odds Ratio 1,37; 95 %-KI: 1,01, 1,86) bzw. 69 % gegenüber 63 % unter Placebo (Odds Ratio 1,28; 95 %-KI: 0,94, 1,73). Die AQLQ(S)-Responderrate belief sich auf 62 % gegenüber 54 % unter Placebo (Odds Ratio 1,61; 95 %-KI: 1,17, 2,21) bzw. 62 % gegenüber 57 % unter Placebo (Odds Ratio 1,33; 95 %-KI: 0,98, 1,81).
• Die ACQ-5-Responderrate für Dupilumab 200 mg und 300 mg Q2W bei Patienten mit einem Eosinophilen-Ausgangswert ≥300 Zellen/mcl betrug 75 % gegenüber 67 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,46; 95 %-KI: 0,90, 2,35) bzw. 71% gegenüber 64 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,39; 95 %-KI: 0,88, 2,19). Die AQLQ(S)-Responderrate belief sich auf 71 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 2,02; 95 %-KI: 1,24, 3,32) bzw. 65 % gegenüber 55 % unter Placebo (Odds Ratio: 1,79; 95 %-KI: 1,13, 2,85).

Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (VENTURE)

In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Kortikosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Kortikosteroide bei 12 mg in der Placebo-Gruppe und 11 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt. Primärer Endpunkt war die Reduktionsrate der Enddosis oraler Kortikosteroide gegenüber der Baseline in Woche 24, bei der die Asthma-Kontrolle aufrechterhalten wurde.

Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, erzielten im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine stärkere Reduktion der täglichen Dosis oraler Kortikosteroide unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle. Die durchschnittliche Reduktionsrate der täglichen OCS-Dosis gegenüber Baseline lag bei Patienten, die Dupilumab erhielten, bei 70% (median 100%) (95 %-KI: 60 %, 80 %) im Vergleich zu 42 % (median 50 %) bei Patienten unter Placebo (95 %-KI: 33 %, 51 %). Bei 82 (80 %) der Patienten unter Dupilumab vs. 57 (53 %) der Patienten unter Placebo wurden Reduktionen der OCS-Dosis von mindestens 50 % beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer durchschnittlichen Enddosis unter 5 mg in Woche 24 lag für Dupilumab bei 72 % und für Placebo bei 37 % (Odds Ratio 4,48; 95 %-KI: 2,39, 8,39). Insgesamt 54 (52 %) Patienten, die Dupilumab erhielten, im Vergleich zu 31 (29 %) Patienten in der Placebo-Gruppe erzielten eine Reduktion ihrer OCS-Dosis von 100 %.

In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Kortikosteroide über mindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Odds Ratio 0,41 [95 %-KI 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, grösser als unter Placebo (mittlere LS-Veränderung für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95 %-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Die Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Eosionphilen-Ausgangswerten im Blut, ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studie ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestellt wurden.

Weitere Informationen

Kinder und Jugendliche

Asthma:

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg (n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34] entsprechendes Placebo). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und der Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV1 (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der Reduktion bei Erwachsenen vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahren) mit schwerem Asthma sind nicht erwiesen. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

4. Klinische Wirksamkeit bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Das Entwicklungsprogramm zur chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) beinhaltete zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien (SINUS-24 und SINUS-52) mit 724 Patienten ab 18 Jahren, eingestellt auf intranasale Kortikosteroide (INCS) als Hintergrundbehandlung. Diese Studien schlossen Patienten ein, die trotz vorherigem chirurgischem Eingriff an den Nasennebenhöhlen oder Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren unter einer schweren CRSwNP litten bzw. die für eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden in den vergangenen 2 Jahren nicht in Frage kamen. Es lag im Ermessen des Prüfarztes, Notfallmedikation mit systemischen Kortikosteroiden oder einen chirurgischen Eingriff während der Studien zu veranlassen.

In der SINUS-24-Studie wurden insgesamt 276 Patienten randomisiert und erhielten für 24 Wochen entweder 300 mg Dupilumab (n = 143) oder Placebo (n = 133) alle zwei Wochen. In der SINUS-52-Studie wurden 448 Patienten randomisiert und erhielten entweder für 52 Wochen 300 mg Dupilumab (n = 150) alle zwei Wochen oder bis Woche 24 300 mg Dupilumab (n = 145) alle zwei Wochen, gefolgt von 300 mg Dupilumab alle 4 Wochen bis Woche 52, oder Placebo (n = 153). Alle Patienten zeigten eine Verschattung der Nasennebenhöhlen im Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), und 73% bis 90% der Patienten wiesen eine Verschattung aller Nasennebenhöhlen auf. Patienten wurden stratifiziert anhand ihrer vorherigen chirurgischen Eingriffe und ihres komorbiden Asthmas/Analgetika-Intoleranz-Syndroms (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD).

Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des bilateralen endoskopischen Nasenpolypenscores (NPS), bewertet von zentral verblindeten Prüfern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24 sowie die Veränderung des über 28 Tage gemittelten Scores der nasalen Kongestion/Obstruktion (NC), ermittelt durch Patienten anhand von Tagebüchern, zwischen dem Ausgangswert und dem Wert in Woche 24. Bei dem NPS wurden Polypen auf jeder Seite der Nase auf einer kategorialen Skala beurteilt (0 = keine Polypen; 1 = kleine Polypen im mittleren Nasengang, die nicht weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 2 = Polypen, die weiter als bis zur unteren Grenze der mittleren Nasenmuschel reichen; 3 = grosse Polypen, die bis zur unteren Grenze der unteren Nasenmuschel reichen oder Polypen medial der mittleren Nasenmuschel; 4 = grosse Polypen, die die untere Nasenhöhle komplett blockieren). Der Gesamtscore war die Summe der rechten und linken Scores. Die nasale Kongestion wurde von den Teilnehmern täglich anhand einer kategorialen Schweregrad-Skala von 0 bis 3 beurteilt (0 = keine Symptome; 1 = leichte Symptome; 2 = mittelschwere Symptome; 3 = schwere Symptome).

In beiden Studien umfassten die sekundären Hauptendpunkte in Woche 24 Veränderungen gegenüber dem Ausgangwert bei: Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK), Gesamtsymptom-Score (total symptom score, TSS), Riechtest UPSIT (University of Pennsylvania smell identification test), täglicher Verlust des Geruchssinns und dem aus 22 Fragen bestehenden Sino-Nasal-Outcome-Test (22-item Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22). Anhand der gepoolten Daten der zwei Studien wurde die Verringerung des Anteils der Patienten beurteilt, die im Notfall systemische Kortikosteroide anwendeten und/oder sich einem chirurgischen Eingriff an den Nasennebenhöhlen unterzogen, sowie die Verbesserung des FEV1 in der Asthma-Subgruppe. Zu den weiteren sekundären Endpunkten gehörte der aus 6 Fragen bestehende Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire, ACQ-6) in der Subgruppe mit komorbidem Asthma.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 2 Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den CRSwNP-Studien:

^a Höhere Scores weisen auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin, ausser bei UPSIT, bei dem höhere Scores auf eine geringere Ausprägung der Erkrankung hinweisen; SD = Standardabweichung; NPS = Nasenpolypenscore; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); VAS = visuelle Analogskala (visual analogue scale); FEV1 = Einsekundenkapazität; ACQ-6 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6); NSAID-ERD = Aspirin/Analgetika-Intoleranz-Syndrom (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease).

Klinisches Ansprechen (SINUS-24 und SINUS-52)

Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte der CRSwNP-Studien sind in der nachfolgenden Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den CRSwNP-Studien

Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, ausser bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet.

Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö.

NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale) (alle p-Werte < 0,0001, nominal für VAS)

Die Ergebnisse der SINUS-52-Studie in Woche 52 sind in der nachfolgenden Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52 der SINUS-52-Studie

Eine Verringerung des Scores bedeutet eine Verbesserung, ausser bei UPSIT, bei dem ein Anstieg eine Verbesserung bedeutet.

Der Gesamtsymptom-Score (TSS) ist ein zusammengesetzter Schweregrad-Score, bestehend aus der Summe der täglichen Symptome von NC, Verlust des Geruchssinns und anteriorer/posteriorer Rhinorrhö.

NC = nasale Kongestion; NPS = Nasenpolypenscore; LMK = Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score; UPSIT = Riechtest (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = Sino-Nasal-Outcome-Test mit 22 Fragen (22-item Sino-Nasal Outcome Test); TSS = Gesamtsymptom-Score (total symptom score); VAS = visuelle Analogskala für Rhinosinusitis (visual analogue scale). (alle p-Werte < 0,0001)

Eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit wurde in der SINUS-24-Studie hinsichtlich der Verbesserung bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score in Woche 24 beobachtet. Im Zeitraum nach der Behandlung, als Patienten kein Dupilumab erhielten, nahm der Behandlungseffekt mit der Zeit ab (siehe Abbildung 9a). Ähnliche Verbesserungen bei dem bilateralen endoskopischen NPS-Score wurden ebenfalls in der SINUS-52-Studie sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 mit einer progressiven Verbesserung im Laufe der Zeit gesehen (siehe Abbildung 9b).

