M-RETARD Zentiva Ret Tabl 100 mg

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Wirkstoffe

Morphini hydrochloridum trihydricum.

Hilfsstoffe

Retardtabletten zu 10 mg: Lactosum monohydricum (8 mg), Polyacrylatis dispersio 30 per centum, Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, Ammonio methacrylatis copolymerum B, Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Macrogolum 6000, Talcum, Titanii dioxidum (E 171).

Retardtabletten zu 30 mg: Lactosum monohydricum (24.74 mg), Polyacrylatis dispersio 30 per centum, Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, Ammonio methacrylatis copolymerum B, Hypromellosum, Magnesii stearas, Macrogolum 6000, Talcum, Titanii dioxidum (E 171), Chinolinum flavum (E 104), Indigocarminum (E 132).

Retardtabletten zu 60/100 mg: Lactosum monohydricum (49.48 mg (60 mg); 82.20 mg (100 mg)), Polyacrylatis dispersio 30 per centum, Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, Ammonio methacrylatis copolymerum B, Hypromellosum, Magnesii stearas, Macrogolum 6000, Talcum, Titanii dioxidum (E 171), Chinolinum flavum (E 104), Gelborange S (E 110; 1.28 µg (60 mg); 33.2 µg (100 mg)).

Retardtabletten zu 200 mg: Lactosum monohydricum (164.4 mg), Polyacrylatis dispersio 30 per centum, Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum 1:1, Ammonio methacrylatis copolymerum B, Hypromellosum, Magnesii stearas, Macrogolum 6000, Talcum, Gelborange S (E 110; 13.75 µg), Ponceau 4R (E 124; 22.50 µg).

Retardtabletten zu 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg (corresp. Morphinum 7,6 mg, 22,8 mg, 45,6 mg, 75,9 mg, 151,8 mg).

Mittelstarke bis starke prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika und/oder schwacher Opioide.

Übliche Dosierung

Die Dosierung ist an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit, das Alter und das Gewicht des Patienten anzupassen.

Die korrekte Dosierung für einen Patienten ist die, welche genügt, um den Schmerz für volle 12 h ohne oder mit lediglich erträglichen unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren.

Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen:

Prolongierte Schmerzen und postoperative Schmerzen

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Nicht-Opioid-gewöhnte (opioidnaive) Patienten

Die übliche Anfangsdosierung von M-retard Zentiva beträgt:

Bei Patienten unter 70 kg sowie bei älteren oder geschwächten Patienten zwei Retardtabletten zu 10 mg alle 12 Stunden.

Bei Patienten über 70 kg eine Retardtablette zu 30 mg alle 12 Stunden.

Eine tägliche Dosiserhöhung in Stufen von 30–50% wird als angemessen betrachtet (siehe auch «Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration»).

Patienten, welche bereits mit Morphin vorbehandelt sind

Patienten, die von einem schnell wirksamen oral oder rektal verabreichten Morphinpräparat auf M-retard Zentiva umgestellt werden, erhalten als Einzeldosis von M-retard Zentiva die bisherige Tagesdosis an Morphin, verteilt auf je eine Gabe morgens und abends.

Die Bioäquivalenz von M-retard Zentiva zu anderen Morphinpräparaten mit kontrollierter Freisetzung ist nicht sichergestellt. Eine Umstellung muss mit Neuanpassung und klinischer Überprüfung erfolgen.

Bei Umstellung von parenteral verabreichtem Morphin auf M-retard Zentiva sollte wie folgt dosiert werden: parenterale Morphin-Tagesdosis × 3 = neue Tagesdosis von M-retard Zentiva. Eine individuelle Dosisanpassung ist erforderlich.

