Sevre-Long Ret Kaps 200 mg 30 pcs

È soggetto alla legge federale sugli stupefacenti e sulle sostanze psicotrope

Untersteht dem Bundesgesetz über die Betäubungsmittel und die psychotropen Stoffe

Wirkstoffe

Morphini sulfas pentahydricus.

Hilfsstoffe

Sevre-Long 30 mg: Hydriertes Pflanzenöl, Macrogol 6000, Talkum, Magnesiumstearat, Indigotin (E 132), Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,006 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Eisenoxid, schwarz (E 172), Propylenglykol.

Sevre-Long 60 mg: Hydriertes Pflanzenöl, Macrogol 6000, Talkum, Magnesiumstearat, Indigotin (E 132), Eisenoxid, rot (E 172), Eisenoxid, gelb (E 172), Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,008 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Eisenoxid, schwarz (E 172), Propylenglykol.

Sevre-Long 120 mg: Hydriertes Pflanzenöl, Macrogol 6000, Talkum, Magnesiumstearat, Indigotin (E 132), Eisenoxid, gelb (E 172), Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,012 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Eisenoxid, schwarz (E 172), Propylenglykol.

Sevre-Long 200 mg: Hydriertes Pflanzenöl, Macrogol 6000, Talkum, Magnesiumstearat, Eisenoxid, rot (E 172), Eisenoxid, gelb (E 172), Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat (entsprechend 0,015 mg Natrium pro Kapsel), Gelatine, Schellack, Eisenoxid, schwarz (E 172), Propylenglykol.

Sevre-Long 30 mg: hellblaue Hartkapsel, retardiert der Grösse 4, mit der Aufschrift «MS OD 30», enthält weisse bis cremefarbene Retard-Pellets mit 30,00 mg Morphinsulfat-Pentahydrat entsprechend 22,56 mg Morphin.

Sevre-Long 60 mg: dunkelbraune Hartkapsel, retardiert der Grösse 3, mit der Aufschrift «MS OD 60», enthält weisse bis cremefarbene Retard-Pellets mit 60,00 mg Morphinsulfat-Pentahydrat entsprechend 45,12 mg Morphin.

Sevre-Long 120 mg: olivfarbene Hartkapsel, retardiert der Grösse 1, mit der Aufschrift «MS OD 120», enthält weisse bis cremefarbene Retard-Pellets mit 120,00 mg Morphinsulfat-Pentahydrat entsprechend 90,25 mg Morphin.

Sevre-Long 200 mg: rostfarbene Hartkapsel, retardiert der Grösse 0, mit der Aufschrift «MS OD 200», enthält weisse bis cremefarbene Retard-Pellets mit 200,00 mg Morphinsulfat-Pentahydrat entsprechend 150,42 mg Morphin.

Mittelstarke bis starke prolongierte Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika und/oder schwacher Opioide.

Orale Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit, im Rahmen einer medizinischen, sozialen und psychologischen Behandlung.

Schmerzbehandlung

Übliche Dosierung

Die Dosierung ist an die Schmerzintensität und an die individuelle Empfindlichkeit, das Alter und das Gewicht des Patienten anzupassen.

Die korrekte Dosierung für einen Patienten ist die, welche genügt, um den Schmerz für volle 24 h ohne oder mit lediglich erträglichen unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren.

Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Nicht-Opioid-gewöhnte (opioidnaive) Patienten

Bevor Patienten erstmals mit Sevre-Long gegen Schmerzen behandelt werden, sollten sie auf eine wirksame Tagesdosis eines nicht-retardierten Morphinpräparats bzw. auf ein 12 h-retardiertes Morphinpräparat eingestellt werden.

Die übliche Anfangsdosis von Sevre-Long beträgt:

Bei Patienten unter 70 kg sowie bei älteren oder geschwächten Patienten eine Kapsel zu 30 mg einmal täglich. Bei Patienten über 70 kg eine Kapsel zu 60 mg einmal täglich.

Eine tägliche Dosiserhöhung in Stufen von 30‑50% wird als angemessen betrachtet (siehe auch Abs. «Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration»).