Abbildung 9. Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem bilateralen Nasenpolypenscore (NPS) in SINUS-24 und SINUS-52 (ITT-Population)

In beiden Studien wurden bereits schon bei der ersten Beurteilung in Woche 4 signifikante Verbesserungen bei der NC und bei dem Schweregrad des täglichen Verlusts des Geruchssinns beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied bei der NC in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,41 (95 %-KI: -0,52; -0,30) in SINUS-24 und -0,37 (95 %-KI: -0,46; -0,27) in SINUS-52. Der mittlere LS-Unterschied bei dem Verlust des Geruchssinns in Woche 4 lag in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei -0,34 (95 %-KI: -0,44; -0,25) in SINUS-24 und -0,31 (95 %-KI: -0,41; -0,22) in SINUS-52.

Eine Verringerung im Anteil der Patienten mit Anosmie wurde in den SINUS-24- und SINUS-52-Studien beobachtet. Zu Beginn litten 74 % bis 79 % der Patienten an Anosmie, was sich in Woche 24 auf 24 % in der SINUS-24-Studie und 30 % in der SINUS-52-Studie verringerte, während es unter Placebo keine Veränderung gab. Eine Verbesserung im nasalen maximalen inspiratorischen Atemstrom (nasal peak inspiratory flow, NPIF) wurde in SINUS-24 und SINUS-52 in Woche 24 beobachtet. Der mittlere LS-Unterschied in der Dupilumab-Gruppe betrug 40,4 l/min (95 %-KI: 30,4; 50,4), während er in der Placebo-Gruppe 36,6 l/min (95 %-KI: 28,0; 45,3) betrug.

Bei den Patienten mit einem Rhinosinusitis-VAS-Score > 7 zu Studienbeginn erreichte in Woche 24 ein grösserer Anteil der Patienten in der Dupilumab-Gruppe einen VAS-Score ≤7 als in der Placebo-Gruppe (83,3 % versus 39,4 % in SINUS-24 und 75,0 % versus 39,3 % in SINUS-52).

In der präspezifizierten, für Multiplizität adjustierten gepoolten Analyse der zwei Studien führte die Behandlung mit Dupilumab im Vergleich mit Placebo zu einer signifikanten Verringerung bei der Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen (HR von 0,24; 95 %-KI: 0,17; 0,35) (siehe Abbildung 10). Der Anteil der Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigten, wurde um 74% verringert (HR von 0,26; 95 %-KI: 0,18; 0,38). Die Gesamtzahl der jährlichen Anwendungen systemischer Kortikosteroide wurde um 75 % verringert (RR von 0,25; 95 %-KI: 0,17; 0,37). Die mittlere individuelle jährlich verschriebene Gesamtdosis von systemischen Kortikosteroiden (in mg) während des Behandlungszeitraums war 71 % geringer in der gepoolten Dupilumab-Gruppe als in der gepoolten Placebo-Gruppe (60,5 [531,3] mg versus 209,5 [497,2] mg). Der Anteil der Patienten, die einen chirurgischen Eingriff benötigten, verringerte sich um 83 % (HR von 0,17; 95 %-KI: 0,07; 0,46).

Abbildung 10. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur ersten Anwendung systemischer Kortikosteroide und/oder eines chirurgischen Eingriffs an den Nasennebenhöhlen während des Behandlungszeitraums (ITT-Population) [SINUS-24 und SINUS-52 gepoolt]

Die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und nasale Kongestion sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) waren vergleichbar bei Patienten mit und ohne vorherigen chirurgischen Eingriff.

Bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in Woche 24, unabhängig vom Eosinophilen-Ausgangswert im Blut, signifikante Verbesserungen bei dem FEV1 und ACQ-6 beobachtet. Die gepoolte mittlere LS-Veränderung bei dem FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert lag in Woche 24 für Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) bei 0,14 l, während sie bei Placebo bei -0,07 l lag, was einem Unterschied von 0,21 l entspricht (95 %-KI: 0,13; 0,29). Darüber hinaus wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten Verbesserungen bei dem FEV1 ab der ersten Beurteilung nach Studienbeginn in Woche 8 in SINUS-24 und in Woche 4 in SINUS-52 beobachtet. Verbesserungen im ACQ-6 bei Patienten mit komorbidem Asthma wurden in beiden Studien beobachtet. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des Scores um 0,5 oder mehr. Der mittlere LS-Unterschied in Woche 24 betrug in der Dupilumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo -0,76 (95 %-KI: -1,00 bis -0,51) in SINUS-24 und -0,94 (95 %-KI: -1,19; -0,69) in SINUS-52.

Die Responderrate bei ACQ-6 betrug in Woche 24 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-24-Studie 56 %, bei Placebo 28 % (Odds Ratio 3,17; 95 %-KI: 1,65; 6,09). Die Ansprechrate bei ACQ-6 betrug in Woche 52 bei Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (Q2W) in der SINUS-52-Studie 46 %, bei Placebo 14 % (Odds Ratio 7,02; 95 %-KI: 3,10; 15,90).