Patienten, welche bereits mit einem anderen Opioid vorbehandelt sind

Obwohl für die therapeutische Äquivalenz von oral und parenteral verabreichten Opioiden nützliche Tabellen existieren, bestehen bezüglich der relativen Potenz grosse interindividuelle Variabilitäten für die verschiedenen Wirkstoffe und Darreichungsformen. Spezifische Dosierungsempfehlungen sind auch nicht möglich, da systematische klinische Studien für entsprechende Wechsel von allen potentiell eingesetzten Opioiden fehlen. Bei einem Wechsel des Wirkstoffes oder der Darreichungsform muss unter klinischer Kontrolle neu titriert werden. Generell ist es sicherer, die tägliche M-retard Zentiva-Dosis eines Patienten tief einzuschätzen, als mit einer zu hohen Dosis gefährliche unerwünschte Wirkungen auszulösen. In der Regel wird mit der Hälfte der geschätzten Tagesdosis begonnen und schnell-freisetzendes Morphinsulfat als Reservemedikation bereitgestellt.

Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration

Ein Teil der Patienten, die M-retard Zentiva nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigt schnell freisetzendes Morphin als Reservemedikation zur Behandlung von Durchbruchschmerzen. M-retard Zentiva ist für die Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht geeignet.

Die Einzeldosis der Reservemedikation sollte ca. 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von M-retard Zentiva betragen. Wird eine Reservemedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von M-retard Zentiva erforderlich ist.

Die neue Dosierung von M–retard Zentiva entspricht der bisherigen Dosis plus der Tagesmenge an schnell freisetzendem Morphin (Reservemedikation), verteilt auf je eine Gabe morgens und abends.

Das Ziel ist eine patientenspezifische Dosierung, die bei zweimal täglicher Gabe eine adäquate Analgesie und so wenig wie möglich Reservemedikation so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.

Therapiedauer

M-retard Zentiva sollte nicht länger als unbedingt notwendig verabreicht werden. Falls in Abhängigkeit von Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmässige Beobachtung sicherstellen, in welchem Ausmass eine Weiterbehandlung notwendig ist. Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, sollte die Therapie ausschleichend beendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis reduziert und mit besonderer Vorsicht auftitriert werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis reduziert und mit besonderer Vorsicht auftitriert werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Die Dosierung sollte für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder unter 12 Jahren

Für Kleinkinder unter 1 Jahr wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von retardiertem Morphin noch nicht ausreichend untersucht, zudem fehlen für Körpergewichte unter 10 kg geeignete Dosisstärken von M-retard Zentiva.

Für Kleinkinder ab 1 Jahr und Kinder liegen bisher wenig publizierte Erfahrungen über die Anwendung von retardiertem Morphin vor. Aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse wird bei starken Krebsschmerzen empfohlen, mit einer Anfangsdosis im Bereich 0,2–0,8 mg/kg im 12-Stunden-Rhythmus zu beginnen. Danach sollte eine individuelle Dosistitration analog zum Erwachsenen erfolgen.

Die Anwendung bei postoperativen Schmerzen ist bei Kindern aufgrund der limitierten Datenlage nicht empfohlen.

Art der Anwendung

M-retard Zentiva ist für die orale Anwendung bestimmt. Die Retardtabletten M-retard Zentiva sind alle 12 Stunden nach einem festen Zeitschema einzunehmen.

Die Retardtabletten können sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Sie müssen ganz geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden.

Zur Bestimmung der Dosis können die verschiedenen Dosisstärken kombiniert werden (siehe «Pharmakokinetik»).

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff und/oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
• schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,
• schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
• schweres Bronchialasthma,
• akutes Abdomen,
• paralytischer Ileus.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von M-retard Zentiva:

• bei älteren oder geschwächten Patienten,
• bei schwerem Cor pulmonale, Atemdepression,
• bei Schlafapnoe,
• bei gleichzeitiger Einnahme von zentral dämpfend wirkenden Substanzen (siehe «Interaktionen»),
• bei gleichzeitiger Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe «Interaktionen»),
• bei Toleranzentwicklung, physischer Abhängigkeit und Entzugssymptomen,
• bei psychischer Abhängigkeit (Arzneimittelsucht), anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch,
• bei Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Hirndrucks), intrakraniellen Verletzungen, Bewusstseinsstörungen unklarer Ursache,
• bei Hypothyreose, Myxödem,
• bei Addisonscher Krankheit (Nebenniereninsuffizienz, siehe Absatz «Nebenniereninsuffizienz»),
• bei Intoxikationspsychose, Alkoholismus, Delirium tremens,
• bei Cholelithiasis oder sonstiger akuter biliärer Erkrankung,
• bei Pankreatitis,
• bei stark eingeschränkter Leberfunktion,
• bei eingeschränkter Nierenfunktion,
• bei obstruktiver oder entzündlicher Darmerkrankung,
• bei Prostatahyperplasie mit Restharnbildung,
• bei Hypotonie, Hypertonie, vorbestehenden Herzkreislauferkrankungen,
• bei Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen,
• bei Obstipation,
• in der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Atemdepression