Patienten, welche bereits mit Morphin vorbehandelt sind

Patienten, die von einem schnell wirksamen oral oder rektal verabreichten Morphinpräparat auf Sevre-Long umgestellt werden, erhalten als Einzeldosis von Sevre-Long die bisherige Tagesdosis an Morphin.

Die Bioäquivalenz von Sevre-Long zu anderen Morphinpräparaten mit kontrollierter Freisetzung ist nicht sichergestellt. Eine Umstellung muss mit Neuanpassung und klinischer Überprüfung erfolgen.

Bei Umstellung von parenteral verabreichtem Morphin auf Sevre-Long sollte wie folgt dosiert werden: parenterale Morphin-Tagesdosis × 3 = neue Tagesdosis von Sevre-Long. Eine individuelle Dosisanpassung ist erforderlich.

Patienten, welche bereits mit einem anderen Opioid vorbehandelt sind

Obwohl für die therapeutische Äquivalenz von oral und parenteral verabreichten Opioiden nützliche Tabellen existieren, bestehen bezüglich der relativen Potenz grosse interindividuelle Variabilitäten für die verschiedenen Wirkstoffe und Darreichungsformen. Spezifische Dosierungsempfehlungen sind auch nicht möglich, da systematische klinische Studien für entsprechende Wechsel von allen potentiell eingesetzten Opioiden fehlen. Bei einem Wechsel des Wirkstoffes oder der Darreichungsform muss unter klinischer Kontrolle neu titriert werden. Generell ist es sicherer, die tägliche Sevre-Long-Dosis eines Patienten tief einzuschätzen, als mit einer zu hohen Dosis gefährliche unerwünschte Wirkungen auszulösen. In der Regel wird mit der Hälfte der geschätzten Tagesdosis begonnen und schnell-freisetzendes Morphin als Reservemedikation bereitgestellt.

Ergänzende Schmerzmedikation und Dosistitration

Ein Teil der Patienten, die Sevre-Long nach einem festen Zeitschema erhalten, benötigt schnell freisetzendes Morphin als Reservemedikation zur Behandlung von Durchbruchschmerzen. Sevre-Long ist für die Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht geeignet.

Die Einzeldosis der Reservemedikation sollte ca. 1/6 der entsprechenden Tagesdosis von Sevre-Long betragen. Wird eine Reservemedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies ein Anzeichen dafür, dass eine Dosiserhöhung von Sevre-Long erforderlich ist.

Die neue Dosierung von Sevre-Long entspricht der bisherigen Dosis plus der Tagesmenge an schnell freisetzendem Morphin (Reservemedikation).

Das Ziel ist eine patientenspezifische Dosierung, die bei einmal täglicher Gabe eine adäquate Analgesie und so wenig wie möglich Reservemedikation so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist.

Wenn der Patient seine Kapseleinnahme zur üblichen Zeit vergisst, so kann er diese innerhalb von 16 Stunden nachholen und im bisherigen Zeitplan weiterfahren. Ist der Einnahmezeitpunkt um mehr als 16 Stunden verpasst, so ist die Zeit bis zum nächsten Einnahmezeitpunkt bei Bedarf mit Reservemedikation zu überbrücken.

Therapiedauer

Sevre-Long sollte nicht länger als unbedingt notwendig verabreicht werden. Falls in Abhängigkeit von Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmässige Beobachtung sicherstellen, in welchem Ausmass eine Weiterbehandlung notwendig ist. Falls eine Opioid-Therapie nicht länger angezeigt ist, sollte die Therapie ausschleichend beendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Übliche Dosierung

Erwachsene

Opioidabhängige Patienten sind darüber aufzuklären, dass die orale Einnahme die einzig zulässige und sichere Verabreichungsart für Sevre-Long ist, und sind mit entsprechender Deutlichkeit über die möglichen Folgen eines Missbrauchs zu informieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zu Beginn und im Verlauf einer Substitutionsbehandlung soll der zusätzliche Konsum anderer psychotroper Substanzen zur Abschätzung der möglichen Interaktionen und der benötigten Dosierung von Sevre-Long thematisiert und auf die Gefahren hingewiesen werden (siehe auch «Interaktionen»).