Bei Patienten mit NSAID-ERD stimmten die Auswirkungen von Dupilumab auf die primären Endpunkte NPS und NC sowie den sekundären Hauptendpunkt Lund-MacKay-Gesamt-CT-Score (LMK) mit denen überein, die in der CRSwNP-Gesamtpopulation beobachtet wurden.

Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma vergleichbar.

Absorption

Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab betrug die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration ± Standardabweichung (C_max) von 70,1 ± 24,1 μg / ml etwa eine Woche.

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse lag die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab nach einer s. c. Dosis bei 64 %.

Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg, gefolgt von einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht.

In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 60,3 ± 35,1 µg/ml und 79,9 ± 41,4 μg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.

Distribution

Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt.

Metabolismus

Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Dupilumab wird sowohl auf linearen als auch auf nichtlinearen Wegen parallel eliminiert. Bei höheren Konzentrationen wird Dupilumab vorwiegend über eine nicht sättigbare Proteolyse eliminiert, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt.

Gemäss den Schätzungen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere Dauer der Konzentrationsabnahme von Dupilumab bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis für das Behandlungsschema mit 200 mg Q2W 9 Wochen, für das Behandlungsschema mit 300 mg Q2W 10 bis 11 Wochen und für das Behandlungsschema mit 300 mg Q1W 13 Wochen.

Linearität/Nicht-Linearität

Aufgrund der nichtlinearen Clearance erhöht sich die Dupilumab-Exposition, gemessen an der Fläche unter der Kurve, nach s. c. Einzeldosen von 75 – 600 mg mit steigender Dosis überproportional.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, ethnische Herkunft und Gewicht:

Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Geschlechts und der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Die Talspiegel von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Leber nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Nieren nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt. Im Rahmen der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.

Ältere Patienten

Von den 1'472 Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 67 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt wurden, ist die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich deren Ansprechen von dem jüngerer Patienten unterscheidet.

Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Studie nur 61 Patienten ab 65 Jahren.

Nur 79 Patienten mit CRSwNP, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre, darunter 11 Patienten, die 75 Jahre und älter waren.

Von den 1'977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Kinder und Jugendliche:

Atopische Dermatitis:

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen (< 12 Jahre) mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (±SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 μg/ml.

Asthma:

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (±SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 μg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 μg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.

CRSwNP:

CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit CRSwNP nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich der Kriterien zur Evaluation der Sicherheitspharmakologie) und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Das mutagene Potenzial von Dupilumab wurde noch nicht untersucht, es wird jedoch nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Dupilumab durchgeführt. Sowohl die Bewertung der vorliegenden Nachweise zur IL-4Rα-Inhibition als auch die tierexperimentellen Toxikologiedaten mit Surrogat-Antikörpern lieferten keine Hinweise auf ein erhöhtes Karzinogenitätspotenzial von Dupilumab.

Reproduktionstoxizität

Während einer Reproduktionstoxizitätsstudie, die an Affen durchgeführt wurde, wurde ein affenspezifischer IL-4Rα-Surrogat-Antikörper verwendet. Bei Dosierungen, die IL-4Rα saturieren, wurden hierbei keine fetalen Fehlbildungen beobachtet.

Eine erweiterte prä- und postnatale Entwicklungsstudie ergab keine Nebenwirkungen bei Muttertieren oder deren Jungen bis sechs Monate nach der Geburt.

Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Mäusen, in denen ein Surrogat-Antikörper gegen IL-4Rα verwendet wurde, zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Die folgenden Hinweise gelten für alle erhältlichen Darreichungsformen.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Spritze oder Pen in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Arzneimittel nicht einfrieren oder erhitzen.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Dupixent bei Bedarf bis zu 14 Tage lang bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gelagert werden. Nach diesem Zeitraum muss die Spritze unbedingt entsorgt werden.

Hinweise für die Handhabung

Dupixent wird als Fertigspritze mit Sicherheitssystem oder als Fertigpen angeboten. Die Hinweise zur Anwendung befinden sich am Ende der Patienteninformation.

Klare bis leicht schimmernde, farblose bis blassgelbe Injektionslösung ohne sichtbare Partikel zur subkutanen Injektion.

Fertigspritze oder Pen aus dem Kühlschrank entnehmen und auf Raumtemperatur erwärmen lassen (ca. 45 Min.), bevor die Dupixent-Injektion vorgenommen wird.

Fertigspritze oder Pen vor Wärme und direktem Sonnenlicht schützen und nicht schütteln.

Vor Gebrauch eine Sichtprüfung der Fertigspritze oder des Pens vornehmen. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Partikel erkennbar sind oder ein Teil der Vorrichtung beschädigt zu sein scheint, darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.

Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden. Nach Gebrauch die Fertigspritze oder den Pen in einen durchstichsicheren Behälter geben und gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgen. Behälter nicht wiederverwenden.

66649, 67661 (Swissmedic).

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Juni 2021.