Wie bei anderen Opioid-Präparaten stellt das Auftreten einer Atemdepression das grösste Risiko bei einer Überdosierung dar (siehe «Überdosierung»).

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschliesslich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden kann das Risiko von ZSA in Abhängigkeit von der Dosis erhöhen oder eine vorbestehende Schlafapnoe verstärken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher sollte bei Patienten, die an ZSA leiden, eine Reduktion der Opioid-Gesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit sedierenden Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Morphin zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe «Interaktionen»).

Thrombozytenhemmung mit oralen P2Y12-Inhibitoren

Eine verminderte Wirksamkeit der P2Y12-Inhibitor-Therapie wurde innerhalb des ersten Tages einer gemeinsamen Behandlung mit P2Y12-Inhibitoren und Morphin festgestellt (siehe «Interaktionen»).

Toleranzentwicklung, physische Abhängigkeit und Entzugssymptome, Hyperalgesie

Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber M-retard Zentiva kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes erforderlich sein kann. Die chronische Anwendung von M-retard Zentiva kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Morphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis stufenweise zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).

Eine Hyperalgesie, bei der eine weitere Dosiserhöhung von M-retard Zentiva zu keiner weiteren Schmerzreduktion führen wird, kann insbesondere bei hoher Dosierung auftreten. Eine Reduktion der Morphin-Dosis oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann dann erforderlich werden.

Psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) und anamnestischer Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch

Morphin hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezeptoragonisten, ein Missbrauchspotenzial. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie M-retard Zentiva entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen», Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»). Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch oder bei psychischen Störungen ist M-retard Zentiva nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben.

Magen-Darm-Trakt

Bei Auftreten von oder Verdacht auf paralytischen Ileus muss die Gabe von M-retard Zentiva unverzüglich beendet werden.

Die Gabe von M-retard Zentiva wird präoperativ und während der ersten 24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. Nach abdominalen Eingriffen sollte M-retard Zentiva erst nach Normalisierung der gastrointestinalen Motilität eingesetzt werden. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von M-retard Zentiva nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.

Hormonelle Veränderungen, verminderte Spiegel von Sexualhormonen und erhöhte Prolaktin-Konzentrationen

Opioide wie Morphin können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Die Langzeitanwendung von Opioid-Analgetika kann mit verminderten Spiegeln von Sexualhormonen und erhöhten Prolaktin-Konzentrationen einhergehen. Zu den Symptomen zählen verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö. Die Langzeitanwendung kann ausserdem zu einer Abnahme der Kortisol-Plasmakonzentrationen führen.

Nebenniereninsuffizienz

Opioid-Analgetika können eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Ersatztherapie mit Glukokortikoiden erfordert. Symptome einer Nebenniereninsuffizienz können z.B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Erschöpfung, Schwäche, Schwindelgefühl oder niedriger Blutdruck sein.

Akutes Thorax-Syndrom bei Patienten mit Sichelzellkrankheit

Aufgrund des möglichen Zusammenhangs zwischen dem Auftreten eines akuten Thorax-Syndroms und der Anwendung von Morphin bei Patienten mit Sichelzellkrankheit während einer vasookklusiven Krise ist eine engmaschige Kontrolle bezüglich der Symptome eines akuten Thorax-Syndroms angezeigt.

Art der Anwendung

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

M-retard Zentiva Retardtabletten sind für die orale Einnahme bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung kann zu schwerwiegenden, potenziell letalen unerwünschten Ereignissen führen.

