URSOFALK film tablets 500 mg

Wirkstoffe

Ursodeoxycholsäure (hergestellt aus Rindergalle).

Hilfsstoffe

Magnesiumstearat, Polysorbat 80, Povidon K 25, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Talkum, Hypromellose, Macrogol 6000.

Filmtabletten.

Eine Ursofalk 500 mg Filmtablette enthält 500 mg Ursodeoxycholsäure als wirksamen Bestandteil.

Aussehen: weisse, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen der Gallenblase.

Die Gallensteine dürfen auf dem Röntgenbild keine Schatten geben, und sollten nicht grösser als 15 mm im Durchmesser sein, und die Gallenblase muss trotz Gallenblasenstein(en) funktionsfähig sein.

Primär biliäre Cholangitis (Stadium I-III).

Bei primär biliärer Cholangitis (PBC) konnte in klinischen Studien ein Rückgang der Leberenzyme und des Bilirubins nachgewiesen werden. Hingegen bestehen nur wenige Daten, welche eine Verbesserung des histologischen Bildes vorweisen, und es können keine Aussagen bezüglich der Beeinflussung des Überlebens gemacht werden.

Folgende tägliche Dosis wird für die verschiedenen Indikationen empfohlen:

Erwachsene:

Zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen

Ca. 10 mg Ursodeoxycholsäure pro kg Körpergewicht entsprechend

bis 60 kg: 1 Filmtablette;

61-80 kg: 1½ Filmtabletten;

81-100 kg: 2 Filmtabletten;

über 100 kg: 2½ Filmtabletten.

Die Filmtabletten sollen abends vor dem Schlafengehen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme muss regelmässig erfolgen. Die Dauer der Gallensteinauflösung beträgt im Allgemeinen 6-24 Monate. Falls nach 12 Monaten keine Verkleinerung der Gallensteine eingetreten ist, sollte die Therapie nicht weitergeführt werden.

Der Erfolg der Behandlung sollte sonografisch oder röntgenologisch alle 6 Monate überprüft werden. Bei den Nachuntersuchungen sollte auch darauf geachtet werden, ob zwischenzeitlich eine Verkalkung der Steine aufgetreten ist. Sollte dies der Fall sein, ist die Behandlung zu beenden.

Zur Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC)

Die Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht und liegt zwischen 1½ und 3½ Filmtabletten (14 ± 2 mg Ursodeoxycholsäure pro kg Körpergewicht).

Während der ersten 3 Monate der Behandlung soll Ursofalk 500 mg Filmtabletten über den Tag verteilt eingenommen werden. Mit Verbesserung der Leberwerte kann die Tagesdosis einmal täglich abends eingenommen werden.

Die Anwendung von Ursofalk 500 mg Filmtabletten bei primär biliärer Cholangitis ist zeitlich nicht begrenzt.

Bei Patienten mit primär biliärer Cholangitis kann in seltenen Fällen zu Beginn der Behandlung eine Verschlechterung der klinischen Symptomatik, z.B. eine Verstärkung des Juckreizes auftreten. Sollte dieser Fall eintreten, ist die Therapie zunächst mit einer halben Ursofalk 500 mg Filmtablette oder einer Ursofalk Kapsel (zu 250 mg Ursodeoxycholsäure) täglich weiterzuführen und die Therapie dann einschleichend (Erhöhung der täglichen Dosis wöchentlich um eine halbe Filmtablette oder eine Ursofalk Kapsel) weiterzuführen, bis die im jeweiligen Dosierschema vorgesehene Dosis wieder erreicht wird.

Kinder und Jugendliche:

Die Anwendung und Sicherheit von Ursofalk 500 mg Filmtabletten bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Art der Anwendung

Ausser der abendlichen Dosis vor dem Schlafengehen, soll Ursofalk zu den Mahlzeiten (unzerkaut mit Flüssigkeit) eingenommen werden. Auf eine regelmässige Einnahme ist zu achten. Für Patienten mit einem Gewicht unter 47 kg bzw. für Patienten, die keine Ursofalk 500 mg Filmtabletten schlucken können, stehen Ursofalk Kapseln oder Suspension zur Verfügung.