Besonders während der ersten fünf Tage der Therapieeinstellung sollte die Dosiseinnahme engmaschig kontrolliert werden bzw. unter Sicht erfolgen. Ein Therapiebeginn zu Wochenanfang vermeidet den Wochenendunterbruch während der Therapieeinstellung.

Therapiebeginn bei opioidabhängigen Patienten ohne Vorbehandlung

In der Regel empfiehlt es sich, eine erste Substitutionsdosis von 200 mg Sevre-Long bei opioidabhängigen Patienten zu verabreichen, deren Opioidtoleranz nicht im Rahmen einer vorbestehenden Substitutionsbehandlung gesichert ist.

Wenn weiterhin Entzugssymptome auftreten, kann einmalig eine zusätzliche Dosis von 200 mg Sevre-Long am gleichen Tag verabreicht werden (Intervall mindestens 6 Stunden, um sicherzustellen, dass die Maximalkonzentration nach der ersten Dosis erreicht ist).

Die Tagesdosis wird anschliessend mittels täglicher Dosissteigerung von 120 mg (beginnend mit einer festen Dosis von 320 mg am zweiten Tag) individuell angepasst, bis das Auftreten von Entzugssymptomen zuverlässig vermieden und das Opioid-Verlangen unterdrückt wird. Die geeignete Tagesdosis beträgt in der Regel 500–800 mg, wobei je nach klinischem Befund erhebliche Abweichungen nach oben oder nach unten möglich sind.

Therapiebeginn bei vorbehandelten opioidabhängigen Patienten

Eine Umstellung von einer laufenden Substitutionsbehandlung mit Methadon auf Sevre-Long sollte von einem Tag zum anderen im Verhältnis von 1:6–1:8 der letzten Methadondosis erfolgen. (Beispiel: 100 mg Methadon entsprechen 600–800 mg Sevre-Long).

Bei einer Umstellung von Buprenorphin oder Diamorphin auf Sevre-Long ist die adäquate Dosierung klinisch zu ermitteln. Die Umstellung kann von einem Tag zum anderen erfolgen.

Bei Bedarf und guter Verträglichkeit ist die Dosis schrittweise bis zur optimalen Tagesdosis anzupassen.

Fortsetzung der Behandlung

Bei stabilisiertem psychischem und physischem Zustand wird die geeignete Dosierung weitergeführt und je nach klinischem Befund angepasst.

Bei Bezugsunterbrüchen von einem Tag ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei längeren Bezugsunterbrüchen ist die nächste Dosis proportional so zu reduzieren, dass nach 5 Tagen Unterbruch eine Initialdosis von 200 mg erreicht wird. Eine schrittweise Dosiserhöhung bis zur optimalen Tagesdosis sollte wie bei einem Therapiebeginn ohne Vorbehandlung erfolgen.

Ist eine Beendigung der Substitutionstherapie vorgesehen, erfolgt diese über Wochen bis Monate durch schrittweise Dosisreduktionen nach Massgabe der Befindlichkeit und eventuell auftretender Entzugsbeschwerden. Dosisreduktionen sollten 10% der aktuellen Tagesdosis nicht überschreiten und erst erfolgen, wenn eventuelle Beschwerden vom vorhergehenden Reduktionsschritt abgeklungen sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Übertragbarkeit

Die Bioäquivalenz verschiedener Morphinpräparate mit kontrollierter Freisetzung ist nicht als sichergestellt zu betrachten. Patienten, die auf eine wirksame Dosis von Sevre-Long eingestellt sind, sollen deshalb bei einem Wechsel auf ein anderes Produkt mit langsamer, verzögerter oder kontrollierter Freisetzung von Morphin (oder einem anderen stark wirksamen Analgetikum) klinisch überprüft werden. Eine Neuanpassung der Dosierung kann erforderlich sein.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis reduziert und mit besonderer Vorsicht auftitriert werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis reduziert und mit besonderer Vorsicht auftitriert werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Die Dosierung sollte für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden.