Um die Retardierung der M-retard Zentiva Retardtabletten nicht zu beeinträchtigen, dürfen diese nicht zerteilt, zerkaut oder zerrieben werden. Die Anwendung zerteilter, zerkauter oder zerriebener Retardtabletten führt zu einer schnellen Freisetzung und zur Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Morphin (siehe «Überdosierung»).

Die Anwendung von M-retard Zentiva kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Retardtabletten M-retard Zentiva enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten M-retard Zentiva nicht einnehmen.

M-retard Zentiva 60 mg, 100 mg und 200 mg enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E 110). Die Retardtabletten zu 200 mg enthalten den Azofarbstoff Ponceau 4R (E 124). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern sollen M-retard Zentiva 60, 100, 200 mg Retardtabletten mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung.

Substanzen mit ZNS-dämpfender Wirkung sind unter anderem andere Opioide, Alkohol, Antipsychotika, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H₁-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentinoide (Gabapentin, Pregabalin), Anästhetika (z.B. Barbiturate), Sedativa (einschliesslich Benzodiazepinen), Hypnotika oder Anxiolytika.

Wenn eine solche Kombination indiziert ist, sollte die Dosierung einer oder beider Substanzen reduziert, die Therapiedauer begrenzt und die Patientin bzw. der Patient regelmässig auf Anzeichen von Atemdepression, Sedierung und Hypotonie überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Fälle von Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion wurden nach gleichzeitiger Einnahme von Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) beobachtet. Ähnliches Interaktionspotenzial mit M-retard Zentiva kann nicht ausgeschlossen werden. M-retard Zentiva ist nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tage nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Muskelrelaxantien können die Wirkung von Morphin verstärken.

Orale P2Y12-Inhibitoren

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren zur Thrombozytenhemmung beobachtet. Diese Wechselwirkung könnte mit einer verminderten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und besteht auch bei anderen Opioiden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen das Potenzial für eine verminderte Wirksamkeit von P2Y12-Inhibitoren bei Patienten, denen Morphin und ein P2Y12-Inhibitor gleichzeitig verabreicht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.

Rifampicin

Die Morphin-Plasmakonzentrationen können durch Rifampicin reduziert werden. Die analgetische Wirkung von Morphin sollte während und nach der Behandlung mit Rifampicin überwacht und die Dosierungen von Morphin angepasst werden.

Schwangerschaft

Morphin passiert die Plazentaschranke. Im Tierversuch mit Morphin in hohen Dosen ergaben sich Hinweise auf eine Schädigung von Embryonen und Föten im Uterus (siehe «Präklinische Daten»). Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die abschliessende Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde aber berichtet.

Bei chronischer Einnahme während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen nach der Geburt ein Entzugssyndrom auftreten, das eine angemessene Behandlung benötigt.

Unter der Geburt verabreicht kann Morphin in hohen Dosen zu Atemdepression beim Neugeborenen führen.

M-retard Zentiva darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Aufgrund potenzieller reproduktionstoxikologischer Eigenschaften von Morphin beim Menschen sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist.

Stillzeit

Morphin wird mit der Muttermilch ausgeschieden, in der höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blutplasma erreicht werden können.

Da wirksame Morphin-Plasmakonzentrationen beim Säugling erreicht werden können, bedarf die Behandlung mit M-retard Zentiva während des Stillens einer sehr sorgfältigen Nutzen-Risiko-Evaluation.

Fertilität

Amenorrhö, verminderte Libido und erektile Dysfunktion wurden als mögliche unerwünschte Wirkungen von Morphin beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Den Patienten sollte erklärt werden, dass selbst bei Amenorrhö das Risiko einer Schwangerschaft besteht und dass aus diesem Grund eine wirksame Verhütung erforderlich ist.

Tierstudien haben gezeigt, dass Morphin die Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).

M-retard Zentiva kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach Dosiserhöhung oder einer Umstellung auf M-retard Zentiva sowie beim Zusammenwirken von Morphin mit Alkohol oder anderen zentral dämpfend wirkenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitabnahme bis Appetitverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Agitiertheit, Euphorie, Halluzinationen, Stimmungsveränderung.

Häufigkeit nicht bekannt: Denkstörungen, Arzneimittelabhängigkeit, Dysphorie, Angst.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Sedierung.