Ursofalk 500 mg Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden bei:

häufig vorkommenden Gallenkoliken;

Verschluss der Gallenwege (Choledochus- oder Zystikusverschluss);

akuten Entzündungen der Gallenblase und der Gallenwege;

röntgendichten, kalzifizierten Gallensteinen;

eingeschränkter Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase.

Überempfindlichkeit auf einen Inhaltsstoff.

Ursofalk 500 mg Filmtabletten sollen unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.

In den ersten 3 Monaten der Behandlung sollen die Leberparameter AST (SGOT), ALT (SGPT) und γ-GT alle 4 Wochen, dann alle 3 Monate vom behandelnden Arzt kontrolliert werden.

Mit diesen Überwachungsmassnahmen soll sichergestellt werden, dass mögliche Leberfunktionsstörungen frühzeitig erkannt werden. Dies gilt vor allem bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der primär biliären Cholangitis. Ausserdem wird rechtzeitig erkannt, ob ein Patient mit primär biliärer Cholangitis auf die Behandlung anspricht. Bei Anwendung zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen:

Um den Verlauf der Behandlung einschätzen und eine Verkalkung der Gallensteine rechtzeitig erkennen zu können, sollte abhängig von der Steingrösse 6-10 Monate nach Behandlungsbeginn eine Darstellung der Gallenblase (orale Cholezystografie) mit Übersichts- und Schlussaufnahmen im Stehen und im Liegen (Ultraschallverlaufskontrolle) durchgeführt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten Ursofalk 500 mg Filmtabletten nur bei gleichzeitiger Anwendung von empfängnisverhütenden Massnahmen einnehmen. Nicht hormonelle Empfängnisverhütungsmethoden oder orale Kontrazeptiva mit niedrigem Östrogengehalt werden empfohlen.

Patientinnen, die Ursofalk 500 mg Filmtabletten zur Auflösung von Gallensteinen einnehmen, sollten wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anwenden, da hormonhaltige Kontrazeptiva die Bildung von Gallensteinen fördern können.

Bei Anwendung zur Behandlung von Patienten mit PBC im fortgeschrittenen Stadium:

In sehr seltenen Fällen wurde eine Dekompensation der Leberzirrhose beobachtet.

Bei Patienten mit PBC können sich klinische Symptome (z.B. Juckreiz) in seltenen Fällen zu Beginn der Behandlung verstärken. In diesem Fall sollte die Dosis auf ½ Ursofalk 500 mg Filmtablette oder 1 Ursofalk 250 mg Kapsel täglich reduziert werden. Danach sollte die Dosis, wie in Dosierung/Anwendung beschrieben, schrittweise wieder erhöht werden.

Bei Diarrhö ist die Dosis zu reduzieren. In Fällen von anhaltender Diarrhö sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Ursofalk soll bei intrahepatischen Cholestasen anderer Provenienz als primär biliärer Cholangitis zurzeit nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien eingesetzt werden. In fortgeschrittenen Stadien der PBC kann die Therapie mit Ursodeoxycholsäure zu Leberdekompensation führen.

Bei Patienten unter Nulldiät oder mit Gallensäuremalabsorption soll Ursofalk mit Vorsicht unter Risiko-Nutzen-Abwägung angewendet werden.

Ursofalk sollte nicht gleichzeitig mit Colestyramin, Colestipol oder Aluminiumhydroxid- und/oder Tonerde-haltigen Antazida verabreicht werden, da diese Präparate die UDCA im Darm binden und damit ihre Resorption und Wirksamkeit verhindern. Sollte die Einnahme eines Präparates, das einen dieser Wirkstoffe enthält, notwendig sein, so ist darauf zu achten, dass die Einnahme zeitversetzt mindestens 2 Stunden davor oder danach erfolgt.