Kinder und Jugendliche

Schmerzbehandlung

Kinder unter 12 Jahren

Die Anwendung von Sevre-Long zur Schmerzbehandlung bei Kindern ab 1 Jahr wurde nicht eingehend untersucht. Sevre-Long sollte bei Kindern ab 1 Jahr erst angewendet werden, wenn nach Dosistitration mit einem nicht-retardierten Morphinpräparat den verfügbaren Dosisstärken entsprechende Tagesdosen erreicht wurden.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Es liegen keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Sevre-Long zur Substitutionsbehandlung bei opioidabhängigen Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

Das Patientenalter sollte kein Ausschlusskriterium für eine Substitutionsbehandlung sein. Die Einleitung einer Substitutionsbehandlung entspricht den Empfehlungen für Erwachsene unter vorsichtiger Auftitration und engmaschiger Überwachung.

Art der Anwendung

Sevre-Long Kapseln retard sind für die orale Anwendung bestimmt. Sie sollten in der Regel einmal täglich zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Zur Bestimmung der Tagesdosis können verschiedene Kapselstärken kombiniert werden.

Die Kapseln retard können sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Sie müssen ganz geschluckt und dürfen nicht zerbissen oder zerkaut werden.

Bei Schluckschwierigkeiten können die Kapseln geöffnet werden. Die enthaltenen Retard-Pellets in einen Becher füllen, einnehmen und Wasser nachtrinken. Alternativ die Retard-Pellets in kaltem Wasser suspendieren oder über weiche kalte Nahrung (z.B. Joghurt) streuen und unverzüglich und vollständig ohne Zerbeissen oder Zerkauen einnehmen.

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff und/oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
• schwere Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,
• schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
• akutes Abdomen,
• paralytischer Ileus,
• Kinder unter 1 Jahr (<10 kg) aufgrund von fehlenden geeigneten Dosisstärken.

Wie bei anderen Opioid-Präparaten stellt das Auftreten einer Atemdepression das grösste Risiko bei einer Überdosierung dar (siehe «Überdosierung»).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Sevre-Long:

• bei älteren oder geschwächten Patienten,
• bei schwerem Cor pulmonale, schwerem Bronchialasthma, Atemdepression,
• bei stark eingeschränkter Leberfunktion oder eingeschränkter Nierenfunktion,
• bei Hypothyreose,
• bei Addisonscher Krankheit (Nebennierenrindeninsuffizienz),
• bei Intoxikationspsychose, Alkoholismus, Delirium tremens,
• bei Cholelithiasis oder sonstiger akuter biliärer Erkrankung,
• bei Pankreatitis,
• bei obstruktiver oder entzündlicher Darmerkrankung,
• bei Prostatahyperplasie mit Restharnbildung,
• bei Hypotonie, Hypertonie, vorbestehenden Herzkreislauferkrankungen,
• bei Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Hirndrucks),
• bei Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen,
• bei gleichzeitiger Einnahme von zentral dämpfend wirkenden Substanzen oder Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) (siehe «Interaktionen»),
• in der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Morphin zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe «Interaktionen»).

Bei Verdacht auf paralytischen Ileus oder bei Auftreten während der Behandlung muss Sevre-Long sofort abgesetzt werden.

Opioide wie Morphin können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.

Aufgrund des möglichen Zusammenhangs zwischen dem Auftreten eines akuten Thoraxsyndroms und der Anwendung von Morphin bei Patienten mit Sichelzellanämie während einer vasookklusiven Krise ist eine engmaschige Kontrolle bezüglich der Symptome eines akuten Thoraxsyndroms angezeigt.

Sevre-Long Kapseln retard sind für die orale Einnahme bestimmt. Die Kapseln dürfen weder aufgelöst und injiziert noch inhaliert werden, da dies zu einer sofortigen Freisetzung von Morphin und einer potenziell tödlichen Überdosierung bzw. zu schweren lokalen Reaktionen führen kann.

Um die Retardierung nicht zu beeinträchtigen, darf der Inhalt der Kapseln nicht zerkaut oder zerrieben werden. Die Anwendung eines zerkauten oder zerriebenen Kapselinhaltes führt zu einer schnellen Freisetzung und zur Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Morphin (siehe «Überdosierung»).

Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Anwendung von Sevre-Long kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Schmerzbehandlung

Bei längerfristiger Anwendung von Sevre-Long zur Schmerzbehandlung kann es zur Entwicklung einer Toleranz kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes erforderlich sein kann. Die chronische Anwendung von Sevre-Long kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Morphin nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis stufenweise zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden.

Morphin hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezeptoragonisten, ein Missbrauchspotenzial. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Sevre-Long entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch ist Sevre-Long nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben.

Die Gabe von Sevre-Long wird präoperativ und während der ersten 24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. Nach abdominalen Eingriffen sollte Sevre-Long erst nach Normalisierung der gastrointestinalen Motilität eingesetzt werden. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Sevre-Long nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.

Eine Hyperalgesie, bei der eine weitere Dosiserhöhung von Sevre-Long zu keiner weiteren Schmerzreduktion führen wird, kann insbesondere bei hoher Dosierung auftreten. Eine Reduktion der Morphin-Dosis oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann dann erforderlich werden.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Besondere Risiken bei Patienten unter Substitutionsbehandlung

Der Patient ist darüber aufzuklären, dass der gleichzeitige Konsum von illegalen Opioiden, Benzodiazepinen, Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen oder Arzneimitteln in Anbetracht der Potenzierung der Atemdepression zum Tod durch Atemstillstand führen kann (siehe «Interaktionen»). Informationen über alle früher oder aktuell konsumierten psychotropen Substanzen sowie über alle eingenommenen Arzneimittel sind von grösster Wichtigkeit zur Abschätzung von Interaktionen.

Bei der Substitutionsbehandlung ist besonders aufmerksam auf das Auftreten von Überdosierungs- oder Entzugssymptomen zu achten und die Dosierung bei Bedarf entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nur das Fehlen von Entzugssymptomen erlaubt es dem Patienten, auf zusätzlichen Opioidkonsum zu verzichten.

Bei Beendigung der Substitutionstherapie ist eine langsame Dosisreduktion über Wochen bis Monate angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Der Patient muss über den Toleranzverlust und die erhöhte Gefahr einer Überdosierung bei erneutem Opioidkonsum informiert werden.

Patienten, die sich einem Eingriff während einer Sevre-Long-Therapie unterziehen müssen, sollten in Abhängigkeit von der Art des Eingriffs und des Anästhesieverfahrens aufgrund der retardierten Eigenschaften von Sevre-Long postoperativ sorgfältig auf Symptome wie Atemdepression überwacht werden.

Gleichzeitige Substitutions- und Schmerzbehandlung

Schmerzen sind grundsätzlich nach dem WHO-Schema zu behandeln. Aufgrund der Kreuztoleranz für die analgetische Wirkung von Opioiden müssen solche zur Erreichung der Schmerzfreiheit meist oft und in einer hohen Dosierung verabreicht werden. Die Substitutionsdosierung soll beibehalten und nicht reduziert werden.

Abhängigkeitsstörungen können eine Hyperalgesie begünstigen.

Natrium

Sevre-Long enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. die Arzneimittel sind nahezu «natriumfrei».

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung.

Substanzen mit ZNS-dämpfender Wirkung sind unter anderem andere Opioide, Alkohol, Antipsychotika, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H₁-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentinoide (Gabapentin, Pregabalin), Anästhetika (z.B. Barbiturate), Sedativa (einschliesslich Benzodiazepine), Hypnotika oder Anxiolytika.

Wenn eine solche Kombination indiziert ist, sollte die Dosierung einer oder beider Substanzen reduziert, die Therapiedauer begrenzt und die Patientin bzw. der Patient regelmässig auf Anzeichen von Atemdepression, Sedierung und Hypotonie überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol ist zu vermeiden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Fälle von Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion wurden nach gleichzeitiger Einnahme von Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) beobachtet. Ähnliches Interaktionspotenzial mit Sevre-Long kann nicht ausgeschlossen werden. Sevre-Long ist nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tage nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Muskelrelaxantien können die Wirkung von Morphin verstärken.

Schwangerschaft

Morphin passiert die Plazentaschranke. Im Tierversuch mit Morphin in hohen Dosen ergaben sich Hinweise auf eine Schädigung von Embryonen und Föten im Uterus (siehe «Präklinische Daten»). Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die abschliessende Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde aber berichtet.