Gelegentlich: Konvulsionen, Muskelhypertonie, Parästhesie.

Häufigkeit nicht bekannt: Allodynie, Hyperalgesie, Schlafapnoe-Syndrom.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Miosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen.

Häufigkeit nicht bekannt: Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Gesichtsrötung, Hypotonie (v.a. orthostatische Hypotonie), Synkope.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Lungenödem, Atemdepression, Bronchospasmus.

Häufigkeit nicht bekannt: Verminderung des Hustens.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (34%), Übelkeit (11%).

Häufig: abdominale Schmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen (besonders zu Beginn der Therapie).

Gelegentlich: Ileus, Geschmacksstörungen, Dyspepsie.

Häufigkeit nicht bekannt: Geruchssinnsstörungen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Erhöhung leberspezifischer Enzyme.

Häufigkeit nicht bekannt: Gallenschmerzen (Gallenkoliken, Spasmen der Gallenwege).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhydrosis, Rash, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit nicht bekannt: Amenorrhö, verminderte Libido, Erektionsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein.

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Häufigkeit nicht bekannt: Toleranzentwicklung, Arzneimittelentzugssyndrom, neonatales Arzneimittelentzugssyndrom.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gegen Obstipation werden therapiebegleitende, ernährungsbezogene und/oder medikamentöse, prophylaktische Massnahmen (Laxantien) ab Behandlungsbeginn mit M-retard Zentiva empfohlen.

Übelkeit und Erbrechen treten meist nur zu Beginn der Therapie auf und verschwinden nach einigen Tagen spontan. In gewissen Fällen kann die Gabe eines Antiemetikums angezeigt sein.

Arzneimittelabhängigkeit und Entzugserscheinungen (Abstinenzsyndrom)

Die Anwendung von Opioid-Analgetika kann mit der Entwicklung von körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit oder Toleranz einhergehen. Wenn die Gabe von Opioiden abrupt abgesetzt wird oder eine Gabe von Opioid-Antagonisten erfolgt, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden; es kann in manchen Fällen auch zwischen den Dosen auftreten.

Zu den körperlichen Entzugssymptomen gehören: Körperschmerzen, Tremor, Restless Legs-Syndrom, Diarrhö, Bauchkolik, Übelkeit, grippeähnliche Symptome, Tachykardie und Mydriasis. Psychische Symptome sind unter anderem dysphorische Stimmung, Angst und Reizbarkeit. Arzneimittelabhängigkeit geht häufig mit «Drogenhunger» einher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.

Anzeichen und Symptome

Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, verminderter Muskeltonus und Darmatonie, Rhabdomyolyse bis Nierenversagen und Aspirationspneumonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.

Behandlung

Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.

Dosierung: 0,4–2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig 2–3× jeweils nach 2–3 Minuten wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation).

Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t_½ Naloxon = 1–1,5 Stunden, t_½ Morphin = 2–4 Stunden), zudem besteht eine protrahierte Wirkstoffabgabe bei M-retard Zentiva. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.

Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.

In speziellen Situationen kann eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.

ATC-Code

N02AA01

Wirkungsmechanismus

Morphin, Haupt-Alkaloid des Schlafmohns (Papaver somniferum), ist ein reiner Opioidrezeptoragonist mit ausgeprägter Affinität zu μ-Rezeptoren und geringer Affinität zu κ-Rezeptoren.

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Morphin wirkt analgetisch, antitussiv, sedierend, tranquillisierend, atemdepressiv, miotisch, antidiuretisch, emetisch und antiemetisch (Späteffekt) und geringfügig Blutdruck und Herzfrequenz senkend.

Weitere pharmakologische Wirkungen

Über periphere Opioid-Rezeptoren unterstützt Morphin die analgetische Wirkung, bewirkt eine Reduktion der Motilität und Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes (spastische Obstipation), Kontraktion der Sphinkteren der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschliessmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstriktion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Histaminfreisetzung, bei Asthmatikern Bronchospasmus, oder hormonelle Veränderungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Keine spezifischen Angaben.

Absorption

Morphin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung von Morphin beträgt ca. 20–40%.

Im Vergleich zu einer Morphinlösung beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Morphin Tabletten retard (30 mg) nahezu 100%.