Wirkung von Ursofalk 500 mg Filmtabletten auf andere Arzneimittel

Ursofalk 500 mg Filmtabletten können Auswirkungen auf die Resorption von Ciclosporin aus dem Darm haben. Bei Patienten, die unter einer Ciclosporin-Therapie stehen, sollte daher die Ciclosporin-Konzentration im Blut durch den Arzt überprüft und ggf. eine Ciclosporin-Dosisanpassung vorgenommen werden.

In Einzelfällen können Ursofalk 500 mg Filmtabletten die Resorption von Ciprofloxacin vermindern.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Einnahme von UDCA (500 mg/Tag) und Rosuvastatin (20 mg/Tag) zu leicht erhöhten Plasmaspiegeln von Rosuvastatin. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung, auch in Bezug auf andere Statine, ist unbekannt.

Es wurde gezeigt, dass UDCA bei gesunden Probanden die Plasmaspitzenkonzentrationen (C_max) sowie die Fläche unter der Kurve (AUC) des Calciumantagonisten Nitrendipin vermindert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Nitrendipin und UDCA wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Eventuell ist eine Erhöhung der Nitrendipin-Dosis erforderlich.

Ebenso wurde eine Verminderung des therapeutischen Effekts von Dapson berichtet.

Auf Grund dessen und in vitro Befunden kann angenommen werden, dass Ursodeoxycholsäure das arzneimittelabbauende Enzym Zytochrom P450 3A induziert. Bei Gabe von Arzneimitteln, die über dieses Enzym verstoffwechselt werden, ist deshalb Vorsicht geboten und eine Dosisanpassung ist gegebenenfalls erforderlich.

In einer gut geplanten klinischen Interaktionsstudie mit Budesonid, einem bekannten Zytochrom P450 3A Substrat, wurde jedoch keine Induktion durch UDCA beobachtet.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ursofalk 500 mg Filmtabletten

Östrogene und Cholesterin-senkende Substanzen wie Clofibrat erhöhen die hepatische Cholesterinsekretion und können so die Bildung von Gallensteinen fördern, was einer Auflösung von Gallensteinen durch UDCA entgegenwirken könnte.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität während der frühen Trächtigkeitsphase gezeigt. Während der Schwangerschaft darf Ursofalk 500 mg Filmtabletten nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nur bei gleichzeitiger Anwendung von zuverlässigen empfängnisverhütenden Massnahmen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vor Beginn der Behandlung ist das Bestehen einer Schwangerschaft auszuschliessen.

Stillzeit

Basierend auf wenigen dokumentierten Fällen stillender Frauen ist der UDCA-Spiegel in der Muttermilch sehr niedrig. Daher sind Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen unwahrscheinlich. Vorsichtshalber soll während der Behandlung mit Ursofalk 500 mg Filmtabletten nicht gestillt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keinen Einfluss von UDCA auf die Fertilität. Daten zum Einfluss einer UDCA-Behandlung auf die Fertilität von Menschen liegen nicht vor.

Ursofalk 500 mg Filmtabletten haben keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10).

Häufig (>1/100 bis <1/10).

Gelegentlich (>1/1'000 bis <1/100).

Selten (>1/10'000 bis <1/1'000).

Sehr selten/nicht bekannt (<1/10'000).

Einzelfälle.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: breiförmige Stühle bzw. Durchfall.

Sehr selten: schwere, rechtsseitige Oberbauchbeschwerden (v.a. bei der Behandlung der primär biliären Cholangitis).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Verkalkung von Gallensteinen. Dekompensation der Leberzirrhose, die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete (v.a. bei der Therapie der primär biliären Cholangitis im fortgeschrittenen Stadium).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: Urtikaria.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Bei Überdosierungen können Diarrhöen auftreten. Im Allgemeinen ist mit anderen Symptomen einer Überdosierung nicht zu rechnen, da die Ursodeoxycholsäure mit zunehmender Dosis schlechter resorbiert und deshalb vermehrt fäkal ausgeschieden wird.

Die Langzeitanwendung von hochdosierter UDCA (28-30 mg/kg/Tag) ging bei Patienten mit primär skelrosierender Cholangitis (off-label use) mit einer grösseren Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen einher.