Bei chronischer Einnahme während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen nach der Geburt ein Entzugssyndrom auftreten, das eine angemessene Behandlung benötigt.

Unter der Geburt verabreicht kann Morphin in hohen Dosen zu Atemdepression beim Neugeborenen führen.

Sevre-Long darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Aufgrund potenzieller reproduktionstoxikologischer Eigenschaften von Morphin beim Menschen sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Für die Substitutionsbehandlung während der Schwangerschaft sind die Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Suchtmedizin zu beachten. Eine Dosisanpassung von Sevre-Long kann notwendig sein, um bei Schwangeren Entzugssymptome zu vermeiden und möglichst stabile Morphin-Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten.

Stillzeit

Morphin wird mit der Muttermilch ausgeschieden, in der höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blutplasma erreicht werden können.

Da wirksame Morphin-Plasmakonzentrationen beim Säugling erreicht werden können, bedarf die Behandlung mit Sevre-Long während des Stillens einer sehr sorgfältigen Nutzen-Risiko-Evaluation.

Fertilität

Amenorrhö, verminderte Libido und erektile Dysfunktion wurden als mögliche unerwünschte Wirkungen von Morphin beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Den Patienten sollte erklärt werden, dass selbst bei Amenorrhö das Risiko einer Schwangerschaft besteht und dass aus diesem Grund eine wirksame Verhütung erforderlich ist.

Tierstudien haben gezeigt, dass Morphin die Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).

Sevre-Long kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach Dosiserhöhung oder einer Umstellung auf Sevre-Long sowie beim Zusammenwirken von Sevre-Long mit Alkohol oder anderen zentral dämpfend wirkenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Häufigkeit nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitabnahme bis Appetitverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Agitiertheit, Euphorie, Halluzinationen, Stimmungsveränderung.

Häufigkeit nicht bekannt: Denkstörungen, Arzneimittelabhängigkeit, Dysphorie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Sedierung.

Gelegentlich: Konvulsionen, Muskelhypertonie, Parästhesie.

Häufigkeit nicht bekannt: Allodynie, Hyperalgesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Miosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen.

Häufigkeit nicht bekannt: Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Gesichtsrötung, Hypotonie (v. a. orthostatische Hypotonie), Synkope.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Lungenödem, Atemdepression, Bronchospasmus.

Häufigkeit nicht bekannt: Verminderung des Hustens.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (34%), Übelkeit (11%).

Häufig: abdominale Schmerzen, Mundtrockenheit, Erbrechen (besonders zu Beginn der Therapie).

Bei Obstipation sollte ein geeignetes Laxans verabreicht werden. Ernährungsbezogene Massnahmen werden empfohlen.

Bei der Dauerbehandlung sind Übelkeit und Erbrechen ungewöhnlich und können gegebenenfalls mit einem Antiemetikum behandelt werden.

Gelegentlich: Ileus, Geschmacksstörungen, Dyspepsie.

Häufigkeit nicht bekannt: Geruchsinnsstörungen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Erhöhung leberspezifischer Enzyme.

Häufigkeit nicht bekannt: Gallenschmerzen (Gallenkoliken, Spasmen der Gallenwege).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhydrosis, Rash, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit nicht bekannt: Amenorrhö, verminderte Libido, Erektionsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein.

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Häufigkeit nicht bekannt: Toleranzentwicklung, Arzneimittelentzugssyndrom, neonatales Arzneimittelentzugssyndrom.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Toleranzentwicklung. In einer prospektiven, randomisierten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie zur Substitutionsbehandlung opioidabhängiger Patienten waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen:

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Stimmungsschwankungen (12%).

Häufig: Agitiertheit, Depression, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (19%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit (16%), Obstipation (16%), Übelkeit (16%), Erbrechen (10%).

Häufig: abdominale Schmerzen, Diarrhö.

Gelegentlich: Ileus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis (20%).

Häufig: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Arzneimittelentzugssyndrom (11%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.