Die Resorption von Morphin nach Gabe von Morphin Tabletten retard wird durch die Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

Durch das Retardsystem wird das Morphin kontrolliert und verzögert freigesetzt. Dadurch werden über längere Zeit wirksame Plasmaspiegel aufrechterhalten, die eine 2× tägliche Verabreichung ermöglichen.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Morphin beträgt 3-4 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 35%.

Morphin tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Metabolismus

Morphin wird vorwiegend in der Leber über die UGT2B7 zu Morphin-3-Glukuronid (M3G) (57%) und Morphin-6-Glukuronid (M6G) (10%) metabolisiert.

Die Metaboliten erreichen höhere Plasmakonzentrationen als Morphin (M3G/Morphin: 34; M6G/Morphin: 3,9). Die Plasmaproteinbildung von M3G und M6G ist mit 10% bzw. 15% gering.

M3G ist nicht analgetisch wirksam, M6G ist zweimal potenter und länger wirksam als Morphin. M6G ist hauptsächlich verantwortlich für die analgetische Wirksamkeit von Morphin.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Morphin nach oraler und intravenöser Verabreichung beträgt 2-4 Stunden, die totale Plasma-Clearance 15–30 ml/min/kg. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren als Morphin-Glukuronide. Etwa 7–10% des verabreichten Morphins wird über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Leberzirrhose zeigen eine veränderte Morphin-Pharmakokinetik. So ist aufgrund einer verminderten Glukuronidierung und Clearance die Plasma-Halbwertszeit von Morphin verlängert. Ebenso ist im Plasma das Verhältnis von M3G und M6G zu Morphin erniedrigt, was auf eine verminderte metabolische Aktivität hinweist.

Nierenfunktionsstörungen

Niereninsuffiziente Patienten zeigen eine veränderte Morphin-Pharmakokinetik. Die Plasma-AUC ist erhöht und die Clearance ist vermindert. Im Vergleich zu Nierengesunden kann es bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ausserdem zu signifikant höheren Plasmakonzentrationen von M3G und M6G kommen.

Ältere Patienten

Es ist bekannt, dass bei älteren Patienten der Morphin-Metabolismus verlangsamt sein kann, so dass höhere Maximalkonzentrationen und längere Halbwertszeiten resultieren.

Kinder und Jugendliche

Bei Neugeborenen ist die Clearance stark vermindert mit Werten um 5 ml/kg/min. Die Morphin-Clearance von Kleinkindern zwischen dem 6. und 30. Lebensmonat erreicht Werte wie bei Erwachsenen. Das Verteilungsvolumen ist unabhängig vom Alter. In jedem Fall ist eine Dosistitration notwendig wegen hoher interindividueller Unterschiede.

Mutagenität

Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die zeigen, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Aufgrund der Ergebnisse mehrerer Mutagenitätstests ist Morphin als mutagen wirkende Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Menschen angenommen werden.

Karzinogenität

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein kanzerogenes Potenzial von Morphin liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Verminderte Fertilität und Chromosomenschäden in Gameten männlicher Ratten wurden berichtet.

Eine Studie an weiblichen Ratten, welche intraperitoneal mit maternal toxischen Dosen von bis zu 15 mg/kg/Tag Morphin vor der Paarung, bis zu 30 mg/kg/Tag während und bis zu 40 mg/kg/Tag nach der Trächtigkeit behandelt wurden, zeigte eine deutlich verminderte Fertilität der weiblichen Ratten und eine erhöhte Rate an Totgeburten, Wachstumsverzögerung sowie Morphin-Entzugssymptome.

Männliche Nachkommen von mit Morphin behandelten Ratten oder Hamstern zeigten eine Verminderung von Wachstum, motorischer, Verhaltens- sowie sexueller Reifung und eine beeinträchtigte Fertilität (sehr stark verminderte Hodenfunktion und Suppression der Spermatogenese).

Durch hohe (maternal) toxische parenterale Dosen von Morphin wurden bei Nagetieren teratogene Effekte (an Skelett und Weichgeweben) beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel ist vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern zu lagern.

53644 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Juli 2021.