Behandlung

Spezifische Gegenmassnahmen können entfallen; Durchfall-Folgezustände sind symptomatisch zu behandeln mit Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich.

ATC-Code

A05AA02 und A05B

Wirkungsmechanismus

Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist eine hydrophile natürliche Gallensäure, die physiologisch in kleinen Mengen in der menschlichen Galle vorhanden ist.

Nach oraler Verabreichung bewirkt UDCA eine Verminderung der Cholesterinsättigung der Galle durch Hemmung der Cholesterinabsorption im Darm und Senkung der Cholesterinsekretion in die Galle. Vermutlich erfolgt eine allmähliche Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen durch Dispersion des Cholesterins und Bildung von Flüssigkristallen.

Pharmakodynamik

Die Wirkung der UDCA bei Leber- und cholestatischen Erkrankungen beruht nach bisherigen Erkenntnissen vermutlich auf einem relativen Austausch lipophiler, Detergenzien-artig wirkender, toxischer Gallensäuren gegen die hydrophile, zytoprotektive, untoxische Ursodeoxycholsäure, auf einer Verbesserung der sekretorischen Kapazität der Leberzelle und auf immunregulatorischen Prozessen.

Klinische Wirksamkeit

Ursofalk reduziert den Gehalt von Cholesterin in der Galle, weshalb es nach regelmässiger Einnahme zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen führt.

Absorption

Oral verabreichte UDCA wird im Jejunum und oberen Ileum durch passiven, im terminalen Ileum durch aktiven Transport schnell resorbiert. Die Absorptionsrate beträgt 60–80%.

Distribution

Nach der Resorption wird die Gallensäure in der Leber fast vollständig mit den Aminosäuren Glycin und Taurin konjugiert und dann biliär ausgeschieden. Die First-pass-Clearance durch die Leber beträgt bis zu 60%.

Metabolismus

Im Darm erfolgt teilweise ein bakterieller Abbau zu 7-keto-Lithocholsäure und Lithocholsäure. Lithocholsäure ist lebertoxisch und ruft in einer Reihe von Tierspezies Leberparenchymschäden hervor. Beim Menschen wird sie nur zu einem sehr geringen Teil resorbiert. Dieser Anteil wird in der Leber sulfatiert und dadurch detoxifiziert, und dann wieder biliär und schliesslich fäkal ausgeschieden.

Elimination

Die biologische Halbwertzeit der UDCA liegt bei 3,5–5,8 Tagen.

Akute Toxizität

Untersuchungen am Tier zur akuten Toxizität haben keine toxischen Schäden gezeigt.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Untersuchungen zur subchronischen Toxizität am Affen zeigten in den Gruppen mit hoher Dosierung hepatotoxische Effekte auch in Form von funktionellen Veränderungen (u.a. Leberenzymveränderungen) und morphologische Veränderungen wie Gallengangsproliferationen, portale Entzündungsherde und hepatozelluläre Nekrosen. Diese toxischen Effekte sind am ehesten auf Lithocholsäure, einen Metaboliten der Ursodeoxycholsäure, zurückzuführen, welche beim Affen – im Gegensatz zum Menschen – nicht detoxifiziert wird. Die klinische Erfahrung bestätigt, dass die beschriebenen hepatotoxischen Effekte beim Menschen offensichtlich nicht relevant sind.

Mutagenität

In-vitro und in-vivo-Tests zur Genotoxizität von UDCA ergaben keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Kanzerogenität

Langzeituntersuchungen an Maus und Ratte ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von UDCA.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen an Ratten traten nach einer Dosis von 2000 mg/kg Körpergewicht Schwanzfehlbildungen auf. Beim Kaninchen wurden bis zu einer Dosis von 300 mg UDCA/kg Körpergewicht keine teratogenen Effekte festgestellt, es kam jedoch zu embryotoxischen Effekten (ab 100 mg/kg Körpergewicht). UDCA hatte keinen Einfluss auf die Fertilität bei Ratten und beeinträchtigte nicht die Peri-/Postnatalentwicklung der Nachkommen.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bisher keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

60812 (Swissmedic).

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

November 2020.