Anzeichen und Symptome

Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, verminderter Muskeltonus und Darmatonie, Rhabdomyolyse bis Nierenversagen und Aspirationspneumonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

In der substitutionsgestützten Behandlung können Mischintoxikationen u.a. mit Benzodiazepinen, Alkohol und Kokain auftreten, die die typischen Symptome einer Morphin-Intoxikation verschleiern können. Aus diesem Grund muss bei der Abklärung auf die Symptome geachtet werden.

Behandlung

Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.

Dosierung: 0,4–2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01 mg/kg Körpergewicht). Falls notwendig 2–3× jeweils nach 2–3 Minuten wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation).

In der substitutionsgestützten Behandlung kann es vorkommen, dass aufgrund schlechter oder kollabierter Venen eine intramuskuläre Applikation notwendig ist.

Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t_½ Naloxon = 1–1,5 Stunden, t_½ Morphin = 2–4 Stunden), zudem besteht eine protrahierte Wirkstoffabgabe bei Sevre-Long. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.

Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.

In speziellen Situationen kann eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.

ATC-Code

N02AA01

Wirkungsmechanismus

Morphin, Hauptalkaloid des Schlafmohns (Papaver somniferum), ist ein reiner Opioidrezeptoragonist mit ausgeprägter Affinität zu μ-Rezeptoren und geringer Affinität zu κ-Rezeptoren.

Pharmakodynamik

Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Morphin wirkt analgetisch, antitussiv, sedierend, tranquillisierend, atemdepressiv, miotisch, antidiuretisch, emetisch und antiemetisch (Späteffekt) und geringfügig Blutdruck und Herzfrequenz senkend.

Weitere pharmakologische Wirkungen

Über periphere Opioid-Rezeptoren unterstützt Morphin die analgetische Wirkung, bewirkt eine Reduktion der Motilität und Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes (spastische Obstipation), Kontraktion der Sphinkteren der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschliessmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstriktion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Histaminfreisetzung, bei Asthmatikern Bronchospasmus, oder hormonelle Veränderungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit

In einer prospektiven, randomisierten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie mit Cross-over-Design, an der 276 Suchtpatienten (ITT) mit Methadon-Vortherapie teilnahmen, wurde orales Sevre-Long mit oralem Methadon verglichen. Der primäre Endpunkt war der Anteil an positiven Urinproben bezüglich Opioid-Beikonsum pro Patient für jede der Behandlungsphasen. Der Anteil an positiven Urinproben bezüglich Opioid-Beikonsum war signifikant geringer unter der Sevre-Long-Therapie (26.6%) verglichen mit Methadon (45.4%) (Unterschied im Durchschnitt ‑18.8%, CI 95% min. ‑23.8%; max. ‑13.8%; p<0,0001, Per-Protokoll-Population (n = 157)).

Der Anteil an positiven Urinproben bezüglich Heroin-Beikonsum war unter der Sevre-Long-Therapie numerisch grösser (20.2%) verglichen mit Methadon (15.1%). Der Unterschied betrug im Durchschnitt +5.13%, der obere Grenzwert des 95% CI lag mit 8.1% noch links vom prädefinierten Grenzwert von 10%, was die Nicht-Unterlegenheit von Sevre-Long zu Methadon belegte (Per-Protokoll-Population (n= 157)).

Während der Therapie mit Sevre-Long wurde ein signifikant geringeres Verlangen nach Heroin beobachtet als während der Behandlung mit Methadon (p<0,0001). Die Therapie mit Sevre-Long führte zu einer signifikant höheren Patientenzufriedenheit mit der Behandlung verglichen mit Methadon (p<0,0001).

Absorption

Morphin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung von Morphin beträgt ca. 20–40%.

Die Resorption von Morphin nach Gabe von Sevre-Long Kapseln retard wird durch die Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinflusst.

Durch das Retardsystem wird das Morphin kontrolliert und verzögert freigesetzt. Dadurch werden über längere Zeit wirksame Plasmaspiegel aufrechterhalten, die eine 1× tägliche Verabreichung ermöglichen.

In einer pharmakokinetischen Studie wurde die Einmalgabe von Sevre-Long 60 mg Kapseln retard an gesunden Probanden im Vergleich zu MST Continus 30 mg Tabletten retard und einer oralen Morphinlösung (15 mg) untersucht. Nach Dosisnormalisierung lag die relative Bioverfügbarkeit von Sevre-Long zu MST Continus retard oder einer Morphinlösung im Bereich von 100% (ca. 100% bzw. ca. 110%). Die Retardierungseigenschaften waren bei Sevre-Long ausgeprägt ohne Einschränkungen in der Bioverfügbarkeit.

Die erhobenen nicht-dosisnormalisierten Mittelwerte sind wie folgt:

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Morphin beträgt 3‑4 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 35%.

Morphin tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Metabolismus

Morphin wird vorwiegend in der Leber über die UGT2B7 zu Morphin-3-Glukuronid (M3G) (57%) und Morphin-6-Glukuronid (M6G) (10%) metabolisiert.

Die Metaboliten erreichen höhere Plasmakonzentrationen als Morphin (M3G/Morphin: 34; M6G/Morphin: 3,9). Die Plasmaproteinbildung von M3G und M6G ist mit 10% bzw. 15% gering.

M3G ist nicht analgetisch wirksam, M6G ist zweimal potenter und länger wirksam als Morphin. M6G ist hauptsächlich verantwortlich für die analgetische Wirksamkeit von Morphin.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Morphin nach oraler und intravenöser Verabreichung beträgt 2‑4 Stunden, die totale Plasma-Clearance 15‑30 ml/min/kg. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren als Morphin-Glukuronide. Etwa 7–10% des verabreichten Morphins wird über die Galle mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Leberzirrhose zeigen eine veränderte Morphin-Pharmakokinetik. So ist aufgrund einer verminderten Glukuronidierung und Clearance die Plasma-Halbwertszeit von Morphin verlängert. Ebenso ist im Plasma das Verhältnis von M3G und M6G zu Morphin erniedrigt, was auf eine verminderte metabolische Aktivität hinweist.

Nierenfunktionsstörungen

Niereninsuffiziente Patienten zeigen eine veränderte Morphin-Pharmakokinetik. Die Plasma-AUC ist erhöht und die Clearance ist vermindert. Im Vergleich zu Nierengesunden kann es bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ausserdem zu signifikant höheren Plasmakonzentrationen von M3G und M6G kommen.

Ältere Patienten

Es ist bekannt, dass bei älteren Patienten der Morphin-Metabolismus verlangsamt sein kann, so dass höhere Maximalkonzentrationen und längere Halbwertszeiten resultieren.

Kinder und Jugendliche

Bei Neugeborenen ist die Clearance stark vermindert mit Werten um 5 ml/kg/min. Die Morphin-Clearance von Kleinkindern zwischen dem 6. und 30. Lebensmonat erreicht Werte wie bei Erwachsenen. Das Verteilungsvolumen ist unabhängig vom Alter. In jedem Fall ist eine Dosistitration notwendig wegen hoher interindividueller Unterschiede (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mutagenität

Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die zeigen, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Aufgrund der Ergebnisse mehrerer Mutagenitätstests ist Morphin als mutagen wirkende Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Menschen angenommen werden.

Karzinogenität

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein kanzerogenes Potenzial von Morphin liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Verminderte Fertilität und Chromosomenschäden in Gameten männlicher Ratten wurden berichtet.

Eine Studie an weiblichen Ratten, welche intraperitoneal mit maternal toxischen Dosen von bis zu 15 mg/kg/Tag Morphin vor der Paarung, bis zu 30 mg/kg/Tag während und bis zu 40 mg/kg/Tag nach der Trächtigkeit behandelt wurden, zeigte eine deutlich verminderte Fertilität der weiblichen Ratten und eine erhöhte Rate an Totgeburten, Wachstumsverzögerung sowie Morphin-Entzugssymptome.

Männliche Nachkommen von mit Morphin behandelten Ratten oder Hamstern zeigten eine Verminderung von Wachstum, motorischer, Verhaltens- sowie sexueller Reifung und eine beeinträchtigte Fertilität (sehr stark verminderte Hodenfunktion und Suppression der Spermatogenese).

Durch hohe (maternal) toxische parenterale Dosen von Morphin wurden bei Nagetieren teratogene Effekte (an Skelett und Weichgeweben) beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

53952 (Swissmedic).

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Juli 2020.